Оптимизация лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

h

Оптимизация лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных

детей

М.И. Медведев1, С.О. Рогаткин1, А.В. Горбунов1, М.Г. Дегтярева1, О.В. Гребенникова1, О.В. Потапова2, Е.Н. Морозова2

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

2Городская больница № 8, Москва

Проведено лечение 20 недоношенных детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средней степени тяжести ноотропным препаратом Церебролизин в виде монотерапии. Эффективность лечения оценивалась по данным клинического наблюдения с использованием шкалы балльной оценки «Infanib» и динамики становления показателей биоэлектрической активности головного мозга с использованием метода ЭЭГ. В результате проведённого исследования, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей с аналогичным поражением головного мозга не получавших лечение Церебролизином, выявлено, что после проведения лечения достоверно улучшались показатели мышечно-постурального тонуса и рефлексов, а так же нормализовались показатели становления биоэлектрической активности головного мозга.

Ключевые слова: недоношенные дети, перинатальные гипосически-ишемические поражения головного мозга, церебролизин, электроэнцефалография.

Гипоксически-ишемические поражения головного мозга, связанные с неблагополучным течением беременности и родов (так называемые перинатальные поражения) наблюдаются более чем в 40 % у преждевременно рождённых детей [1-3]. Данные поражения определяют чрезвычайную актуальность изучаемой проблемы, так как в дальнейшем они способствуют развитию очень тяжёлых заболеваний - детские церебральные параличи, симптоматические формы эпилепсии, органические формы слабоумия, нарушения формирования речи и др. [4, 5]. В течение многих лет разрабатываются методы лечения перинатальных поражений головного мозга, однако до настоящего времени не отработана единая система терапии, а использование отдельных препаратов, особенно ноотропных представляется спорным [2, 3, 6].

В проведённом исследовании использовали для лечения перинатальных поражений головного мозга гипоксически-ишемического характера средней степени тяжести у недоношенных детей ноотроп-ный препарат Церебролизин фирмы «Ebewe Pharma» (Австрия). Диагноз и степень тяжести перинатальных поражений ЦНС устанавливались в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы и их последствий у новорождённых и детей первого года жизни [5]. Нами обследован 41 недоношенный ребёнок, тяжесть состояния которых по неврологическому статусу была обусловлена синдромом угнетения ЦНС, развившегося после перенесённой перинатальной гипоксии мозга. В остром периоде клиническая картина синдрома угнетения характеризовалась снижением спонтанной двигательной активности, мышечной гипотонией, снижением рефлексов орального и спинального автоматизма, снижением сухожильных рефлексов. В восстановительном периоде на фоне восстановления рефлексов орального автоматизма сохранялось снижение мышечного тонуса и объёма спонтанных движений, оставались сниженными рефлексы спинального автоматизма.

Весо-ростовые показатели обследованных детей представлены в таблице 1.

В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии были сформированы две группы: основная (n = 20) и контрольная группы (n = 21). Лечение препаратом Церебролизин в виде монотерапии начинали по достижении пациентами скорректированного возраста (СВ) 40 недель от зачатия (календарный или паспортный их возраст составлял от 28 до 42 дней в зависимости от срока гестации). Церебролизин вводился в дозе 0,1 мл в сутки в течение первых 3 суток лечения, затем в дозе 0,1 мл/кг/сутки в течение последующих дней. Общая продолжительность курса лечения составляла 20 дней. Препарат вводился внутримышечно в утренние часы (с 9-00 до 12-00). Во время терапии Церебролизином приём других ноотропных препаратов исключался. Детям контрольной группы проводился лечебный массаж, гимнастика. Как следует из представленных в таблице 1 данных, по половому составу, антропометрическим показателям и оценке по шкале Апгар показатели были сопоставимы.

