Оптимизация лечения у пациенток с опухолевидными образованиями яичиков Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ОПУХОЛЕВИДНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧИКОВ

К.Г. Серебренникова, Т.А. Протопопова

Кафедра семейной медицины ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. Сеченова ул. Трубецкая, д. 8, 119992 Москва, Россия

Е.П. Кузнецова

Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ПП ГОУ ВПО ИГМА.

ул. Коммунаров, д. 282, 426034, Ижевск, Россия

Р.З. Халилов

Гинекологическое отд., МСЧ №3 ул. Промышленная, д. 52, 426000, Ижевск, Россия

В.Ф. Хмелевская

Отделение вспомогательных репродуктивных технологий ЦКБ РАН Литовский бульвар, д.1а, 117593, Москва, Россия

Проведено исследование 173 пациенток с целью совершенствования ведения больных с бесплодием, определения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у женщин репродуктивного возраста с оперативными вмешательствами на органах малого таза в анамнезе. Было определено, что современные высокоэффективные методы лечения бесплодия (гормональные препараты, эндоскопические методы и методы ВРТ) являются звеньями одной цепи, конечная цель которой - максимально быстрая реализация фертильности. Результаты исследований позволили предложить использование ВРТ при отсутствии положительного эффекта от проводимого традиционными способами лечения не более чем в течение 2 лет.

Ключевые слова: опухоли яичника.

Бесплодие в браке - одна из наиболее важных и сложных современных медико-социальных проблем. Частота бесплодных браков в разных регионах России колеблется от 8 до 19% [11]. По данным ВОЗ, увеличение количества бесплодных браков до 15% от общего числа семейных пар считается критическим уровнем. На сегодняшний день в нашей стране зарегистрировано более 5 млн. бесплодных супружеских пар, из них большинство нуждается в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По данным Европейской ассоциации репродуктологов, в Европе на сегодняшний день проводят более 290 000 циклов ВРТ в год, из них 25,5% заканчиваются родами; в США - более 110 000 циклов в год с частотой наступления беременности в среднем 32,5% [3,6,7]. В клиниках ВРТ России проводят 10000 циклов в год, при этом частота наступления беременности составляет около 26%.

Актуальность данной проблемы вынуждает разрабатывать новые клинические подходы в лечении нарушений репродуктивной функции у женщин при использовании современных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Цель исследования - совершенствование тактики ведения больных с бесплодием, определение эффективности методов ВРТ у женщин репродуктивного возраста с оперативными вмешательствами на яичниках в анамнезе и без таковых.

Материалы и методы. В исследование было включено 216 пациенток в возрасте от 23 до 45 лет (средний возраст 33,25±4,12 года), обратившихся по поводу бесплодия в отделение ВРТ Центральной клинической больницы Российской академии наук (ЦКБ РАН) г. Москвы в 2005 - 2008 гг. Выделены две группы больных: I группа - 84 пациентки с оперативными вмешательствами на яичниках в анамнезе (38, 89%); II группа - 132 пациентки с интактными яичниками (61,11%). Средний возраст пациенток I группы составил 34,17±4,86 года, 2 группы - 32,45±5,13 года. Анализ анамнестических данных и течения заболевания обследованных больных с бесплодием проводился с учетом разделения на указанные группы. Решение о проведении оплодотворения методом ЭКО или методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) принималось на основании изучения причины, длительности бесплодия и возраста пациенток.

Статистическая обработка проводилась с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Exell и Statistica 6.0 с использованием общепринятых параметрических и непараметрических статистических методов. В зависимости от задач и типа данных нами использовались определенные статистические критерии и методы. Вычислялась средняя величина (М), среднее квадратичное отклонение (5), стандартная ошибка среднего (m). При сравнении двух независимых групп по одному признаку, мы использовали t-критерий для независимых выборок и критерий %1 [7, 9].

