ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СУЛЬФОКСИДЫ НА ОСНОВЕ 2(5H)-ФУРАНОНА И МОНОТЕРПЕНОВЫХ СПИРТОВ: СИНТЕЗ,СТРОЕНИЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ

2024, Т. 166, кн. 4 ISSN 2542-064X (Print)

С. 563-589 ISSN 2500-218X (Online)

О Р И Г И Н А Л ь Н А Я С Т А Т Ь Я

УДК 547.72+547.279.52 doi: 10.26907/2542-064X.2024.4.563-589

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СУЛЬФОКСИДЫ НА ОСНОВЕ 2(5Я)-ФУРАНОНА И МОНОТЕРПЕНОВЫХ СПИРТОВ: СИНТЕЗ,СТРОЕНИЕИАНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯАКТИВНОСТЬ

А.М. Хабибрахманова1, Р. Г. Фаизова1, Д.П. Герасимова2, Е.Ю. Тризна1, О.А. Лодочникова12, А.Р. Каюмов1, Л.З. Латыпова1, А.Р. Курбангалиева1

'Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань, 420008, Россия 2Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова ФИЦ «Казанский научный центр РАН», г. Казань, 420088, Россия

Аннотация

Синтезирована серия оптически активных 5^-(/-борнилокси)- и 5(5)-(/-мен-тилокси)-2(5Я)-фуранонов с арилтиогруппой у атома углерода С(4) у-лактонного кольца и изучены реакции их окисления различными реагентами. При действии м-хлорнадбен-зойной кислоты (да-СРВА) или пероксида водорода в уксусной кислоте на арилтиоэфи-ры получены новые сульфоксиды 2(5Я)-фуранона в виде смесей двух диастереомеров. Методами дробной перекристаллизации и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) выделены образцы индивидуальных стереоизомеров сульфоксидов, которые охарактеризованы методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Молекулярная структура восьми стереоизомерно чистых соединений подтверждена с помощью рентгенострук-турного анализа (РСА). Оценена антибактериальная активность новых сульфоксидов ряда 2(5Я)-фуранона в отношении клеток Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Выявлен ряд соединений, которые обладают способностью подавлять рост и образование биопленки S. aureus.

Ключевые слова: 2(5Я)-фураноны, лактоны, сульфоксиды, окисление, стереохимия, оптическая активность, антибактериальная активность, рентгеноструктурный анализ.

Введение

Сульфоксиды составляют важный класс сераорганических соединений. Данные вещества, благодаря проявляемой биологической и химической активности, высокой оптической стабильности, эффективности как носителей хиральной информации, доступности в обеих энантиомерных формах, играют значимую роль в медицинской и фармакологической химии, материаловедении, органическом синтезе и т. д. [1-7]. Препараты, содержащие сульфинильную группу, являются эффективными средствами в профилактике различных патологических состояний человека, таких как рак, сахарный диабет, хроническое воспаление, болезни Альцгеймера и Паркинсона [1]. Стереогенный сульфинильный атом серы присутствует также в составе ряда природных биологически значимых молекул [1-4, 7]. Например, сульфоксиды способствуют проявлению уникальных свойств (анти-оксидантных, противомикробных) у растений рода Allium, в частности у чеснока

и лука, которые широко используются в народной медицине [2]. Сульфорафан, содержащийся в брокколи и брюссельской капусте, обладает антимикробными и противоопухолевыми свойствами [1, 2]. Другой природный сульфоксид, бици-клический октапептид а-аманитин, грибной токсин, также может использоваться в лечении онкологических заболеваний [2]. Среди важных препаратов на основе сульфоксидов следует выделить модафинил, сулиндак, омепразол, фулвестрант, фипронил и т. д. [1-3]. Фулвестрант используется против метастатического рака молочной железы, а модафинил - для лечения гиперсомнии, обусловленной нарколепсией. Сулиндак является пролекарством и с помощью ферментов печени биотрансформируется до соответствующего активного сульфида, проявляющего противовоспалительное и обезболивающее действие. Омепразол или его (5)-изомер - эзомепразол являются ингибиторами протонной помпы, за счет чего блокируют секрецию соляной кислоты в желудке. Данные препараты широко применяются в лечении заболеваний, связанных с гиперсекрецией желудочного сока. Фипронил обладает инсектицидными свойствами, поэтому часто используется в сельском хозяйстве, ветеринарии и бытовой дезинсекции [1-3].

Привлекательными объектами исследований в данной области также являются сульфоксиды на основе гетероциклов ряда 2(5#)-фуранона, в том числе оптически активные. 2(5#)-Фураноны представляют собой органические соединения, относящиеся к группе а^-ненасыщенных лактонов, которые играют важную роль в органической и медицинской химии. Известно, что вещества, несущие в своей структуре 2(5#)-фураноновый скелет, проявляют широкий спектр биологической активности, включая противоопухолевую, антимикробную, противогрибковую, противовирусную, противовоспалительную и антиокси-дантную [8-12]. Сочетание двух биологически активных фрагментов - суль-финильной группы и у-лактонного цикла - позволит расширить круг соединений, представляющих интерес в плане поиска и создания новых лекарственных средств и веществ с практически полезными свойствами.

