CC BY
28doi: 10.1711 6/terarkh201587366-70 © Коллектив авторов, 201 5
Оптимизация лечения больных артериальной гипертонией в реальной клинической практике: роль фиксированной комбинации периндоприла А/амлодипина (результаты российской наблюдательной программы КОНСТАНТА)
Ж.Д. КОБАЛАВА, Ю.В. КОТОВСКАЯ, Н.А. ХОДОРОВИЧ от имени врачей — участников программы КОНСТАНТА
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Optimization of treatment in hypertensive patients in real clinical practice: Role of a fixed-dose perindopril A and amlodipine combination (Results of the Russian observational CONSTANTA trial)
ZH.D. KOBALAVA, YU.V. KOTOVSKAYA, N.A. KHODOROVICH on behalf of physicians participating in the CONSTANTA program
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель. Подробно проанализировать эффективность и переносимость Престанса (периндоприл А/амлодипин) в подгруппе из 1936 человек популяции российской наблюдательной программы КОНСТАНТА, которым он был назначен без других антигипертензивных препаратов в большинстве случаев как замена ранее неэффективной моно- и комбинированной терапии.
Материалы и методы. В анализ были включены 1936 пациентов (возраст 58,2±7,5 года; 35% мужчины) с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ), которые получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) в монотерапии или в составе свободных или фиксированных комбинаций 2—3 антигипертензивных препаратов и которым врачи в качестве коррекции антигипертензивной терапии решали назначить Престанс. Целевое артериальное давление (АД) составило <140/<90 мм рт.ст. для всех пациентов. Лечение длилось 3 мес.
Результаты. На момент окончания исследования пациенты получали Престанс в следующих дозах: 5/5 мг (15% пациентов), 10/5 мг (39,9%), 5/10 мг (9,8%), 10/10 мг (36,6%). В анализируемой группе больных исходное АД составило 1 63,4±1 3,7/94,6±10,1 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 74,0±10,9 уд в минуту, через 3 мес АД снизилось до 1 30,8±10,2/78,5±7,2 мм рт.ст. (по сравнению с исходным р<0,001), а ЧСС — до 67,9±5,4 уд в минуту (p<0,01). Среднее снижение АД составило 32,6±10,8/1 6,1 ±7,2 мм рт.ст. Целевого АД достигли 1607 (83%) больных. У 1520 (78,5%) пациентов целевой уровень АД был достигнут без назначения другой антигипертензивной терапии.
Заключение. Перевод больных АГ с недостаточно эффективной моно- или двухкомпонентной комбинированной терапии, основанной на иАПФ или блокаторах рецепторов ангиотензина II (БРА), на фиксированную комбинацию периндоприла А и амлодипина (Престанс) — рациональный путь оптимизации терапевтического режима у больных АГ с широким диапазоном исходного АД, при этом четверым из пяти больных не требовалось назначения дополнительного антигипертензивного препарата.
Ключевые слова: неконтролируемая артериальная гипертония, фиксированные комбинации, периндоприл А/амлодипин.
Aim. To provide a detailed analysis of the efficacy and tolerability of Prestance (perindopril A/amlodipine) in a subgroup of 1936 people participating in the Russian observational CONSTANTA program, most cases of whom were given the drug as a substitute for earlier ineffective monotherapy and combination therapy, without using other antihypertensive agents. Subjects and methods. The analysis included 1936 patients (aged 58.2±7.5 years; 35% men) with uncontrolled hypertension who received angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin II (AT II) receptor antagonists alone or in conjunction with free or fixed-dose combinations of two-three antihypertensive agents and who were given Prestance to correct antihypertensive therapy, as decided by their doctors. The goal blood pressure (BP) was <140/<90 mm Hg for all the patients. Their treatment lasted three months.