Обсуждение результатов. При изучении анамнеза пациенток нами было установлено, что длительность бесплодия с момента постановки диагноза составила: до 3 лет - у 25,0% пациенток; от 4 до 7 лет - у 44,4 %; от 8 лет до 11 лет - у 22,2 % пациенток; от 12 лет до 15 лет - у 3,70%; от 16 лет до 20 лет - у 2,78%; более 21 лет - у 1,85% женщин. Наименьшая длительность бесплодия с момента диагностики составила 6 месяцев, наибольшая - 23 года; средняя длительность бесплодия составила 6,3±4,7 года.

При изучении репродуктивной функции пациенток было отмечено, что только у четверти (25,00%) больных со вторичным бесплодием первые беременности заканчивались родами: у 38,0% больных из I группы и у 16,7% больных - из II (р=0,008). Самопроизвольные аборты встречались у 20 пациенток (15,62%); среди них пациенток I группы было 26,0%, II группы -8,97% (р=0,01). Искусственными абортами заканчивалось более половины всех беременностей (54,13%) в зависимости от группы наблюдения в 52,00% и 51,28% соответственно. Так же обращал на себя внимание высокая частота внематочной беременности в обеих группах: 32,14% в I группе и в 33,33% случаев - во II.

Среди перенесенных гинекологических заболеваний в обеих группах наиболее часто встречались воспалительные заболевания придатков матки - у 47,62% пациенток I группы (р=0,01) и у 46,96% - II группы (р=0,00) соответственно. Аденомиоз был в анамнезе у 26,19% пациенток I группы и у

28,03% пациенток II группы. Миома матки как сопутствующее заболевание была диагностирована у 10,71% пациенток I группы и у 15,15% пациенток II группы. Из новообразований яичников у пациенток I группы достоверно чаще (р=0,00) встречались кисты яичника (80,95%) и доброкачественные опухоли яичника (19,04%).

Из сопутствующей экстрагенитальной патологии наиболее часто в I группе встречались заболевания почек и мочевыделительной системы (30,95%) и заболевания желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (22,62%). Во II группе также чаще встречались заболевания желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы (25,0%). Анализ перенесенных инфекционных заболеваний показал, что большинство пациенток в детстве перенесли ветряную оспу (52,38% случаев в I группе, 56,82% случаев во II группе), паротит (27,38 % случаев в I группе, 15,15% случаев во II группе), часто болели простудными заболеваниями (35,71% случаев в I группе, 50,00% случаев во II группе).

Наиболее часто среди оперативных вмешательств (табл. 1) в анамнезе у пациенток встречались сальпингоовариолизис (30,09%) и хромосальпингоскопия с целью определения проходимости маточных труб (20,83%). Обращает внимание большой процент односторонней тубэктомии у пациенток II группы (р=0,00) и резекций яичников у пациенток I группы (50,00%). Хирургическое лечение пациенток проводилось в зависимости от показаний и срочности проводимого операционного лечения лапароскопическим или лапаротомным доступами [12].

При анализе анамнестических данных нами было отмечено, что только у 56 из 216 обследованных пациенток (25,93%) отмечался один фактор бесплодия, у остальных 160 (74,07%) бесплодие было сочетанного генеза (2 и более факторов). По нашим данным, ведущими факторами бесплодия у обследованных пациенток были трубно-перитонеальный, мужской и эндокринный факторы, а в 74,54% - их сочетание. В среднем на одну женщину приходилось 2,03±0,94 фактора.

Таблица 1

Характеристика оперативных вмешательств у пациенток с бесплодием, абс.ч/%

Вид оперативного вмешательства Р I группа (П=84) II группа (П-132) Всего (П-216)

Аппендэктомия 0,213 5/5,95 15/11,36 20/9,26

Односторонняя тубэктомия 0,000 6/7,14 36/27,27 42/19,44

Двухсторонняя тубэктомия - 0 24/18,18 24/11,11

Резекция яичника - 42/50,00 0 42/19,44

Цистэктомия - 35/41,67 0 35/16,20

Коагуляция кист яичника - 2/2,38 0 2/0,93

Коагуляция очагов эндометриоза 0,128 4/4,76 10/7,57 14/6,48

Сальпингоовариолизис 0,162 30/35,71 35/26,52 65/30,09

Фимбриопластика 0,452 2/2,38 21/15,91 23/10,65

Хромосальпингоскопия 0,597 16/19,04 29/21,96 45/20,83

Миомэктомия 0,000 13/15,47 12/9,09 25/11,57

Кесарево сечение - 0 5/3,78 5/2,31

При определении гормонального профиля было установлено, что в группе пациенток после операций на яичниках, в основном, отмечалось снижение уровня эстрадиола (Э). Так, снижение базального уровня Э было зафиксировано