Ранее нами были предложены методы получения различных сернистых производных 3,4-дигалоген-2(5#)-фуранонов [13-17] и продуктов их окисления [15-18], а также изучена их биологическая активность [16, 19-21]. Среди синтезированных соединений обнаружены производные фуранона с выраженными антимикробными, противогрибковыми и противовоспалительными свойствами, а также гетероциклы, которые в комбинации с антибиотиками аминогликозидного ряда и противогрибковыми средствами проявили эффект синергизма в отношении микроорганизмов в составе моно- и смешанных культур. Целью настоящего исследования является синтез новых оптически активных сульфоксидов на основе 2(5#)-фуранонов, тиофенолов и монотерпеновых спиртов, а также скрининг способности полученных сульфинилсодержащих продуктов подавлять рост бактерий и образование биопленок E. coli и S. aureus.

1. Результаты и их обсуждение

1.1. Синтез сульфоксидов 2(5#)-фуранона. Исходные оптически активные тиоэфиры 2(5#)-фуранонового ряда 1-12 были получены из 5^-(/-борнилокси)- и 5^-(/-ментилокси)-3,4-дигалоген-2(5#)-фуранонов и ароматических тио-лов в условиях основного катализа по разработанной ранее методике [16].

С целью превращения тиоэфиров 1-12 в соответствующие хиральные суль-фоксиды было опробовано действие нескольких окислительных систем. Проведенная ранее оценка эффективности использования различных окислителей (Н202, м-хлорнадбензойная кислота (т-СРВА), Оксон, №Ю4, Ви'ООН) в отношении арилтиоэфиров 2(5#)-фуранона показала, что в случае 4-арилсульфа-нильных производных наилучшие результаты были достигнуты с помощью т-СРВА [17]. Поскольку для получения сульфоксидов в каждом конкретном случае необходимо тщательно подбирать условия проведения реакций окисления, в данной работе оценено влияние действия пероксида водорода, т-СРВА и Оксона на выход целевых сульфоксидов 13-24 на примере хирального тиоэфира 1.

Реакцию окисления тиоэфира 1 33%-ным раствором Н202 (1.7 экв.) проводили в уксусной кислоте при перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 6 сут (схема 1). По данным метода спектроскопии ЯМР 1Н, реакционная смесь содержала тиоэфир 1, сульфоксид 13 (в виде смеси двух диа-стереомеров) и сульфон 25 в соотношении 1 : 14 : 3. Увеличение времени синтеза приводило к повышению доли сульфона 25 в реакционной смеси и уменьшению выхода целевого сульфоксида 13.

Схема 1. Синтез оптически активных сульфоксидов. Реагенты и условия: i. Н202 (1.7 экв.), АсОН, /комн, 6 сут; п. т-СРВА (1.2 экв.), СН2С12, -15 °С, 3 ч; ш. разделение диастереомеров

При действии т-СРВА (1.2 экв.) на тиоэфир 1 в СН2С12 при температуре -15 °С в течение 3 ч была получена смесь исходного фуранона 1, сульфок-сида 13 и сульфона 25 в соотношении 2 : 5 : 1. В эксперименте с использованием Оксона наблюдалась низкая растворимость тиоэфира 1 в смеси ацетон-вода. Отметим, что реакции окисления тиоэфиров Оксоном проводят в водно-органических средах [22]. Анализ протонного спектра, зарегистрированного после 2 сут перемешивания, показал, что реакционная смесь содержала главным образом исходный фуранон 1 и лишь следовые количества продуктов окисления 13 и 25

(соотношение тиоэфир 1 / сульфоксид 13 / сульфон 25 равно 33 : 5 : 1). Проблема низкой растворимости органических сульфидов в водно-органических средах отмечалась и ранее [22].

Аналогичные условия реакции окисления были применены в отношении тиоэфиров 2, 3, 5, 6, 10-12 (система H2O2/AcOH) и 4, 7-9 (m-СРВА), что позволило получить новые сульфоксиды 14-24 в качестве преобладающих продуктов (схема 1). Во всех реакциях наблюдались неполная конверсия исходных тиоэфиров 2-12 и образование продуктов переокисления - соответствующих сульфонов 26-36. В литературе описаны примеры органических сульфидов, при окислении которых независимо от используемого метода всегда образуются смеси сульфок-сида и сульфона [17, 23, 24].

Ввиду появления нового хирального центра - сульфинильного атома серы -сульфоксиды 13-24 образовались в виде смесей двух диастереомеров a + b (схема 1). В данной работе обозначение «a» дано диастереомеру сульфоксида c (^)-конфигурацией атома серы, а обозначение «b» - с («^-конфигурацией, установленной по данным рентгеноструктурного анализа (РСА), которые обсуждаются ниже. Об образовании диастереомеров судили по удвоению большинства сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С{1Н} как сырых реакционных смесей, так и выделенных сульфоксидов 13-24. Соотношение диастереомеров оценено по значениям интегральных интенсивностей двух синглетов метиновых протонов у атома углерода С(5) в области S 6.0-6.2 м.д. Анализ спектров ЯМР 1Н реакционных смесей показал, что соотношения диастереомерных сульфоксидов a : b заметно различаются (в экспериментальной части приведены соответствующие значения для каждого из сульфоксидов).