Для постановки диагноза перинатального гипо-ксически-ишемического поражения головного мозга и оценки их степени тяжести, всем наблюдаемым детям проводилось комплексное этапное лучевое обследование головного мозга с помощью методов нейросонографии и компьютерной томо-

Таблица 1. Краткая характеристика подгрупп обследованных пациентов

Группы Основная, n = 20 Контрольная, n = 21 Всего, n = 41

Пол М в 40,0 % 10 47,6 % 18 43,9 %

Ж 12 60,0 % 11 52,4 % 23 56,1 %

ГВ Диапазон 34-36 34-37 34-37

М ± Б!! 34,45 ± 0,69 34,86 ± 0,96 34,66 ± 0,85

Масса, г диапазон 1640,0-2910,0 1540,0-3160,0 1540,0-3160,0

М ± б! 2125,05 ± 358,62 2273,5 ± 492,17 2199,28 ± 431,64

Рост, см Диапазон 40,0-49,0 36,0-51,0 36,0-51,0

М ± б! 44,2 ± 2,75 44,76 ± 3,46 44,49 ± 3,11

Окружность головы, см Диапазон 26,0-34,0 28,0-35,0 26,0-35,0

М ± б! 31,11 ± 2,33 31,75 ± 2,07 31,44 ± 2,19

Окружность груди, см Диапазон 25,0-32,0 26,0-34,0 25,0-34,0

М ± б! 28,74 ± 2,21 29,15 ± 2,18 28,95 ± 2,18

Апгар, 1 мин Диапазон 5-8 3-8 3-8

М ± б! 6,6 ± 0,88 6,5 ± 1,43 6,55 ± 1,18

Апгар, 5 мин Диапазон 6-9 3-8 3-9

М ± б! 7,6 ± 0,68 7,15 ± 1,23 7,38 ± 1,0

о

о

I

00

го

т

Рис. 1. Частота встречаемости различных типов ЭЭГ в динамике у детей в группах сравнения в скорректированном возрасте (СВ) 40 и 44 недели

95

80

60

20

I 61,9

38,1

30

1Ш

Тип ЭЭГ

40 недель Основная группа

157,14

42,86

I * Тип ЭЭГ л

44 недели

^ Контрольная группа

Рис. 2. Динамика балльной оценки мышечно-постурального тонуса по шкале «Infanib» у детей с синдромом угнетения на фоне терапии препаратом Церебролизин в скорректированном возрасте (СВ) 40 недель и 44 недели

40 недель 44 недели

Щ Основная группа Контрольная группа

СЛ

О

о

оо

СЛ

I

оо

го

£

,сх

графии. Нейросонография (НСГ) выполнялась всем детям, кратность повторных исследований определялась степенью тяжести и характером выявленных первично изменений, а также клиническими показаниями. При обследовании, выполненном в первые дни жизни, в среднем, на 3,9 ± 0,3 сутки жизни, в 60,98 % случаев были выявлены ишемические изменения, в 39,02 % случаев - сочетанные ишемически-геморрагические изменения. При НСГ обследовании в возрасте до 14 сут. жизни ВЖК 1/11 степени выявлялись в основной и контрольной группах с сопоставимой частотой - 50 и 47,62 % соответственно. Для верификации и уточнения степени постгипоксиче-ских изменений головного мозга 38 детям была выполнена компьютерная томография (КТ). При этом внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) были обнаружены только у 2 (10 %) детей основной и 2 (9,52 %) - в контрольной группе.

Примечательно то, что по данным динамического НСГ обследования у 20 новорождённых было выявлено наличие признаков перенесённого ВЖК 1-11 степени, причём у 12 из них в сроки от 12-28 суток жизни отмечено формирование субэпенди-мальных псевдокист. Однако при проведении КТ только у 4 детей из 12 были выявлены признаки перенесённых ранее ВЖК 1-11 степени или их последствий. Временной интервал между НСГ и КТ исследованиями у обследованных детей составил от 2 до 18 суток. Наибольшая частота совпадений диагнозов при использовании этих двух методов нейровизуализации была отмечена в тех случаях, когда временной интервал не превышал 4 суток.

Объективная оценка функционального состояния ЦНС в группах сравнения до начала восстановительной терапии проводилась на основании характеристик ЭЭГ в цикле физиологического сна [7]. В возрасте 40 недель от зачатия характеристики биоэлектрической активности (БЭА) у детей групп сравнения ни в одном случае не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна («норма»). Частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа «нарушение созревания» в группах сравнения была сопоставима. Важно подчеркнуть, что наиболее тяжёлые нарушения функционального состояния ЦНС, соответствующие IV и V типам ЭЭГ («патология» и «угнетение БЭА» соответственно), также не встречались. Полученные данные иллюстрирует рис. 1.