у 61,90% больных, хотя его средний уровень в этой группе составлял 119,99±62,14 пмоль/л, что находилось в пределах нормальных значений. У пациенток с интактными яичниками снижение базального уровня Э было выявлено лишь у 9,26% больных с первичным бесплодием (табл. 2) и у 10,26% больных с вторичным, что достоверно было меньше, чем в I группе (р<0,05). Среднее значение Э составляло 143,33±59,64 пмоль/л и- 100,02±46,49 пмоль/л соответственно.

Оценка уровня ФСГ у пациенток I группы свидетельствовала о его повышении в 25,0% случаев; при этом средняя величина этого гормона составила 12,57±7,26 мЕд/мл (р=0,76). Во II группе уровень ФСГ находился ниже нормальных значений у 16,67% пациенток с первичным и у 41,03% - с вторичным бесплодием. Хотя средние показатели при этом были 7,11±4,58 мЕд/мл и 8,96±4,71 мЕд/мл (р=0,22) соответственно, что находилось в пределах нормальных значений.

Таблица 2

Гормональный профиль обследованных женщин с бесплодием до проведения ССО

Гормон, Ед.изм. нормальные показатели I группа (П= 84) II грч уппа

Бесплодие 1 (П=54) Бесплодие 2 (П=78)

М±у [min-max] М±у [min-max] М±у [min-max]

ФСГ, мЕд/мл 2,45-9,47 12,57±7,26 [2,8-31,45] 7,11 ±4,58 [2,8-25,57] 8,96±4,71 [1,6-22,2]

ЛГ, мЕд/мл 2,39-6,60 3,95±1,71 [1,19-6,98] 5,16±3,27 [1,64-13,3] 7,18±7,99 [1,19-25,2]

Пролактин, мЕд/л 109-557 235,88±187,61 [8,84-701,2] 236,33±140,16 [8,84-439,0] 305,95±211,33 [39,5-829,9]

Эстрадиол, пмоль/л 68-1269 79,99±32,14 [47-111] 143,33±59,64 [84,58-206] 100,02±46,49 [67,0-211,0]

Прогестерон, нмоль/л 2,3-56,6 45,57±19,38 [24,2-77,1] 23,32±24,85 [2,3-63,6] 28,75±25,08 [1,4-64,0]

При анализе уровня ЛГ в I группе отмечено увеличение данного показателя у 7,14% больных, снижение - у 14,28% больных; средняя величина ЛГ у больных этой группы составила 3,95±1,71 мЕд/мл, что достоверно (р=0,18) не отличалось от больных других групп (р=0,18). Уровень ЛГ у обследованных пациенток II группы при первичном бесплодии находился в пределах от 1,64 до 13,3 мЕд/мл, при вторичном - от 1,19-25,2 мЕд/мл. Средние показатели этого гормона составили при первичном бесплодии 5,16±3,27 мЕд/мл, при вторичном - 7,18±7,99 мЕд/мл что отличалось от нормальных значений, но достоверной (р=0,30) разницы между больными с первичным и вторичным бесплодием выявлено не было. Вместе с тем увеличение ЛГ при первичном бесплодии было отмечено у 14,81% больных, при вторичном бесплодии - у 21,79% женщин; снижение ЛГ - у 5,56% и 23,07% больных соответственно. Патологическая гиперпролактинемия была выявлена у 1 пациентки из II группы. Величина прогестерона, определяемая в секреторную фазу менструального цикла, достоверно (р=0,09) не отличалась от нормы.