Results. At the end of trial, the patients received Prestance (perindopril A/amlodipine) in the following doses: 5/5 mg (1 5% of the patients), 10/5 mg (39.9%), 5/10 mg (9.8%), 10/10 mg (36.6%). In the analyzed group, the baseline BP was 163.4±13.7/94.6±10,1 mm Hg; heart rate (HR), 74.0±10.9 beats/min; 3 months later, there were decreases in BP to 1 30.8±10.2/78.5±7.2 mm Hg (as compared to the baseline values; p<0.001) and in HR to 67.9±5.4 beats/min (p<0.01). The mean BP reduction was 32.6±10.8/16.1±7.2 mm Hg. A total of 1607 (83.0%) patients achieved the goal BP while 1520 (78.5%) patients did this without having another antihypertensive therapy.
Conclusion. To switch hypertensive patients receiving ineffective monotherapy or dual therapy using ACE inhibitors or AT II receptor blockers to fixed-dose perindopril A and amlodipine combination (Prestance) is a rational way of optimizing a therapy regimen in these patients with a wide range of baseline BP levels; moreover, four out of five patients did not need any additional antihypertensive drug.
Key words: uncontrolled hypertension, fixed-dose combinations, perindopril A/amlodipine.
АГ — артериальная гипертония
АД — артериальное давление
АРА II — антагонисты рецепторов ангиотензина II
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМТ — индекс массы тела
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система ТИА — транзиторная ишемическая атака ЧСС — частота сердечных сокращений
Достижение контроля артериального давления (АД) — основного фактора улучшения прогноза при артериальной гипертонии (АГ) — нередко требует комбинированной терапии, при длительной терапии предпочтение отдается фиксированным комбинациям как подходу, улучшающему приверженность пациентов лечению [1, 2].
Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагониста кальция доказала свою клиническую ценность в исследованиях ASCOT -BPLA [3] и ACCOMPLISH [4] и отнесена к числу предпочтительных современными рекомендациями по АГ [1, 2].
Престанс («Лаборатории Сервье», Франция) — фиксированная комбинация иАПФ периндоприла аргинина и антагониста кальция амлодипина, созданная по следами исследования ASCOT-BPLA [3], в ходе которого применение Престанса привело к снижению общей смертности в большей степени (по сравнению с атенололом в сочетании с бендрофлюметиазидом). Широкий спектр вариантов дозировок компонентов делают Престанс удобным препаратом с практической точки зрения.
Программа КОНСТАНТА была организована с целью изучить антигипертензивную эффективность и безопасность Престанса и его влияние на вариабельность (внутри- и межвизитную) клинического АД у больных АГ в реальной клинической практике. Программа инициирована врачами и организована как открытое наблюдательное несравнительное исследование. В ней приняли участие 830 врачей амбулаторного звена из 113 городов и населенных пунктов России, которые включили в нее 2617 пациентов.
Результаты основного исследования выявили факторы, которые послужили предпосылками для проведения данного дополнительного анализа. Во-первых, до включения в исследование 77,9% больных получали недостаточно эффективную комбинированную терапию. Во-вторых, доминирующей двухкомпонентной комбинацией оказалось субоптимальное сочетание иАПФ и бета-бло-катора. В-третьих, при включении в исследование 74% пациентов Престанс назначен без других антигипертензив-ных препаратов. В-четвертых, введение Престанса в терапевтический режим привело к достижению целевого АД более чем у 83% пациентов [5]. Таким образом, решено более подробно проанализировать эффективность и переносимость Престанса в группе из 1936 человек, которым он был назначен без других антигипертензивных препаратов, т.е. в большинстве случаев в качестве замены ранее неэффективной моно- и комбинированной терапии.
