ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОНКОЛОГИЯ '^ШШЯ

УДК 616.65-006.6-037:577.2

ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ю. Н. Орлов, А. А. Демидова, И. А. Абоян, С. М. Пакус, В. Э. Абоян

Аннотация. Цель данного исследования - разработать способ прогнозирования риска развития биохимического рецидива в ранние сроки после радикальной простатэкто-мии (РПЭ) у больных локализованным раком предстательной железы (РПЖ). Анализ прогностической значимости выраженности экспрессии К167, р53 в биоптате РПЖ проведен ретроспективно у 56 больных; из них у 22 пациентов (основная группа) в течение двух лет после РПЭ был выявлен биохимический рецидив; у 34 пациентов (группа сравнения) биохимический рецидив отсутствовал. Срезы для проведения иммуногистохимического исследования (ИГХИ) готовили из архивных парафиновых блоков биопсийных образцов ткани простаты. ИГХИ экспрессии маркеров К167, р53 в опухолевой ткани проводили согласно стандартным технологиям. Используя комбинацию сведений о выраженности экспрессии двух маркеров, пациенты были разделены на 4 подгруп-

пы: высокий уровень экспрессии К167/низкий р53, высокий К167/высокий р53, низкий К167/высокий р53 и низкий К\67/ низкий р53. Кроме того, значение комбинированного индекса получали путем деления суммарного балла выраженности экспрессии по К\67 на аналогичный показатель маркера р53. Установлено, что при превышении комбинированного индекса более 1,6, риск биохимического рецидива у пациента с локализованным РПЖ высокий (диагностическая чувствительность 81,8%, специфичность 88,2%), что требует более частого определения простат-специфического антигена (простатического специфического антигена (ПСА)) в сыворотке крови на послеоперационном этапе.

Ключевые слова: рак предстательной железы, биохимический рецидив, иммуногистохимическое исследование, прогноз онкологического заболевания, тканевая экспрессия онкомаркеров.

Yu. N. Orlov, A. A. Demidova, I. A. Aboyan, S. M. Pakus, V. E. Aboyan

Annotation. The aim of the work was to develop a method for predicting the risk of biochemical relapse in the early stages after radical prostatectomy (RP) in patients with localized prostate cancer (PCa) at the preoperative stage. The prognostic significance analysisof the expression of Ki67, p53 in prostate cancer biopsy was carried out retrospectively in 56 patients. Among them, 22 patients (the main group) had a biochemical relapse with in two years after RP. In 34 patients (the comparison group), there was no biochemical relapse. Sections for immunohistochemical studies (IHC) were prepared from archival paraffin blocks of biopsy samples of prostate tissue. IHC of expression of Ki67 and p53 markers in tumor tissue was

carried out according to standard technologies. Using a combination of information on the expression of two markers Ki67 and p53, patients were divided into 4 subgroups: high Ki67/low p53, high Ki67/ high p53, low Ki67/high p53 and low Ki67/low p53. In addition, the value of the combined index was obtained by dividing the total score for the expression of Ki67 by a similar indicator for the p53 marker. It has been established that if the combined index exceeds 1,6, the risk of biochemical relapse in a patient with localized prostate cancer is high (diagnostic sensitivity 81,8%, specificity 88,2%), thatrequires determination of prostate-specific antigen in the blood serum six times per year for activation of postoperative monitoring.

Keywords: prostate cancer, biochemical relapse, immunohistochemical study, prognosis of cancer, tissue expression of tumor markers.

За последнее десятилетие произошли значительные изменения в тактике ведения пациентов с диагнозом рак предстательной железы (РПЖ). Согласно клиническим рекомендациям, при локализованном РПЖ применяются следующие варианты лечения: выжидательное или активное наблюдение, лучевая терапия, брахитерапия и радикальная простатэктомия (РПЭ) [1, 2]. Консенсус в отношении большей эффективности одного метода по сравнению с другим на сегодняшний день не достигнут [3]. Наиболее распространенным подходом в лечении остается выполнение РПЭ с применением минимально инвазивных хирургических вмешательств — лапароскопической

техники или робот-ассистированных операций [3].