Стимуляция суперовуляции была проведена всем пациенткам I группы: 47,62% - по длинному протоколу и 52,38% - по короткому. Во II группе

стимуляция суперовуляции по длинному протоколу проводилась 57 (43,2%) пациенткам; по короткому протоколу - 70 (53,0%); 5 (0,04%) пациенток наблюдалось в естественном цикле. Для стимуляции суперовуляции применялись препараты: Гонал Ф (Serono) в средней дозе 1724,8±698,39 МЕ, Менопур (Ferring) в средней дозе 1750,8±1175,45 МЕ и Пурегон (Organon) в средней дозе 1831,7±874,73 МЕ. Выбор схемы стимуляции суперовуляции проводился на основании данных анамнеза, возраста, диагноза пациенток, а также оценки овариального резерва [1,2,4,5]. Стимуляция суперовуляции проводилась под контролем ультразвукового сканирования со 2-го дня менструального цикла. При этом количество дней стимуляции у пациенток I группы составило 9,9±1,58, II группы - 10,1±1,79, что достоверно не отличалось (р=0,403). Контроль за эффективностью осуществляли при динамическом обследовании и наблюдении за пациентками в отделении ВРТ ЦКБ РАН путем гинекологического исследования, ультразвукового исследования органов малого таза с целью оценки состояния фолликулов, толщины эндометрия и исключения синдрома гиперстимуляции яичников. В случае неэффективности терапии и не наступления беременности пациенткам предлагалось продолжить терапию в данной клинике. Трансвагинальная пункция фолликулов и аспирация ооцитов производилась на 11-22-й день менструального цикла, в среднем - на 14,7±1,90 день. Причем среднее количество пунктированных фолликулов в правом и левом яичниках практически не отличалось (р=0,327) - 6,5±4,67 и 5,9±4,18 соответственно. Общее количество пунктированных фолликулов у пациенток I группы составило 4,9±1,43; II группы - 6,0±2,51. У 13 пациенток со сниженным овариальным резервом (среднее значение ФСГ составляло 22,2 мЕД/мл) в результате пункции ооциты получены не были. Среднее количество фолликулов как в правом, так и в левом яичнике у этих пациенток составляло 2,13±1,21.

Культивирование эмбрионов проводилось по стандартной методике с использованием сред MediCult. Среднее количество полученных ооцитов в I группе составило - 9,1±6,3, во II группе - 8,4±6,7. Среднее количество незрелых и дегенерированных ооцитов в I группе было 3,4±1,1, во II группе - 2,2±1,7; среднее количество оплодотворившихся яйцеклеток - 4,94±2,1, из них дробились 4,39±1,9. Среднее количество дегенеративных эмбрионов - 1,59±0,4.

Оплодотворение методом ЭКО было проведено 129 пациенткам, ИКСИ -87 пациенткам. Среднее количество перенесенных эмбрионов в I группе составило 2,8±1,5, во II группе - 2,4±1,2, из них 77,4% на стадии 3 и более бластомеров.

Перенос эмбрионов в полость матки осуществлялся на 14-24-й день менструального цикла, в среднем на 17,7±1,76 день. 19 пациенткам был проведен двойной перенос эмбрионов; у ооцитов 14 пациенток оплодотворения не произошло. Восьми пациенткам перенос эмбрионов был отменен в связи с прогрессированием синдрома гиперстимуляции яичников. Среднее количество криоконсервированных эмбрионов у пациенток, согласившихся на проведение криоконсервации, составило 5,3±3,0. Перенос эмбрионов был произведен 170 (78,70%) пациенткам; частота наступления беременности на перенос эмбрионов составила 37,5%. Клинически подтвержденная беременность наступила у 77

(35,65%) пациенток. При этом частота наступления беременности на перенос эмбрионов у пациенток I группы составила 23,81% случаев, II группы - 31,06% случаев (р=0,266). Клинически подтвержденная беременность наступила у 18 пациенток I группы (21,43%) и у 36 пациенток II группы (27,27%).

Таким образом, частота наступления клинической беременности у пациенток, перенесших ранее оперативные вмешательства на яичниках и прошедших лечение методами ВРТ, ниже, чем у пациенток, не имевших оперативного вмешательства на яичниках (р=0,319), несмотря на то, что объемы оперативного вмешательства у этих пациенток были направлены на сохранение овариального резерва яичников (цистэктомия, коагуляция, резекция яичника в пределах здоровой ткани).