Сведения об авторах:
Кобалава Жанна Давидовна — д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней
Ходорович Надежда Анатольевна — д.м.н., проф. каф. общей патологии и патологической физиологии
Материалы и методы
Протокол исследования опубликован ранее [5]. Напомним, что в исследование включались пациенты с неконтролируемой АГ, получавшие преимущественно иАПФ или АРА II в монотерапии или в составе свободных или фиксированных комбинаций с антагонистами кальция, диуретиками, бета-блокаторами, в том числе из двух и трех антигипертензивных препаратов. Все они подписывали информированное согласие на участие в программе. Из исследования исключались больные, принимавшие более четырех антигипертензивных препаратов, с постоянной формой фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального класса по Классификации хронической сердечной недостаточности по NYHA (New York Heart Association, 1969) или другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями, имеющие противопоказания для назначения Пре-станса.
Таким образом, в программу включались пациенты, которые соответствовали перечисленным критериям и которым врач в рутинной клинической практике решал отменить/модифицировать неэффективную предшествующую антигипертензивную терапию. Для достижения целевого АД могли быть назначены другие препараты, за исключением бета-блокаторов, ингибиторов АПФ или антагонистов кальция. Рекомендовался следующий подход к выбору дозировки Престанса в зависимости от терапии, которую ранее получали включенные в исследование пациенты: 1) при монотерапии Престанс назначать в дозе 5/5 мг: 2) при двухкомпонентной комбинированной терапии — 5/10 или 10/5 мг: 3) при трехкомпонентной комбинации — 10/10 мг.
Целевой уровень АД определен как <140/<90 мм рт.ст. для всех пациентов. Для измерения АД использовался валидирован-ный полностью автоматический осциллометрический прибор для измерения АД на плече — UA 787 (AND, Япония), с памятью на 60 измерений и встроенным алгоритмом расчета среднего значения систолического и диастолического АД предыдущих измерений. Манжета подбиралась индивидуально: для пациентов с окружностью плеча более 32 см использовалась большая манжета.
На первом визите АД измерялось на обеих руках, в дальнейшем для его контроля использовалась рука с более высокими значениями систолического АД. Измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) выполнялось врачом в утренние часы (с 8 до 12 ч) до очередного приема антигипертензивных препаратов. АД измерялось на одной и той же руке в положении сидя после не менее чем десятиминутного отдыха. Перед измерением АД у каждого пациента врач очищал память прибора.
В ходе первого визита выполнялись по три измерения АД и ЧСС с интервалом 1 мин в положении пациента сидя. Врач вносил в индивидуальную регистрационную карту пациента данные о каждом из трех измерений АД и ЧСС и автоматически рассчитанное среднее значение трех измерений. Затем, через 2 мин после перехода пациента в вертикальное положение, выполнялось по одному измерению АД и ЧСС, результаты которых также вносились в индивидуальную регистрационную карту пациента.
Основные критерии оценки эффективности включали в себя изменение систолического и диастолического АД на последнем визите (по сравнению с исходным уровнем) и частоту достижения целевого АД.
Контактная информация:
Котовская Юлия Викторовна — д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней; e-mail: kotovskaya@bk.ru
ЖД. Кобалава и соавт.
Статистическая обработка выполнена с использованием пакета программ SPSS. Применялись методы вариационной статистики с учетом типа распределения данных. Достоверными считались различия при p<0,05.
Результаты
Характеристика больных. Сравнение пациентов, которым Престанс был назначен без других препаратов, с общей популяцией исследования (см. таблицу) позволяет сделать вывод, что в этой группе больные реже страдали сахарным диабетом, реже имели в анамнезе ИБС, сердечную недостаточность, цереброваскулярную болезнь и нарушение функции почек по сравнению с пациентами, которым назначался более многокомпонентный режим терапии. При этом пол, возраст, длительность АГ и профиль факторов риска между этими подгруппами существенно не разнились.
Как и в группе наблюдения в целом, пациенты, включенные в дополнительный анализ, характеризовались преимущественно повышением АД II степени (64% против 52,8% в общей группе наблюдения), однако среди них значительно реже встречалась АГ III степени — только у 5% против 20,6% в общей группе и несколько чаще — АГ I степени (31,1% против 26,5%).