Продукты реакций окисления разделены методом колоночной хроматографии на силикагеле. Целевые сульфоксиды 13-24 выделены в виде смесей двух диастереомеров с выходами 47-65 %. Последующая дробная перекристаллизация из гексана позволила получить образцы индивидуальных стереоизоме-ров 13a-18a, 22a, 24a, 14b-17b и 19b-24b в виде бесцветных твердых веществ (схема 1), которые были охарактеризованы спектральными методами и вовлечены в исследование их антибактериальной активности.

В случае соединений 16 и 17 для разделения обоих диастереомерных сульфоксидов дополнительно использован метод обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с хиральной колонкой "YMC CHIRAL Amylose-SA". Таким способом выделены индивидуальные образцы целевых сульфоксидов 16a и 16b, 17a и 17b с временами удерживания 11.0 и 12.0, 12.0 и 12.6 мин соответственно.

Строение новых сульфоксидов фуранонового ряда 13-24 доказано методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии высокого разрешения. В ИК спектрах сульфоксидов присутствуют полосы поглощения валентных колебаний C-H связей (2800-3030 см-1), карбонильной группы (1772-1803 см-1), связей С=С лактонного цикла (1603-1646 см-1) и ароматического кольца (1462-1600 см-1), а также появляется узкий интенсивный сигнал в области 1009-1024 см-1, присущий валентным колебаниям сульфинильной группы.

Анализ одномерных и двумерных (1H-1H COSY, 1H-13C HSQC) спектров позволил провести полное соотнесение наблюдаемых сигналов атомов углерода

с сигналами соответствующих атомов водорода в спектрах ЯМР сульфоксидов 13-24. На рис. 1 в качестве примера приведены спектры ЯМР 1Н индивидуальных диастереомеров сульфоксида 24a и 24Ь.

Рис. 1. Спектры ЯМР 'И (CDCl3, 400 МГц) изомерных сульфоксидов 24я (а) и 24Ь (б)

В спектрах ЯМР 'Н сульфоксидов 13-24 присутствуют синглет метинового протона у атома углерода С(5) при 5И 6.01-6.20 м.д. и АА'ВВ'-мультиплет в обла-

сти SH 7.3-7.8 м.д., соответствующий протонам ароматического кольца. Фрагменты терпеновых спиртов представлены в спектрах сигналами протонов трех метильных групп в области сильных полей (SH 0.7-1.0 м.д.), сигналом метанового протона у атома углерода С(6) в области SH 3.5-4.1 м.д., а также сложными мультиплетами от остальных протонов в области SH 0.6-2.4 м.д. Кроме того, в спектрах ЯМР 1Н соединений 13a, 16a, 16b, 19b и 22a наряду с указанными сигналами присутствует синглет в области SH 2.43-2.46 м.д., относящийся к протонам метильной группы и-толилтиозаместителя. Следует отметить, что в спектрах ЯМР 1Н сульфоксидов на основе 5-ментилоксифуранона 19-24 химические сдвиги метинового протона у атома углерода С(5) двух разных диастереомеров близки (A8H 0.04-0.09 м.д.), тогда как в случае борнильных аналогов 13-18 разница в химических сдвигах чуть больше (A8H 0.05-0.15 м.д.).

Методом РСА охарактеризована молекулярная структура сульфоксидов 13a-16a, 20b, 21b, 23b и 24b (рис. 2). Структура соединений расшифрована в моноклинной P21 (13a, 14a и 16a) и орторомбической P212121 (15a, 20b, 21b, 23b и 24b) хиральных пространственных группах. Пятичленный цикл во всех молекулах плоский. Асимметрическая часть ячейки кристаллов исследованных соединений представлена единственной молекулой (Z ' = 1). Во всех кристаллах данные РСА подтверждают природную конфигурацию борнильного и ментального остова, заданную («^-конфигурацию атома С(5) лактонного цикла, а также конфигурацию сульфинильного атома серы: в молекулах 13a-16a - (R) (диасте-реомер a), в молекулах 20b, 21b, 23b и 24b - (S (диастереомер b).

Сопоставление данных спектроскопии ЯМР 1Н, полученных как для сырых реакционных смесей, так и для выделенных чистых диастереомеров, а также данных РСА для индивидуальных стереоизомеров 13a-16a, 20b, 21b, 23b и 24b позволяет заключить, что в случае 5-борнилоксипроизводных фуранона 13-16 в реакциях наблюдается небольшое преобладание (5S,SR)-диастереомера суль-фоксида - диастереомера a, для которого характерен более слабопольный сигнал метинового протона у атома углерода С(5). Для ментилоксипроизводных фуранона 20, 21, 23 и 24 в преобладающем количестве образуется ^«^«^-диастерео-мер сульфоксида - диастереомер b с более сильнопольным сигналом метинового протона у атома углерода С(5). Несмотря на то, что для сульфоксидов 17-19 и 22 отсутствуют данные РСА, можно предположить, что и для этих соединений будет сохраняться указанная тенденция.