Непосредственное клиническое наблюдение за детьми мы начинали с момента их перевода в отделение патологии новорождённых. Для объективизации оценки мышечно-постурального тонуса и

рефлексов применяли стандартизованную шкалу «ШашЬ» (1995). При клинической оценке положительная динамика в неврологическом статусе за счёт восстановления рефлексов орального и спинального автоматизма, нормализации мышечного тонуса и объёма спонтанной двигательной активности, формирования цепных установочных реакций на голову отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. Объективные изменения в двигательно-рефлекторной сфере у детей основной и контрольной групп на фоне восстановительной терапии представлены на рис. 2.

Как следует из представленных данных, в СВ 40 недель от зачатия у детей основной группы средний балл по шкале составлял 49,15 ± 2,96 и был достоверно ниже, чем у детей контрольной группы (52,86 ± 3,86), t ^ = 39) = 3,4; р = 0,001. При этом оценки 90,48 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе соответствовали диапазону «транзиторное нарушение», и 9,52 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе - показателям «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме.

При повторном осмотре в СВ 44 недели после проведения курса лечения Церебролизином, достоверная положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (58,55 ± 4,15), так и в контрольной группах (56,0 ± 3,86), р < 0,02. Однако средний балл у детей основной группы был достоверно выше ^ ^ = 39) = -2,04; р = 0,048), чем у детей контрольной группы, не получавших терапии и имевших исходно более высокие оценки. При осмотре в СВ 44 недели распределение оценок по диапазонам в группах сравнения не различалось.

Таким образом, на фоне терапии Церебролизи-ном, отмечалась существенная объективная положительная динамика со стороны мышечного тонуса и рефлексов, о чём свидетельствует достоверное повышение балла по шкале «ИашЬ» и увеличение доли детей, чья оценка соответствовала диапазону «транзиторное нарушение».

При повторном обследовании после проведённого лечения Церебролизином, в СВ 44 недели у детей основной группы отмечалась выраженная достоверная положительная динамика за счёт резкого увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттер-на, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА. Вместе с тем, у детей контрольной группы достоверной динамики выявлено не было, при этом доля детей с III типом ЭЭГ-паттерна составила 42,86 % и достоверно превышала таковую в основ-

т

Рис. 3. Фрагменты! ЭЭГ фазы спокойного сна ребёнка С.,

(ГВ 34 нед.) с ПП ЦНС средней степени тяжести и синдромом угнетения (контрольная группа)

э-

Рис. 4. Фрагменты ЭЭГ фазы спокойного сна ребёнка А.,

(ГВ 34 нед.) с ПП ЦНС средней степени тяжести и синдромом угнетения до и после лечения Церебролизином

Примечание. А - СВ 40 нед. Паттерн ЭЭГ спокойного сна -альтернация активности, топографические различия в распределении медленно-волновой активности отсутствуют, периодически извращены, большое количество бета-дельта щеток.(111 тип ЭЭГ -«нарушение созревания»); Б - СВ 44 нед. Паттерн ЭЭГ спокойного сна - с сохраняющейся тенденцией к альтернации, градиент медленноволновой активности сглажен, периодически топографические различия отсутствуют, веретена сна отсутствуют (III тип ЭЭГ -нарушение созревания»)

ной группе, х2 (^£ = 1) = 7,96, р = 0,005 (рис. 3).Сле-дует отметить, что на фоне применения Церебро-лизина, ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ-характеристик, в том числе, появления и/или увеличения амплитуды патологических графоэлементов (рис. 4)

Вместе с тем, у детей контрольной группы в 2 (9 %) случаях имела место отрицательная динамика в виде увеличения степени задержки формирования БЭА и появления высокоамплитудной пароксизмальной активности (см. рис. 3).