Минимально инвазивные хирургические вмешательства демонстрируют сопоставимые по радикальности и превосходящие по функциональности результаты [4]. Однако высокая частота недержания мочи и эректильной дисфункции после радикальной простатэкто-мии объясняют осторожность в отношении хирургического лечения в пользу применения альтернативной тактики с выжидательным подходом и активным наблюдением [5, 6]. Согласно исследованию в. Ше с соавт., в котором оценивали психологический дистресс у пациентов после РПЭ, тяжесть нарушения мочеиспускания и развитие эректиль-

^ www.akvarel2002.ru

ной дисфункции тесно коррелировали с выраженностью психического расстройства на послеоперационном этапе (отношение шансов 4,79 при 95 % доверительном интервале 1,04-22,03) [7]. В клинической практике хирурги-онкологи нуждаются в четком понимании, какие критерии, кроме стадии и гистологических характеристик дифференци-ровки опухолевых клеток по шкале Глисона, с высокой эффективностью дополнительно могут быть использованы для выбора рациональной тактики помощи пациенту с локализованным РПЖ. Данное обстоятельство диктует необходимость поиска надежных инструментов прогнозирования рецидива злокачественного заболевания. При

V^JWRiH ОНКОЛОГИЯ

опухолях высокого риска рециди-вирования радикальное хирургическое лечение оправдано и уже не вызывает сомнений. Кроме того, при высоком риске рецидива на послеоперационном этапе определение концентрации простат-специфиче-ского антигена (ПСА) в крови должно осуществляться с более высокой кратностью для своевременного выявления прогрессирования болезни. Учитывая вышеизложенное, цель работы — определить способ прогнозирования риска развития биохимического рецидива в ранние сроки после РПЭ у больных локализованным РПЖ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ прогностической значимости выраженности экспрессии Ki67, р53 в биоптате РПЖ для определения риска развития биохимического рецидива после РПЭ был проведен ретроспективно у 56 больных; из них у 22 пациентов (основная группа) в течение двух лет после РПЭ был выявлен биохимический рецидив. В соответствии с международным консенсусом заключение о биохимическом рецидиве устанавливалось при двух последовательных (с перерывом в две недели) повышениях концентрации общего ПСА в сыворотке крови более 0,2 нг/мл. Диспансерное наблюдение за больными после РПЭ включало определение концентрации общего ПСА в сыворотке крови каждые три месяца в течение двух лет. У 34 пациентов (группа сравнения) биохимический рецидив в течение двух лет после РПЭ отсутствовал.

Робот-ассистированную РПЭ выполняли на системе Da Vinci Si хирурги с опытом проведения 300 и более профильных операций.

Срезы для проведения иммуно-гистохимического исследования (ИГХИ) у 56 больных готовили из архивных парафиновых блоков биоп-сийных образцов ткани простаты.

Критерии включения пациентов в исследование: локализованный (T1-2N0M0) РПЖ; предоперационная биопсия с получением достаточного материала для приготовления микросрезов и получения гистологического заключения, наличие архивных парафиновых блоков биопсийного материала; совпадение гистологического заключения при исследовании биоп-

сийных и операционных образцов; наблюдение за пациентами в течение двух лет после операции; отсутствие специфической противоопухолевой и гормональной терапии на момент включения пациентов в исследование; наличие добровольного информированного согласия пациентов для участия в исследовании.

Критерии исключения: величина индекса Глисона 8 баллов и более по результатам гистологического заключения; признаки местного распространения опухолевого процесса и наличие отдаленных метастазов; опухоли иной локализации; декомпенсация сопутствующих соматических заболеваний, несоблюдение больными протокола обследования.

На проведение исследования получено положительное решение локального этического комитета ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Определение уровня общего ПСА в плазме крови выполняли на анализаторе Cobas e 411 Hitachi-Roche (Швейцария) с помощью набора тест-систем Total PSA. Мультифокальную биопсию простаты выполняли под контролем трансректального ультразвукового исследования. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате Samsung WS80A с использованием конвексного мультичастот-ного датчика CA 1-7А МГц.