1.2. Скрининг сульфоксидов на антибактериальную активность. Для большинства синтезированных сульфинильных производных 2(5#)-фуранона был проведен скрининг способности подавлять рост бактерий и образование бактериальных биопленок E. coli и S. aureus. В качестве препаратов сравнения были выбраны известный биоцид - бензалкония хлорид и сульфон на основе 5-ментилокси-2(5#)-фуранона с условным обозначением F105 (схема 1), для которого ранее была показана способность подавлять образование биопленок золотистым стафилококком (S. aureus) [19].

Рис. 2. Геометрия молекул сульфоксидов 13a (а), 14a (б), 15a (в), 16a (г), 20Ь (д), 21Ь (е), 23Ь (ж) и 24Ь (5) в кристалле

В табл. 1 для исследуемых соединений приведены значения минимальных концентраций, подавляющих рост бактерий (МПК) и образование биопленок (МБПК). Ни одно из этих соединений не проявило способности подавлять рост

грамотрицательной бактерии E. coli. Однако сульфоксиды продемонстрировали высокую антибактериальную активность против клеток грамположительной бактерии S. aureus, что, вероятно, обусловлено низкой способностью 2(5#)-фура-нонов проникать сквозь клеточные стенки грамотрицательных бактерий, имеющих сложную структуру из двух мембран. Согласно полученным результатам (табл. 1) пять сульфоксидов (13a, 14b, 17a, 19b и 24b) среди протестированных соединений имели более низкую (в 4-8 раз) МБПК в отношении клеток S. aureus, чем МПК. Следовательно, эти соединения обладают способностью подавлять образование биопленок. Отметим, что соединения 14a, 15а, 16a, 20b и 23b обладали способностью к подавлению роста бактерий при тех же концентрациях, что и вещества сравнения (бензалкония хлорид и фуранон F105), а также подавляли образование биопленки, по-видимому, за счет отсутствия роста бактерий.

Табл. 1

МПК и МБПК сульфоксидов ряда 2(5Я)-фуранона в отношении E. coli и S. aureus

Соединение E. coli S. aureus

Концентрация, мкг/мл

MnK MBnK MnK M^nK

13a > 64 > 64 s 2

14a > 64 > 64 1 1

14b > 64 > 64 4 1

15a > 64 > 64 1 1

16a > 64 > 64 1 2

17a > 64 > 64 16 4

18a > 64 > 64 4 2

19b > 64 > 64 s 2

2Gb > 64 > 64 1 1

22b > 64 > 64 2 4

23b > 64 > 64 2 1

24a > 64 > 64 4 2

24b > 64 > 64 s 1

Бензалкония хлорид > 64 > 64 2 1

F1G5 > 64 > 64 2 1

Таким образом, соединения 13a, 14b, 17a, 19b и 24b представляют интерес в качестве потенциальных ингибиторов образования биопленок стафилококка, а сульфоксиды 14a, 15а, 16a, 20b и 23b могут быть использованы в качестве антибактериальных соединений, однако необходимы дальнейшие исследования стабильности, безопасности и механизма действия этих соединений.

2. Экспериментальная часть

2.1. Оборудование и реагенты. ИК спектры соединений получены на Фурье-спектрометре Tensor 27 (Bruker, Германия), оснащенном дополнительной приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) PIKE MIRacle (PIKE Technologies, США), в диапазоне волновых чисел от 4000 до 400 см1. Спектры ЯМР Щ, 13С{1Н}, 1Н-1Н COSY и 1Н-13С HSQC зарегистрированы на приборе Bruker AVANCE III 400 NanoBay (Bruker, США) с рабочей частотой 400.17 МГц (1Н) и 100.62 МГц (13С) при температуре 20 °С для растворов

в CDCl3. Химические сдвиги приведены относительно сигналов остаточных протонов дейтерорастворителя (SH = 7.26 м.д., SC = 77.16 м.д.). Масс-спектры высокого разрешения получены на квадруполь-времяпролетном масс-спектрометре с электроспрейной ионизацией Bruker micrOTOF-QIII (Bruker, Германия) и тандемном квадруполь-времяпролетном масс-спектрометре с электроспрейной ионизацией Agilent 6550 iFunnel Q-TOF LC/MS (Agilent Technologies, США). Анализ методом тонкослойной хроматографии проведен на пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ (ИМИД, Pоссия) с использованием CH2Cl2 в качестве элюента, пятна проявлены в УФ свете при 254 нм. Для колоночной хроматографии использован силикагель 60 A (0.060-0.200 мм, Acros Organics, Бельгия). Температуры плавления измерены на автоматическом приборе OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems, США) и нагревательном столике Boetius (VEB Wägetechnik Rapido, Германия) и не корректированы. Измерение оптического вращения проведено на поляриметрах PerkinElmer Model 341 (PerkinElmer, США) и P-2200 (JASCO, Япония) в CHCl3 при температуре 20 °С на D-линии натрия (X 589 нм) (с дана в г/100 мл).