Антигипертензивная терапия до и в ходе исследования. Перед включением в исследование 85,4% больных получали антигипертензивную терапию (33,9% монотерапию, 51,4% комбинацию двух препаратов), причем все пациенты в составе терапевтического режима имели иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Таким образом, Престанс назначен в качестве стартовой терапии 14,6% пациентам, замены монотерапии 33,9% и замены комбинации двух препаратов 51,4%.
На момент окончания исследования Престанс в дозе периндоприл А 5 мг/амлодипин 5 мг получали 15% пациентов, в дозе 10/5 мг — 39,9%, 5/10 мг — 9,8% и 10/10 мг — 36,6% из общего числа исследуемых. В сравнении с груп-
пой наблюдения в целом следует отметить существенно более редкое использование дозы 5/5 мг (в целом по группе 27,5% в конце исследования) и несколько более частое — дозы 10/10 мг (в общей группе 30,7%).
Назначение дополнительного препарата для достижения целевого АД потребовалось 416 (21,5%) пациентам, среди которых максимальную дозу Престанса получали лишь 85 (20,6%). Большинству — 384 (92,3%) больным в качестве третьего препарата был назначен диуретик: ин-дапамид-ретард 193 (46,4%) больным, индапамид 92 (22,1%), гидрохлоротиазид 87 (20,9%), торасемид 12 (2,9%), моксонидин 32 (7,7%).Назначения более трех препаратов не потребовалось никому. Потребность в дополнительных антигипертензивных препаратах зависела от исходного уровня АД (рис. 1).
Динамика АД и ЧСС на фоне лечения Престансом (представлена на рис. 2). Исходное АД составило 163,4± 13,7/94,6+10,1 мм рт.ст., ЧСС — 74,0+10,9 уд в минуту, через 3 мес АД снизилось до 130,8+10,2/78,5+7,2 мм рт.ст. (достоверность изменения по сравнению с исходным ^<0,001), а ЧСС — до 67,9+5,4 уд в минуту (р<0,01). Среднее снижение АД составило 32,6+10,8/16,1+7,2 мм рт.ст. Целевого АД достигли 1607 (83,0%) больных (рис. 3).
Среди 1936 пациентов, которым Престанс был назначен без дополнительных препаратов при включении в исследование, у 1520 (78,5%) достигнут целевой уровень АД без назначения другой антигипертензивной терапии. Экстраполируя на общую популяцию исследования, среди 2029 пациентов, достигших целевого АД, 74,9% принимали только Престанс без других антигипертензивных препаратов.
Переносимость и нежелательные явления. Терапия Престансом хорошо переносилась пациентами. Среди больных, включенных в этот анализ (1936), не было пациентов, которые бы выбыли из исследования. Частота отеков нижних конечностей встречалась у 4,6% больных, сердцебиение и головная боль отмечены у 1%. В группе
Сравнительная характеристика больных в обшей популяции исследования с больными, которым Престанс был назначен без других препаратов, с обшей популяцией исследования
Показатель Значение в общей популяции исследо- Значение в популяции дополнительного вания («=2617), % анализа («=1936), %
Клиническая характеристика
Мужчины/женщины 36/64 35/65
Возраст, годы 59,1 + 10,5 58,2+7,5
Продолжительность АГ, годы 11,6+7,9 10,2+6,3
ИМТ, кг/м2 29,6+4,7 29,2+3,0
ИМТ >30 кг/м2, % 46,4 46,5
Факторы риска и сердечно-сосудистые заболевания
Абдоминальное ожирение 62,0 62,0
Курение 24,0 25,4
Дислипидемия 78,0 75,0
Сахарный диабет 15,0 10,5
Метаболический синдром 54,0 55,6
ИБС 40,3 34,6
Хроническая сердечная недостаточность 23,6 17,8
Инсульт/ТИА 15,0 10,5
Нарушение функции почек 6,3 1,0
Примечание. АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ТИА — транзиторная ишемическая атака.