Проанализировав полученные результаты, мы пришли к некоторым выводам. Во-первых, наиболее вероятно наступление беременности у пациенток с первичным бесплодием в возрасте моложе 30 лет (57,87%). В то же время при вторичном бесплодии беременность наступала чаще у пациенток старше 30 лет (83,33%). С нашей точки зрения, пациентки с первичным бесплодием имеют более высокую мотивацию для обращения к специалистам. Пациентки же с вторичным бесплодием приходят к необходимости использования высокотехнологичных методов терапии, как правило, после использования других альтернативных методов лечения и при недостижении желаемого результата.

Во-вторых, на наш взгляд, взаимосвязь между желанием иметь ребенка в молодом возрасте, низким социальным уровнем и неправильным образом жизни, вредными привычками, такими как курение и избыточный вес, может явиться причиной низкой частоты наступления беременности и у более молодых пациенток с первичным бесплодием.

В-третьих, результаты лечения напрямую зависят от вида, факторов, приведших к бесплодию, и его продолжительности. Наилучшие результаты лечения были получены у пациенток с сочетанием следующих факторов: трубно-перитонеального и мужского (21,76%), трубно-перитонеального и эндокринного (19,91%). При трубно-перитонеальном факторе беременность наступала в 18,98%. Наименьшее число беременностей зарегистрировано у пациенток с сочетанием трех и более факторов и эндометриозом.

Всего среди пациенток с первичным бесплодием беременность наступила у 22 из 88 пациенток (25,0%), с вторичным бесплодием - у 38 из 128 (29,68%). С увеличением продолжительности бесплодия наблюдалась тенденция к снижению частоты наступления беременности. Так, среди пациенток, страдающих бесплодием до 5 лет, беременность наступила у 57,81% пациенток по сравнению с пациентками, имевшими опыт лечения бесплодия более 5 лет (26,32%).

Следует подчеркнуть, что лечение бесплодия у молодых супругов, впервые обратившихся за помощью, более эффективно и экономично: беременность наступает в среднем в течение года от момента первого обращения. По мере увеличения длительности лечения, а соответственно и продолжительности бесплодия и возраста больных, эффективность методов снижается. При

длительности бесплодия более 10 лет и возрасте супругов более 40 лет методы ВPТ являются практически единственно реальным способом получения успешного результата. В связи с этим основной принцип лечения бесплодия -раннее выявление причины и последовательное проведение лечебных этапов. При отсутствии положительного эффекта от лечения в течение 1 года, проводимого в лечебно-профилактических учреждениях, не имеющих лаборатории ЭКО, целесообразно рекомендовать восстановление фертильности методами ВPТ.

Таким образом, современные высокоэффективные методы лечения бесплодия (гормональные препараты, эндоскопические методы и методы вспомогательных репродуктивных технологий) являются звеньями одной цепи, конечная цель которой - максимально быстрая реализация фертильности. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов у пациенток I группы составила 23,S1% случаев, II группы 31,06% случаев; клинически подтвержденная беременность - у 21,43% пациенток I группы и у 27,27% пациенток II группы. Несмотря на отсутствие статистической достоверности между двумя группами (р=0,266), что связано с небольшим числом пациенток, участвующих в исследовании, средняя эффективность использования ВPТ составила 22,2%-37,0%, что сопоставимо с показателями естественной фертильности.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Cedrin-Durnerin I., Bstдndig B., Parneix I., Bied-Damon V., Avril C., and other. Влияние стероидной подготовки оральными контрацептивами, синтетическими прогестагенами либо натуральными эстрогенами на гормональный профиль и антральные фолликулы перед протоколом с антагонистами ^Pr. Human Reproduction 2007; Vol.22. №1. Pр. 109-116.