Для повышения информативности и объективности оценки функционального состояния головного мозга мы дополнили визуальную оценку ЭЭГ-паттерна данными количественными анализа, последовательно применив методологический принцип «функциональной топографии ». Обследование данной выборки детей проводилось с использованием программного пакета «Нейрокартограф 4.45» (эпоха анализа 5 с, шаг 0,2 Гц в диапазоне частот от 0,2 до 20,0 Гц). Анализ проводился с использованием модуля «ANOVA» программы «^аіїзіїка 6.0». При дисперсионном анализе независимым фактором была Группа (Гр - основная и контрольная) - 2 уровня), фактором повторных измерений выступала Топография рег - 7 уровней -Fp1, F3, С3, Р3, О1, F7, Т5), а зависимой переменной - спектральная мощность данного частотного сегмента (табл. 2).

Изложенные нами ранее результаты экспертной оценки ЭЭГ представили исходно сопоставимые изменения функционального состояния ЦНС в группах сравнения. Однако как следует из изложенных в таблице данных, по спектральным характеристикам БЭА имели место существенные отличия в ос-

Примечание. А - СВ 40 нед. (до лечения Церебролизином). Паттерн спокойного сна - альтернация активности, топографическое распределение медленно-волновой активности выраженно сглажено, периодически извращено за счёт вспышек дельта волн в передних отделах полушарий. (III тип ЭЭГ - «нарушение созревания»); Б - СВ 44 нед. (после окончания курса лечения Церебролизином). Паттерн 2-й фазы сна с сохраняющейся тенденцией к альтернации, правильным, сглаженным градиентом медленно-волновой активности. Регистрируются фрагменты у-ритма частотой 10-12 Гц с фокусом в теменных отведениях. На этом фоне регистрируются единичные патологические графоэлементы в виде вспышек тета-дельта волн амплитудой до 150-170 мкВ. (II тип ЭЭГ - «задержка созревания»).

новных частотных диапазонах, формирующих картину спокойного сна детей в СВ 36-40 недель. Общая спектральная мощность всех ритмических компонентов дельта-1 и дельта-2 (0,2-4,0 Гц) диапазонов, формирующих основную картину фазы спокойного сна, у детей основной и контрольной групп не имела достоверных отличий, безотносительно её топографического распределения. Топографическое распределение медленно волновой активности в группах сравнения существенно отличалось. У детей контрольной группы максимум спектральной мощности отмечался в теменных отведениях, что соответствует нормальному ходу онтогенетического созревания БЭА спокойного сна, с формированием амплитудного максимума над задними областями коры головного мозга. В то же время у детей основной группы, наряду с преобладанием спектральной мощности дельта-активности в центральных отведениях, отмечалось также существенное повышение таковой над передними областями коры.

Таким образом, препарат Церебролизин оказал положительное влияние не только на клинические показатели развития у недоношенных детей с последствиями церебрального гипоксически-ишеми-ческого поражения головного мозга, подтверждёнными объективными данными шкалы бальной оценки «^ашЬ», но и на показатели становления БЭА головного мозга, выявленные при динамической ЭЭГ. Данные показатели свидетельствовали о нормализации основных паттернов БЭА в основной группе детей, получавших препарат Церебролизин, где достоверно выявлялись показатели «норма» или «задержка созревания» по сравнению с кон-

I

00

X

(V

§

го

£

Таблица 2. Значимые эффекты Дпоуа на спектральную мощность активности по частотным бинам у детей групп сравнения в СВ 36-40 недель от зачатия

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6

ГР • ■ ■ ■ ■ ■ • ■ ■ ■ ■ ■ ■

ГР+ Der ■ ■ ■ ■ • • • ■ • • • ■ ■

2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2

ГР ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

ГР + Der ■ ■ ■ ■ • • • • • • • • ■

5,4 5,6 5,8 6,0 6,2 6,4 6,6 6,8 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8

ГР ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

ГР + Der ■ • • ■ • • • • • • ■ ■ ■

8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0 9,2 9,4 9,6 9,8 10,0 10,2 10,4