Хроматографическое разделение выполнено на модульном препаративном хроматографе LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) со спектрофото-метрическим детектором в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке CHIRAL Amylose-SA (250^4.6 мм, 5 мкм) (YMC, Япония) с градиентным элюи-рованием смесью 0.1%-ной трифторуксусной кислоты в воде (А) и ацетонитри-ла, содержащего 0.1 % трифторуксусной кислоты (Б). Скорость потока элюента составляла 1 мл/мин. УФ-детектирование проводили при 254 нм.

Кристаллы сульфоксидов 13a-16a, 20b, 21b, 23b и 24b получены из гексана.

м-Хлорнадбензойная кислота (Acros Organics, Бельгия) использована без дополнительной очистки. Все остальные реагенты и органические растворители перед использованием были очищены и высушены по стандартным методикам [25].

2.2. Рентгеноструктурные исследования. Монокристальное рентгено-структурное исследование соединений выполнено на автоматическом четы-рехкружном дифрактометре Bruker KAPPA APEX II CCD (Bruker, Германия) (1[MoÄTJ = 0.71073 Â) при T 296(2) К (для 13a, 14a и 16a), трехкружных диф-рактометрах XtaLab Synergy-S (Rigaku, Япония) (1[CuKJ = 1.54184 Â) при T 100(2) K (для 15a и 24b) и Bruker D8 QUEST (Bruker, Германия) с двумерным детектором PHOTON III и микрофокусной рентгеновской трубой I^S DIAMOND (Incoatec, Германия) (1[Mo^J = 0.71073 Â) при T 100(2) K (для 20b, 21b и 23b). Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарных ячеек проведены с использованием пакета программ CrysAlisPro и APEX3. Структуры расшифрованы прямым методом с использованием SHELXT [26] и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов по F2 сначала в изотропном, затем в анизотропном приближении (для всех неводородных атомов) c использованием программ SHELXL [27] в пакете программ Olex2 [28]. Координаты атомов водорода рассчитаны на основании стереохимических критериев и уточнены по соответствующим моделям «наездника». Атомы водорода метильных групп были помещены в вычисленное положение и уточнены поворотом группы с идеализированными валентными углами. Анализ межмолекулярных взаимодействий и рисунки выполнены с использованием программы PLATON [29].

Кристаллографические данные структур 13а-16а, 20Ь, 21Ь, 23Ь и 24Ь депонированы в Кембриджском банке структурных данных (http://www.ccdc.cam.ac.uk), регистрационные номера и основные характеристики приведены в табл. 2 и 3.

Рентгеноструктурные исследования проведены в ЦКП-САЦ ФИЦ КазНЦ РАН при поддержке государственного задания ФИЦ КазНЦ РАН.

Табл. 2

Основные кристаллографические параметры структур 13а-16а по рентгенодифракцион-ным данным для монокристаллов

Соединение 13а 14а 15а 16а

Брутто-формула С21Н25В^ С20Н22ВГС10<^

Молекулярная масса 453.38 473.79 518.25 408.92

Кристаллографический класс моноклинный моноклинный орторомби-ческий моноклинный

Пространственная группа Р21 (N0. 4) Р21 (N0. 4) Р212121 (N0. 19) Р21 (N0. 4)

Параметры элементарной ячейки: a, Ь, c, А; а, в, у, ° 11.559(3), 7.630(2), 13.208(4); 113.375(5) 11.4986(8), 7.4735(6), 13.1288(10); 113.199(3) 6.84290(10), 14.1816(3), 21.3893(5) 11.289(12), 7.640(8), 13.345(13); 113.108(16)

Объем элементарной ячейки, А3 1069.3(5) 1036.99(14) 2075.69(7) 1058.7(19)

г / г' 2 / 1 2 / 1 4 / 1 2 / 1

Вычисленная плотность, г см-3 1.408 1.517 1.658 1.283

Коэффициент поглощения, мм-1 2.042 2.234 6.089 0.302

Я000) 468 484 1040 432

Диапазон сбора отражений, ° 3.155-27.000 3.339-26.990 3.7400-75.4100 3.026-27.000

Диапазон индексов -14 < h < 14, -9 < k < 5, -16 < 1 < 16 -14 < h < 14, -9 < k <9, -16 < 1 < 16 -5 < h < 8, -13 < k < 17, -27 < 1 < 26 -14 < h < 13, -6 < k < 9, -16 < 1 < 17

Общее число / число независимых отражений (Я ) 9113/2981 (0.0720) 13856 / 4453 (0.0262) 11146 / 4196 (0.0440) 8962 / 3357 (0.1349)

Я о 0.0810 0.0306 0.0461 0.1754

Число наблюдаемых отражений [I > 2ст(/ )] 1933 4282 4025 1496

Количество отражений / число констрейнов / число параметров 2981/ 1 /248 4453/ 1 /247 4196/0/247 3357 / 1 /249

Качество фиттинга 1.008 1.040 1.093 0.959

Я [I > 2ст(!)] Л1 = 0.0486, = 0.0898 Л1 = 0.0254, wR2 = 0.0620 Я1 = 0.0327, м>Я.2 = 0.0851 Я1 = 0.0729, жЯ2 = 0.1467

Я (по всем отражениям) Л1 = 0.0923, = 0.1038 Я1 = 0.0272, жЯ2 = 0.0627 Я1 = 0.0341, wR2 = 0.0860 Я1 = 0.1829, жЯ2 = 0.1986