ИГХИ экспрессии маркеров Ki67, р53 в опухолевой ткани проводили согласно стандартным технологиям, при этом были использованы моноклональные мышиные антитела к белку Ki67 (1:200, Diagnostic Biosystems, Испания), мышиные мо-ноклональные антитела к p53 DO7 (Dako, США).

Число позитивно окрашенных клеток опухоли в пересчете на 1000 клеток ранжировали следующим образом: 0 — отсутствие окрашенных клеток, 1 балл — доля окрашенных клеток до 25 %, 2 — 26-50 %, 3 балла — 51-100 %о. Интенсивность окрашивания ранжировалась 3 баллами: 0 — нет окрашивания, 1 — легкая, 2 — умеренная, и 3 балла — интенсивная степень окрашивания эпителиальных клеток. Суммарный балл в диапазоне от 0 до 9 получали путем перемножения двух значений. Если суммарный балл находился в диапазоне 7-9, то экспрессия маркера была высокой, при 0-6 баллах — низкой [8].

www.akvarel2002.ru

Используя комбинацию сведений о выраженности экспрессии двух маркеров, пациенты были разделены на 4 подгруппы: высокий уровень экспрессии №67/низкий р53, высокий №67/высокий р53, низкий Ki67/ высокий р53 и низкий №67/низкий р53. Кроме того, значение комбинированного индекса получали путем деления суммарного балла выраженности экспрессии по Ki67 на аналогичный показатель относительно маркера р53.

Для статистического анализа результатов исследования использовали программу Statistica 12.0 (StatSoft, США). Количественные данные представляли в формате медианы и межквартильного диапазона между 25 и 75 процентилем. При сравнении количественных показателей использовали критерий Манна — Уитни, а долевых соотношений — критерий Хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность. Математическую модель разрабатывали с помощью метода ROC-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные характеристики больных с локализованным РПЖ представлены в таблице 1. Исходные возрастные, клинические, биохимические и гистологические показатели пациентов двух изучаемых групп не различались между собой (p>0,05). Распределение обследуемых в зависимости от стадии РПЖ и индекса Глисона было однородным (табл. 1).

По результатам ИГХИ в биоптатах простаты высокая экспрессия Ki67 в основной группе наблюдалась у 18 (81,8 %) пациентов, а в группе сравнения — в 20 (58,8 ■%) случаях (р=0,075). Статистически значимое различие частоты высокой экспрессии Ki67 в биоптатах в зависимости от раннего рецидивирова-ния отсутствовало. Частота низкой экспрессии р53 в основной группе наблюдалась у 18 (81,8 0%) больных и была ниже в отличие от группы сравнения — у 16 (47,1 %) пациентов (р=0,01). Как известно, Ki67 является маркером клеточной пролиферации и широко используется в онкологии ввиду его высокой воспроизводимости и информативности [9]. Ген р53 локализуется в ядрах клеток и относится к супрессорам опухолевого

роста [10]. Высокая экспрессия К167, а также низкая экспрессионная активность р53 способствуют неконтролируемому делению опухолевых клеток [9, 10].

Частота комбинаций различной экспрессионной активности маркеров К167 и р53 в ткани биоптатов опухоли в двух группах отражена в таблице 2.

Высокий уровень экспрессии К167 в комбинации с низкой выраженностью экспрессионной активности р53, в наибольшей мере сопряженные с высоким агрессивным потенциалом опухоли, чаще наблюдались в основной группе с последующим рецидивированием по сравнению с группой сравнения (68,2 0% против 35,3 °%, р=0,017). Напротив, низкий

Таблица 1

уровень экспрессии пролифератив-ного маркера Ki67 наряду с высокой активностью антионкогена р53 чаще встречались в группе сравнения с отсутствием биохимического рецидива в первые два года после операции по сравнению с основной группой (29,4 % против 4,6 %, р=0,023). Таким образом, одновременный учет альтернативного разнонаправленного изменения экспрессионной активности двух маркеров (Ki67 и р53) в большей мере отражал риск раннего рецидивирования опухоли. Такая реципрокная пара маркеров была более информативной в отношении прогноза рецидива РПЖ, чем учет каждого маркера по отдельности.