ГР ■ ■ ■ ■ • ■ ■ • ■ ■ • ■ ■

ГР + Der ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ • • ■ • ■ ■

10,6 10,8 11,0 11,2 11,4 11,6 11,8 12,0 12,2 12,4 12,6 12,8 13,0

ГР ■ • • • ■ ■ ■ • • ■ ■ • •

ГР + Der ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ • • ■ ■ • •

13,2 13,4 13,6 13,8 14,0 14,2 14,4 14,6 14,8 15,0 15,2 15,4 15,6

ГР • • • • • • ■ ■ • • • • •

ГР + Der • • • • • • ■ ■ • • ■ ■ •

15,8 16,0 16,2 16,4 16,6 16,8 17,0 17,2 17,4 17,6 17,8 18,0 18,2

ГР • • ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

ГР + Der • • • • • • • ■ ■ ■ ■ ■ ■

18,4 18,6 18,8 19,0 19,2 19,4 19,6 19,8 20,0

ГР ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

ГР + Der ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Примечание. При p < 0,05 - эффект статистически не значим

I

00

го

,сх

трольной группой без лечения, где доминировали показатели «нарушения созревания» и повышался индекс пароксизмальности. Возможно это связано с особенностью состава препарата Церебролизин, состоящего из нейропептидов, аминокислот, витаминов и микроэлементов и доказавшего в экспериментальных исследованиях свою способность не только оказывать трофическое воздействие на нервные клетки, подвергшиеся воздействию гипоксии, но и способствовать формированию новых ассоциативных связей между нейронами [8, 9]. Данное положение может также рассматриваться как один из ведущих механизмов, определяющих про-тивосудорожную защитную реактивность головного мозга [9-11]. Ни в одном случае у детей, получавших лечение Церебролизином, не отмечено, по данным ЭЭГ, повышения судорожной активности, напротив, в большинстве исследований снижался индекс пароксизмальности. Мы рекомендуем следующую схему лечения препаратом Церебролизин гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей в раннем восстановительном периоде в СВ 40 недель: в первые 3 дня доза назначается 0,1 мл в сутки, препарат вводится внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. В последующие дни доза рассчитывается 0,1 мл/кг массы тела в сутки, препарат вводится также внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. Курс составляет от 20 до 30 дней. Необходимым условием является исключение судорог или судорожной активности на ЭЭГ.

Таким образом, применение ноотропного препарата Церебролизин позволило оптимизировать

исходы у недоношенных детей пострадавших от перинатальной церебральной гипоксии-ишемии не только по данным клинического наблюдения, но и по результатам объективных показателей -становления БЭA головного мозга. Это безусловно определяет перспективы для использования препарата Церебролизин для лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей.

Литература

1. Неонатология: Национальное руководство / Под ред. академика РАМН Н.Н. Володина Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007; 848 .

2. БарашневЮ. И. Перинатальная неврология. Москва: Триада-Х, 2001; 640.

3. Volpe J. Neurology of Newborn. - N.Y: Ch. L. 2002. p.930.

4. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях // Акуш. гинек., 2000, 5, 39-42.

5. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007; 88.

6. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В. и соавт. Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей // Вопросы практической педиатрии. 2007; 2: 5: 27.

7. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон О.А. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гис-тационного возраста с перинальными поражениями ЦНС // Вопросы практической педиатрии. 2006; 1: 5.

8. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fan-cies-the need for new approaches // Cerebrovasc Dis. 2004; 17: Suppl 1: 153-166.

9. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Cerebrolysin Study Group. Neuro-protective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial // J Neural Transm. 2005; 112: 415-428.

h

ж

Церебролизин

соединяет нейроны

Единственный препарат с эффектом естественного фактора роста нейронов, действующий комплексно при заболеваниях ЦНС любого генеза

основа

эффективной

терапии

Эбеве Фарма Гес.м.б-Х.Нфг.КГ

Представительство компании: Россия, Москва, ул. Бутырский Вал, 68/70, стр. 1 Телефон: (495) 933-87-02, факс: (495) 933-87-15 e-mail: info-ruOebewe.com, www.ebewe.com

Защита нейронов от повреждающих факторов

Образование новых синаптических связей, реорганизация работы головного мозга

Активное образование нейронов из клеток-предшественников

Регистрационное удостоверение П N 013827/01 от 08.07.2007