Параметр Флака -0.007(15) -0.003(5) -0.051(18) 0.3(2)

Остаточные экстремумы электронной плотности, е А-3 0.409 и -0.333 0.430 и -0.518 0.503 и -0.556 0.274 и -0.323

Номер депонента в КБСД 2277816 2277817 2277818 2277815

Табл. 3

Основные кристаллографические параметры структур 20Ь, 21Ь, 23Ь и 24Ь по рентгено-дифракционным данным для монокристаллов

Соединение 20Ь 21Ь 23Ь 24Ь

Брутто-формула С^НДО0^ C20H24Br2O4S C20H24Cl2O4S СиНДО0^

Молекулярная масса 475.81 520.27 431.35 475.81

Кристаллографический класс орторомби-ческий орторомби-ческий орторомби-ческий орторомби-ческий

Пространственная группа Р212121 (N0. 19) Р212121 (N0. 19) Р212121 (N0. 19) Р212121 (N0. 19)

Параметры элементарной ячейки: а, Ь, с, А; а, в, у, ° 9.5017(6), 9.8903(6), 22.6723(13) 9.4608(6), 9.9462(5), 22.7354(11) 9.5444(3), 9.9193(3), 22.4245(8) 9.5088(2), 9.9758(2), 22.5260(5)

Объем элементарной ячейки, А3 2130.6(2) 2139.4(2) 2123.01(12) 2136.77(8)

г /г' 4 / 1 4 / 1 4 / 1 4 / 1

Вычисленная плотность, г см-3 1.483 1.615 1.350 1.479

Коэффициент поглощения, мм-1 2.175 3.909 0.426 4.875

^(000) 976 1048 904 976

Диапазон сбора отражений, ° 2.247-26.000 2.235-25.997 2.245-25.987 3.925-76.425

-11 < h < 11, -11 < h < 11, -11 < h < 11, -11 < h < 9,

Диапазон индексов -12 < k < 12, -12 < k < 12, -12 < k < 12, -12 < k < 12,

-27 < 1 < 27 -28 < 1 < 28 -27 < 1 < 27 -28 < 1 < 21

Общее число / число независимых отражений Я,) 43580 / 4182 (0.0413) 25828 / 4207 (0.0518) 34043 / 4167 (0.0286) 11990 / 4310 (0.0409)

Я а 0.0199 0.0351 0.0163 0.0413

Число наблюдаемых отражений [I > 2ст(1)] 4082 3926 4097 4190

Количество отражений / число констрейнов / 4182 / 0/247 4207 / 0/248 4167 / 0/247 4310/0 / 247

число параметров

Качество фиттинга 1.046 1.050 1.063 1.092

Я [I > 2ст(! )] Я1 = 0.0183, м>Я.2 = 0.0456 Я1 = 0.0223, м>Я.2 = 0.0457 Я1 = 0.0194, wR2 = 0.0519 Я1 = 0.0291, = 0.0772

Я (по всем отражениям) Я1 = 0.0191, м>Я.2 = 0.0460 Я1 = 0.0259, wR2 = 0.0467 Я1 = 0.0199, wR2 = 0.0522 Я1 = 0.0298, жЯ2 = 0.0778

Параметр Флака -0.005(3) -0.014(4) -0.004(12) -0.016(11)

Остаточные экстремумы электронной 0.224 и -0.234 0.282 и -0.244 0.200 и -0.186 0.276 и -0.301

плотности, е А-3

Номер депонента в КБСД 2277813 2277814 2277811 2277812

2.3. Методики синтеза исследуемых соединений. 5(5)-3-Бром-4-[(4-метилфенил)сульфанил]-5-[(15,,2^,45')-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фуранон (1), 5(5')-3-бром-5-[(15,,2Л,45')-1,7,7-триметилбицик-ло[2.2.1]гептан-2-илокси]-4-[(4-хлорфенил)сульфанил]-2(5#)-фуранон (2),

5(5)-3-бром-4-[(4-бромфенил)сульфанил]-5-[(1£,2.К,45)-1,7,7-триметилбицик-ло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фуранон (3), 5(<$)-4-[(4-метилфенил)сульфа-нил]-5-[(15,,2^,45')-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (4), 5(5)-[(1^,2^,45)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфанил]-2(5#)-фуранон (5), 5(5)-4-[(4-бром-фенил)сульфанил]-5-[(15,,2^,45')-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (6), 5(5)-3-бром-5-[(1^,2^,5^)-2-изопропил-5-ме-тилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)сульфанил]-2(5,#)-фуранон (7), 5(5')-3-бром-5-[(1Л,25,,5Л)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-хлор-фенил)сульфанил]-2(5#)-фуранон (8), 5(<$)-3-бром-4-[(4-бромфенил)сульфа-нил]-5-[(1^,2^,5Л)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-2(5^)-фуранон (9), 5(^)-[(1^,25,,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)-сульфанил]-3-хлор-2(5#)-фуранон (10), 5(5)-[(1^,2^,5^)-2-изопропил-5-метил-циклогексилокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфанил]-2(5#)-фуранон (11) и 5(5)-4-[(4-бромфенил)сульфанил]-5-[(1^,2^,5^)-2-изопропил-5-метилциклогек-силокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (12) синтезированы по известной методике [16].