[2] Caroline Van Holsbeke, Ben Van Calster, Stefano Gurierro, Francesco Leone et al. Imaging in gynaecology: How good are we identifying endometriomas? F,V&V in Obgyn, 2009, 1(1):7-17

[3] ^sello M.F., Shrestha Bh., Eden J., Johnson N.P., Sjoblom P., Кохрановский обзор сравнения эффективности применения метформина и оральных контрацептивов при терапии поликистоза яичников. Human Reproduction 2007; Vol.22. №5. Pр. 1200-1209.

[4] Magli M.C., Abbeel E. V.D., Lundin K., Royure D., Elst J. V.D., and other. Пересмотренное Pуководство ESHRE (Европейское общество по репродукции и эмбриологии человека) по качественной практике в лабораториях ЭКО, IVF. Проблемы репродукции - 200S -Том 14. №2. с.6-16.

[5] Timmerman D., Valentin L., Bourne T., Collins WP., Verrelst H., Vergote I.: International Ovarian Tumor Analisys (IOTA) Ultrasound Obstet. Gynaecol. 2000:16:500-5

[6] Lintsen A.M.E., Eijkemans M.J.C., Hunault C.C., Bouwmans C.A.M., Hakkaart L., and other. Прогнозирование вероятности развития беременности после ЭКО и ИКСИ: национальное проспективное исследование. Human Reproduction 2007; Vol.22. №9. Pр. 2455-2462.

[7] Mendezlozano D.H., Fanchin R., Basille C., Hesters L., Achour-Frydman N., and other. Тактика ведения женщин с плохим ответом яичников на стимуляцию суперовуляции в программах ВPТ. Проблемы репродукции - 200S - Том 14. №1. с.37-41.

[S] Siristatidis Ch., Bhattacharya S., Бесплодие неясного генеза. Существует ли оно на самом деле. Human Reproduction - 2007; Vol.22. №S. Pр. 20S4-20S7.

[9] Verberg M.FG., Eijkemans M.J.C., Macklon N.S., Heijnen E.M.E.W., Fauser B.C.J.M., and other. Прогнозирование недостаточного ответа на умеренную стимуляцию овуляции с 5-го дня цикла при проведении программы ЭКО. Human Reproduction 2007; Vol.22. №7. Рр. 1919-1924.

[10] Ziebe S., Lundin K., Janssens R., Helmgaard L., Arce J-C., for the MERIT Group. Влияние стимуляции яичников высокоочищенным менотропином или рекомбинантным ФСГ на показатели качества эмбрионов у пациенток, проходящих ЭКО. Human Reproduction 2007; Vol.22. №8. Рр. 2404-2413.

[11] Кулаков В.И., Репродуктивное здоровье населения России // Consilium Medicum. 2007; 1:15-17.

[12] Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кайтукова Е.Р., Харлова О.Г. Ретроспективный анализ выбора объема и доступа оперативного лечения опухолей яичников // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: Тез. докл. - М., 2006. - С. 137-138.

THE OPTIMIZATION OF TREATMENT IN PATIENTS WITH OVARYS'TUMOROUS

K.G. Serebrennicova, T.A. Protopopova

Chair of family medicine with the course of extragenital pathology in the obstetrics and gynecology MMA Trubeckaya st. 8, 117593, Moscow, Russia

E.P. Kuznetsova

Obstetrics and gynecology chair IGMA

Komunarov st. 282, 426034, Izhevsk, Russia

R.Z. Halilov

Gynecological dep., MSCH № 3 Promyshlennaya st., 52, 426000, Izhevsk, Russia

V.F. Hmelevskaya

Central clinical hospital of the Russian academy of sciences Litovskiy blvd, 1a, 117593, Moscow, Russia

The aim: to develop new approach to manage of patients with infertility and to determine the effectiveness of assisted reproductive technology in reproductive women who had operations in pelvic organs. We involved in our study 173 patients. The result of this research was the absence of positive effect of the incurred traditional ways of treatment for more than 2 years, advisably using the assisted reproductive technology. The modern high-efficiency methods of infertility's treatment (hormonal therapy, endoscopic methods and the assisted reproductive technology) are the link of one chain, the final aim of which is the maximal rapid realization of fertility.

Key words: ovarian tumor.