В основной группе средний балл выраженности экспрессии Ki67 составлял 8,04±0,29 и был выше по сравнению с группой сравнения (р=0,028). Напротив, экспрессия р53 в биоптатах ткани простаты в основной группе была ниже аналогичного показателя в группе сравнения — 4,14±0,34 и 6,18±0,27 балла, соответственно (р=0,019). Комбинированный индекс, учитывающий одновременно экспрессию двух маркеров, был выше в основной группе (2,17±0,18 против 1,1 ±0,07, р=0,012).

Методом ROC-анализа были определены дифференциальные разделительные точки cut-off для выраженности экспрессии Ki67 и р53 в биопсийном материале простаты, а также для комбинированного индекса, сопряженные с высоким риском биохимического рецидива после РПЭ.

Для Ki67 точка cut-off составила 7 баллов. При выраженности экспрессии Ki67 в биоптате предстательной

Таблица 2

Исходные показатели пациентов клинических групп

Показатели Основная группа Группа сравнения р

Возраст Ме (25-75), годы 61 (56-64) 63(60-66) 0,788

ПСА общ. Ме (25-75), нг/мл 7 (5-9) 6 (4-9) 0,385

Размер предстательной железы Ме (25-75), см3 43(35-53) 45 (33-55) 0,972

Стадия абс. (в процентах)

Т1с 1 (4,5) 2 (5,9) 0,931

Т2а 6 (27,3) 8 (23,5)

Т2Ь 5 (22,7) 6 (17,6)

Т2с 10 (45,5) 18 (52,9)

Индекс Глисона абс. (в процентах)

6 (3+3) 16 (72,7) 23 (67,6) 0,892

7 (3+4) 4 (18,2) 8 (23,5)

7 (4+3) 2 (9,1) 3 (8,9)

Ме (25-75) - медиана и межквартильный диапазон значений, абс.— абсолютное число пациентов, р - доверительная вероятность различий.

Частота комбинации различной экспрессионной активности маркеров К\67 и р53 в ткани биоптатов опухоли у пациентов основной группы и группы сравнения

Комбинация Основная группа, n=22 Группа сравнения, n=34 p

экспрессии маркеров Абсолютное значение Процент Абсолютное значение Процент

>Ki67 / <p53 15 68,2 12 35,3 0,017

>Ki67 / >p53 3 13,6 8 23,5 0,367

<Ki67 / >p53 1 4,6 10 29,4 0,023

<Ki67 / <p53 3 13,6 4 11,8 0,838

Рмн X2 =7,904, р„н=0,048

> - высокий уровень экспрессии, < - низкий уровень экспрессии, р - доверительнаяцвероятность межгруппового различия по отдельным комбинациям, рмн - доверительная вероятность различия множества комбинаций, -¡С - критерий Хи-квадрата Пирсона.

ШВ1ЫШ

ttVI

железы 7 баллов и выше риск биохимического рецидива был высоким; диагностическая чувствительность при этом составляла 86,4 %, а специфичность — 67,7 % (рис. 1). Площадь под ROC-кривой (AUC) соответствовала 0,797±0,062 (95 0% доверительный интервал 0,668-0,893, доверительная вероятность отличия от диагональной линии p<0,0001).

Для р53 точка cut-off составила 5 баллов. При выраженности экспрессии р53 в биоптате предстательной железы 5 баллов и ниже риск биохимического рецидива был высоким. Диагностическая чувствительность при этом составляла 81,8 0%, а специфичность — 64,7 % (рис. 2). Площадь под ROC-кривой соответствовала 0,783±0,057 (95 0% доверительный интервал 0,653-0,882, доверительная вероятность отличия от диагональной линии p<0,0001).

Для комбинированного индекса, как отношения экспрессии маркеров Ki67 и р53 в биоптатах, точка cut-off составила 1,6. При использовании интегративного показателя экспрессии одновременного для двух маркеров риск биохимического рецидива был высоким. Диагностическая чувствительность при этом составляла 81,8 0%, а специфичность — 88,2 0% (рис. 3). Площадь под ROC-кривой соответствовала 0,906±0,038 (95 0% доверительный интервал 0,798-0,968, доверительная вероятность отличия от диагональной линии p<0,0001).