Окисление тиоэфиров пероксидом водорода (общая методика). В кру-

глодонную колбу на 50 мл поместили магнитную мешалку и раствор тиоэфира 1

(0.72 г (1.6 ммоль) в 25 мл ледяной AcOH) и при перемешивании прилили 0.28 мл

(2.8 ммоль) 33%-ного раствора H2O2. Реакционную смесь перемешивали в течение

6 сут при комнатной температуре, затем досуха вакуумировали. По данным метода

спектроскопии ЯМР 1Н, бесцветный твердый остаток содержал смесь тиоэфира 1,

сульфоксида 13 (в виде смеси двух диастереомеров) и сульфона 25 в соотношении

1 : 14 : 3. Полученную смесь очищали методом колоночной хроматографии на си-

ликагеле (элюент - CH2Cl2). Три основные фракции упарили досуха. Бесцветный

твердый остаток фракции с Rf 0.61 содержал тиоэфир 1 (7 мг, 1 %), с Rf 0.41 - суль-

фон 25 (38 мг, 5 %) и с Rf 0.18 - смесь диастереомерных сульфоксидов 13a + 13b

(0.40 г, 55 %) в соотношении 1 : 0.3. Методом дробной перекристаллизации из гек-

сана выделен образец индивидуального (5$,$ф-3-бром-4-[(4-метилфенил)суль-

финил]-5-[(1$,2ЛДУ)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фу-

ранона (13a). Выход составил 0.10 г (14 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 138 °С, 20

Rf 0.18, [а] D +106.0 (c 1.0, CHCl3). ИК спектр, v/см-1: 2985, 2944, 2928, 2875 (С-Н); 1775 (С=О); 1612 (С=Слакт); 1598, 1496 (С=Саром); 1021 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 6 Н, С(14)Н3, С(15)Н3)), 0.94 (сСро3 Н, С(12)Н3), 1.03-1.20 (м, 3 Н, H(8), Н(9), Н(11)), 1.50-1.73 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(10)), 2.13-2.29 (м, 1 Н, Н(11)), 2.43 (с, 3 Н, Me (p-Tol)), 3.98-4.06 (м, 1 Н, Н(6)), 6.12 (с, 1 Н, Н(5)), 7.36, 7.75 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N = JAB + JAB = 8.1). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.90 (С(12)), 18.90, 19.72 (С(14), С(15)), 2L73 (Me (p-Tol)), 26.48, 28.12 (С(8), С(9)), 36.87 (С(11)), 44.87 (С(10)), 47.85 (С(7)), 49.70 (С(13)), 90.19 (С(6)), 103.40 (С(5)), 118.49, 125.97, 130.47, 137.42, 143.44 (С(3), C(Ar)), 161.85 (С(4)), 164.01 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 475.0551 [M+Na]+; вычислено для C21H25BrNaO4S+ 475.0549.

3-Бром-5-[(1$ ,2R,4S )-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илок-си]-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (14) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 2 (0.83 г, 1.8 ммоль) действием 33%-ного раствора H2O2 (0.31 мл, 3.1 ммоль) в 33 мл ледяной AcOH. Соотношение тиоэфир 2 : сульфоксид

14 : сульфон 26 равно 1 : 11 : 3. Бесцветный твердый остаток фракции с R 0.60 содержал тиоэфир 2 (17 мг, 2 %), c Rf 0.49 - сульфон 26 (9 мг, 1 %) и c Rf 0.21 -смесь диастереомерных сульфоксидов 14a + 14b (0.44 г, 52 %) в соотношении 1 : 0.7. Индивидуальные стереоизомеры 14a и 14b выделены методом дробной перекристаллизации из гексана. (5$,ЗЛ)-3-Бром-5-[(1$,2Я,41$)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-

гептан-2-илокси]-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (14a). Выход