О Только Престанс О Дополнительный препарат
%
100
80
60
40
20
10,3
- 73,4 1
- 100,0 89,7
26,6 1
140-149/90-99 160-179/100-109 >180/>110 Исходный уровень АД, мм рт.ст.
Рис. 1. Частота завершения исследования без назначения дополнительных антигипертензивных препаратов.
наблюдения в целом («=2617) частота перечисленных нежелательных явлений составила соответственно 4,4, 1,1 и 1,4%.
Обсуждение
Замысел программы КОНСТАНТА стал следствием потребности демонстрации возможностей современной стратегии лечения АГ с использованием фиксированной комбинации иАПФ и антагониста кальция в отношении достижения контроля АД у широкого спектра больных АГ, уже получающих антигипертензивную моно- и комбинированную терапию, как правило, основанную на блокаторах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Исследование выполнено в условиях реальной клинической практики.
В общей сложности в программе приняли участие 830 врачей в 113 населенных пунктах нашей страны. Врачи назначили Престанс в общей сложности 2617 пациентам, причем 1936 (трем из четырех пациентов) — в качестве единственного препарата при включении в программу. Среди этих 1936 больных большую часть (85,3%) составили пациенты, которые были переведены на препарат с предшествующей недостаточно эффективной антиги-пертензивной терапии, при этом более половины из них — комбинированной двухкомпонентной. Принимая во внимание спектр комбинированной терапии до включения в исследование КОНСТАНТА — преобладание свободных субоптимальных комбинаций [5], а также тот факт, что все ранее леченные больные этой подгруппы принимали иАПФ или БРА, такой выбор можно рассматривать как сознательный рациональный подход к изменению тактики ведения больных.
Чем отличались пациенты, у которых врачи сделали такой выбор? Характеристики общей популяции исследования КОНСТАНТА и описываемой подгруппы свидетельствуют, что у последних реже, чем у пациентов, которым был назначен многокомпонентный режим, отмечались в анамнезе сахарный диабет и осложнения АГ — ИБС, сердечная недостаточность, инсульт или транзитор-ная ишемическая атака, нарушение функции почек. Иными словами, у них реже встречались состояния (например, перенесенный инфаркт миокарда или сердечная недостаточность), заведомо требующие более чем двухкомпо-нентной антигипертензивной терапии или ассоциированные с трудноконтролируемой или резистентной АГ (сахарный диабет, цереброваскулярная болезнь, хроническая болезнь почек ГУ—У стадии).
Линейка дозировок Престанса позволила предупредить терапевтическую инертность и эффективно подбирать дозы компонентов: доля назначения комбинации минимальных доз (периндоприл А 5 мг/амлодипин 5 мг) снизилась, а максимальных — повысилась. В результате 78,5% больных не потребовалось использование дополнительных препаратов для достижения целевого АД. Представляется важным отметить, что препарат был эффективен во всем диапазоне исходного АД.
0
Систолическое АД
мм рт.ст. 170 -| 160 -150 -140 -130 -120 -110 100
163,4
130,8*
Исходно
3 мес
Диастолическое АД
мм рт.ст. 100
90
80
70
60
50
40
94,6
78,5*
Т
П
Исходно 3 мес
* р<0,0001 по сравнению с исходным
ЧСС
уд/мин
77 П
74 -71 -68 -65 -62 -59 -56 -53 -50
74
67,9*
и———I
Исходно 3 мес
Рис. 2. Динамика АД и ЧСС на фоне лечения Престансом (п=1936).
Ж.Д. Кобалава и соавт.
Рис. 3. Частота достижения целевого АД <140/<90 мм рт.ст. (и=1936).
Данные исследования КОНСТАНТА подтвердили высокую антигипертензивную эффективность Престанса в реальной практике, ранее отмеченную в российской программе ПРОРЫВ с включением 4115 пациентов с неконтролируемой АГ в 50 регионах России [8], а также в нескольких зарубежных аналогичных исследованиях [6—8]. Так, в исследовании, выполненном в 223 медицинских клиниках Словакии с включением 2132 пациентов с АГ, неконтролируемой предыдущей терапией, переход на фиксированную комбинацию периндоприла/амлодипина позволил добиться снижения АД с 158,5+17,5/93,6+9,8 до 132,9+10,6/80,7+6,0 мм рт.ст. и достичь целевого АД у 74% больных [7].