Сравнительный анализ прогностической значимости трех показателей позволил установить, что наибольшая информативность оценки риска развития биохимического рецидива проявлялась при учете комбинированного индекса. Величина AUC была наибольшей при одновременном анализе экспрессии Ki67 и р53 в биопсийных опухолевых образцах ткани.

Таким образом, при превышении комбинированного индекса выше 1,6 риск биохимического рецидива высокий, что позволяет аргументированно рекомендовать проведение радикальной простатэктомии пациенту вместо выжидательной тактики. После РПЭ таким больным рекомендуется увеличить четырехкратное определение ПСА в сыворотке крови в первые два года после операции до шестикратного.

«¡67

100 -

80

60

40

20

-

_

/

/ /

AUC = 0,797 Р < 0,001

1 . , . , , 1 , . ,

20

80

100

40 60

100-с п ецис^ичностъ

Рис. 1. ЯОС-кривая соотношения чувствительности и специфичности прогноза развития биохимического рецидива РПЖ при различных уровнях экспрессии №67 в биоптатах: А11С — площадь под ЯОС-кривой, р — доверительная вероятность отличия от диагональной линии

р53

100

so

60

40

20

- / ...

/ /

/

AUC = 0,733 Р < 0,001

. . , . , I ,

20

40

SO

80

100

100-с пецифнч н ость

Рис. 2. ЯОС-кривая соотношения чувствительности и специфичности прогноза развития биохимического рецидива РПЖ при различных уровнях экспрессии р53 в биоптатах: А11С — площадь под ЯОС-кривой, р — доверительная вероятность отличия от диагональной линии

20 40 ео во 100

100-специс^ичностъ

Рис. 3. ЯОС-кривая соотношения чувствительности и специфичности прогноза развития биохимического рецидива РПЖ при различных уровнях комбинированного индекса (КИ) экспрессии маркеров №67 и р53 в биоптатах: АиС — площадь под ЯОС-кривой, р — доверительная вероятность отличия от диагональной линии

№1 (93) 2024

www.akvarel2002.ru

ВЫВОДЫ

1. Больным с локализованным РПЖ в биопсийных образцах опухолевой ткани для оценки риска биохимического рецидива после РПЭ необходимо посредством ИГХИ определять

выраженность экспрессии одновременно К167 и р53 с расчетом комбинированного индекса как отношения экспрессии К167 к р53.

2. При превышении комбинированного индекса более 1,6 риск биохимического рецидива у па-

циента высокий (диагностическая чувствительность 81,8 0%, специфичность 88,2 %), что требует более частого определения простата-специфического антигена в сыворотке крови на послеоперационном этапе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рак предстательной железы. Клинические рекомендации / А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев, В.Б. Матвеев, Д.Ю. Пушкарь, А.В. Говоров, Н.А. Горбань, А.А. Киричек, В.А. Бирюков, М.И. Волкова, И.А. Гулидов, Ю.В. Гуменецкая, В.В. Крылов, О.Б. Карякин, А.А. Крашенинников, Ю.С. Мардынский, К.М. Нюшко, Т.И. Захарова, А.А. Костин, Е.В. Хмелевский, А.А. Феденко, Л.В. Болотина, Н.А. Фалалеева, Е.В. Филоненко, А.А. Невольских, С.А. Иванов, Ж.В. Хайлова, Т.Г. Геворкян // Современная онкология. 2021. Т. 23. №2. С. 211-247. DOI: 10.26442/18151434.2021.2.200959.

2. Mason J.B., Hatch L., Dall C., Kowalczyk K.J. Salvage Retzius-Sparing Radical Prostatectomy: A Review of Complications, Functional Outcomes, and Oncologic Outcomes/DOl: 10.3390/curroncol29120764// Curr Oncol. 2022 . V. 29. N 12. P. 9733-9743.

3. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы / Д.А. Носов, М.И. Волкова, О.А. Гладков, Е.В. Карабина, В.В. Крылов, В.Б. Матвеев, Т. Митин, А.М. Попов // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации. Российское общество клинической онкологии. 2022. Т. 12. № 3s2. С. 607-626. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-607-626.

4. Comparison of perioperative, functional, and oncologic outcomes between standard laparoscopic and robotic-assisted radical prostatectomy: a systemic review and meta-analysis / X. Huang, L. Wang, X. Zheng, X. Wang // SurgEndosc. 2017 Mar. V. 31. N 3. P. 1045-1060. DOI: 10.1007/s00464-016-5125-1.

5. Недержание мочи после радикальной простатэктомии: факторы прогноза / И.А. Абоян, Ю.Н. Орлов, А.Н. Шевченко, А.В. Хасигов // Онкоурология. 2021. Т. 17. № 1. С. 159-166. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-159-166.

6. Shabataev V., Saadat S.H., Elterman D.S. Management of erectile dysfunction and LUTS/incontinence: the two most common, long-term side effects of prostate cancer treatment. // The Canadian journal of urology. 2020. V. 27. S1. P. 17-24.

7. Current Mental Distress Among Men With a History of Radical Prostatectomy and Related Adverse Correlates / G Ilie, J White, R Mason et al. // American Journal of Men's Health. 2020. V. 14. №5. P. 155798832095753. DOI: 10.1177/1557988320957535.

8. Nuclear androgen receptor staining in bone metastases is related to a poor outcome in prostate cancer patients / S. Crnalic, E Hornberg, P. Wikstrom, U.H. Lerner, et al. // Endocr Relat Cancer. 2010. V. 17. P. 885-895.

9. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S. Prognostic factors of prostate cancer in Tunisian men: immunohistochemical study // Asian Pac J. Cancer Prev. 2016. V. 17. P. 2655.

10. Иммуногистохимическое исследование экспрессии белка P53 в аденокарциномах предстательной железы различной степени злокачественности / Г.Ю. Кудрявцев, Л.В. Кудрявцева, Л.М. Михалева, Я.Ю. Кудрявцева, Н.А. Соловьева, В.А. Осипов, И.И. Баби-ченко // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2020. Т. 24. №2. С. 145-155. DOI: 10.22363/23130245-2020-24-2-145-155.

АВТОРСКАЯ СПРАВКА

Орлов Юрий Николаевич — врач-уролог, МБУЗ «Клинико-диагностический центр «Здоровье» Ростова-на-Дону», e-mail: orlovurolog@gmail.com.

Демидова Александра Александровна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой медицинской физики,

математики и информационных технологий, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России. Ростов-на-Дону, e-mail: alald@inbox.ru.

Абоян Игорь Артемович — доктор медицинских наук, профессор, главный врач, МБУЗ «Клинико-диагностический центр «Здоровье» Ростова-на-Дону». e-mail: aboyan@center-zdorovie.ru.

Пакус Сергей Михайлович — кандидат медицинских наук, врач-уролог, МБУЗ «Клинико-диагностический центр «Здоровье» Ростова-на-Дону», e-mail: kdc@center-zdorovie.ru.

Абоян Виталий Эдуардович — кандидат медицинских наук, врач-уролог, МБУЗ «Клинико-диагностический центр «Здоровье» Ростова-на-Дону», e-mail: aboyan@center-zdorovie.ru.

>

«ГЛАВНЫЙ ВРАЧ ЮГА РОССИИ»

,-в» рецензируемый научно-практический журнал, включен в перечень ВАК по специальностям:

3.1.4. Акушерство и гинекология 3.1.7. Стоматология

3.1.19. Эндокринология 3.1.9. Хирургия

3.1.6. Онкология, лучевая терапия

Принимаются к печати статьи медицинской направленности.

Приглашаем экспертов по данным специальностям к сотрудничеству в качестве рецензентов научных статей. Для рецензентов предлагаются льготные условия публикования.

Подробные условия публикаций и рецензирования статей — на нашем сайте www.akvarel2002.ru.

Справки по тел.: +7 (991) 366-00-67.