В исследовании STRONG (SafeTy & efficacy analysis of coveRsyl amlodipine in uncOntrolled and Newly diaGnosed hypertension), выполненном 336 врачами общей практики 65 городов Индии, у 1250 пациентов (67,4% с АГ, неконтролируемой предыдущей моно- или комбинированной терапией), назначение периндоприла/амлодипина в течение 60 дней привело к снижению исходных значений систолического и диастолического АД (167,4+15,2/101,4+9,1 мм рт.ст.) на 41,9+34,8/23,2+21,8 мм рт.ст. (р<0,0001). Це-
левое АД было достигнуто у 66,1% пациентов в целом по группе наблюдения и у 68,3% среди ранее получавших антигипертензивную терапию. При этом частота достижения целевого АД составила 68,4% среди больных АГ, неконтролируемой на фоне приема монотерапии, и 59,9% — на фоне комбинированной терапии. В подгруппе больных («=161) с исходным систолическим АД более 180 мм рт.ст. удалось достичь целевого АД в 66,1% случаев [8].
Клинически важно, что достижение контроля АД сопровождалось статистически значимым урежением ЧСС без дополнительного использования бета-блокаторов. Следует подчеркнуть, что сходная динамика ЧСС отмечалась в программе ПРОРЫВ [6]. Внимание к этому аспекту основано на данных крупных рандомизированных контролируемых исследований в области АГ (LIFE, VALUE и др.), свидетельствующих о том, что сохранение или появление тахикардии на фоне приема антигипертензивной терапии сопровождается ухудшением исходов [9].
Лечение Престансом хорошо переносилось больными — среди 1936 пациентов не отмечено случаев выбывания из исследования. Представляется важным отметить низкую (4,6%) частоту развития отеков — основного нежелательного явления, ограничивающего применение амлодипина.
Заключение
Таким образом, анализ исследования КОНСТАНТА показал, что перевод больных АГ с недостаточно эффективной моно- или двухкомпонентной комбинированной терапией, основанной на иАПФ или БРА, на фиксированную комбинацию периндоприла А и амлодипина (Престанс) — рациональный путь оптимизации терапевтического режима у больных АГ с широким диапазоном исходного АД, позволяющий достигать целевого АД у 83% пациентов в реальной клинической практике, причем четырем из пяти больных не требуется назначения дополнительного антигипертензивного препарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2013; 31: 1281 — 1357.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипер-тензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Систем гипертенз 2010; 3: 5—26.
3. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895—906.
4. Jamerson K. et al. Benazepril plus Amlodipine or hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417—2428.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Лукьянова Е.А. Комбинированная терапия артериальной гипертонии с использованием
фиксированной комбинации периндоприла аргинина/ам-лодипина в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА. Кардиология 2013; 6: 25—34.
6. Карпов Ю.А., Деев А.Д. от имени врачей — участников программы «ПРОРЫВ». Неконтролируемая артериальная гипертония — новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения. Кардиология 2012; 2: 29—35.
7. Hatala R., Pella D, Hatalovâ K, Sidlo R. Optimization of blood pressure treatment with fixed-combination perindopril/amlodip-ine in patients with arterial hypertension. Clin Drug Investig 2012 ; 32 (9): 603—612.
8. Bahl V.K., Jadhav U.M., Thacker H.P. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice. Results from the STRONG prospective, Observational, Multicenter Study. Am J Cardiovasc Drug 2009; 9: 136—142.
9. Palatini P. Role of elevated heart rate in the development of cardiovascular disease in hypertension. Hypertension 2011; 58: 745—750.
Поступила 19.11.2014