20

38 мг (4 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 110 °С, Rf 0.22, [а] D +105.0 (c 0.18, CHCl3). ИК спектр, v/см-1: 2984, 2961, 2882 (С-Н); 1789 (С=О); 1617 (С=Слакт); 1577, 1479 (С=Саром); 1015 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.83, 0.84 (оба сГпо 3 Н, С(14) Из, С(ро5)Н3), 0.92 (с, 3 Н, С(12)Н3), 1.02-1.18 (м, 3 Н, H(8), H(9), H(11)), 1.34-1.47 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 1.53-1.74 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 2.13-2.32 (м, 1 Н, Н(11)), 3.96-4.08 (м, 1 Н, Н(6)), 6.17 (с, 1 Н, Н(5)), 7.54, 7.78 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N = JAB + JABI = 8.5). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.90 (С(12)), 18.87, 19.69 (С(14), С(15)), 2(5.41, 28.11 (С(8), С(9)), 36.90 (С(11)), 44.82 (С(10)), 47.85 (С(7)), 49.64 (С(13)), 90.38 (С(6)), 103.23 (С(5)), 119.54, 126.95, 130.07, 138.90, 138.94 (С(3), С(Аг)), 161.06 (С(4)), 163.66 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 495.0008 [M+Na]+; вычислено для C^BrClNaO^ 495.0003. (5^££)-3-Бром-5-[(1£,2Я,4£)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-4-[(4-хлорфенил)сульфи-нил]-2(5#)-фуранон (14b). Выход 19 мг (2 %), бесцветное твердое вещество, т. пл. 136 °С, Rf 0.21, [а] д+16.8 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, v/см1: 2962, 2883 (С-Н); 1783 (С=О); 1603 (С=Слакт); 1578, 1476 (С=Саром); 1024 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.87, 0.88 (обТс, по 3 Н, С(14)Н3, Э^(15)Н3), 0.96 (с, 3 Н, С(12)Н3), 1.17-1.37 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.64-1.79 (м, 2 Н, Н(8)или Н(9), Н(10)), 1.80-1.91 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 2.20-2.31 (м, 1 Н, Н(11)), 3.99-4.09 (м, 1 Н, Н(6)), 6.02 (с, 1 Н, Н(5)), 7.57, 7.77 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, J^ = JaBi = 8.3, J^^i = Jbb' = 1.7, Jabi = JAB = 0.2). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.80 (С(12)), 18.91, 19.73 (С(14), С(15)), 26.67, 28.07 (С(8), С(9)), 36.71 (С(11)), 44.96 (С(10)), 47.84 (С(7)), 49.80 (С(13)), 90.14 (С(6)), 103.65 (С(5)), 119.42, 127.13, 130.29, 139.05, 139.33 (С(3), QAr)), 160.28 (С(4)), 163.92 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 495.0009 [M+Na]+; вычислено для C20И22BrClNaO4S+ 495.0003.

3-Бром-4-[(4-бромфенил)сульфинил]-5-[(1£,2Л,4£)-1,7,7-триметилбици-кло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5Д)-фуранон (15) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 3 (0.67 г, 1.3 ммоль) действием 33%-ного раствора Н202 (0.22 мл, 2.2 ммоль) в 25 мл ледяной AcOH Соотношение тиоэфир 3 : сульфоксид

15 : сульфон 27 равно 2 : 12 : 3. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.63 содержал тиоэфир 3 (7 мг, 1 %), с Rf 0.51 - сульфон 27 (57 мг, 8 %) и с Rf 0.22 - смесь диастереомерных сульфоксидов 15a + 15b (0.36 г, 52 %) в соотношении 1 : 0.8. Индивидуальные стереоизомеры 15a и 15b выделены методом дробной перекристаллизации из гексана. (5£,ЗЛ)-3-Бром-4-[(4-бромфенил)сульфинил]-5-[(1£,2Л,4£)-1,7,7-триме-

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фуранон (15a). Выход 21 мг (3 %), бес-

20

цветные кристаллы, т. пл. 146 °С, Rf 0.21, [а] D +204.5 (с 0.91, СНС13). ИК спектр, v/см1: 3004, 2991, 2960, 2946, 2926, 2890 (С-Н); 1774 (С=О); 1613 (С=Слаи); 1574, 1471 (С=Саром); 1021 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 6 Н, С(14)]Н13, С(15) Н3), 0.92 (О Н, С(12)Н3), 1.01-1.21 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.32-1.45 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 1.54-1.743 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 2.15-2.29 (м, 1 Н, Н(11)),

3.95-4.08 (м, 1 Н, Н(6)), 6.17 (с, 1 Н, Н(5)), 7.66-7.76 (м, 4 Н, Ar). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.91 (С(12)), 18.87, 19.69 (С(14), С(15)), 26.40, 28.11 (С(8), С(9)), 36.90 (С(11)), 44.80 (С(10)), 47.85 (С(7)), 49.63 (С(13)), 90.38 (С(6)), 103.22 (С(5)), 119.54, 127.01, 127.21, 132.98, 139.59 (С(3), С(Ar)), 161.04 (С(4)), 163.67 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 518.9656 [М+Н]+; вычислено для С^Н^В^О^ 518.9659. (5S,SS)-3-Бром-4-[(4-бромфенил)сульфинил]-5-[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбици-кло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фуранон (15b). Выход 7 мг (1 %), бесцветное твердое вещество, т. пл. 100-102 °С, Rf 0.22. ИК спектр, v/см1: 2962, 2953, 2926, 2891, 2873, 2854 (С-Н); 1772 (С=О); 1646 (С=Слакт); 1573, 1470 (С=Саром); 1024 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.87 (с, 6 Н, С(14)Нз, С(15)Нз), 0.960;, 3 Н, С(12) Н3), 1.16-1.35 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.63-1.78 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 1.79-1.91 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 2.18-2.32 (м, 1 Н, Н(11)), 3.98-4.08 (м, 1 Н, Н(6)), 6.01 (с, 1 Н, Н(5)), 7.69, 7.73 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N = JAB + JABI = 7.9). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.83 (С(12)), 18.94, 19.75 (С(14), С(15)), 2A.70, 28.10 (С(8), С(9)), 36.74 (С(11)), 45.00 (С(10)), 47.87 (С(7)), 49.82 (С(13)), 90.17 (С(6)), 103.64 (С(5)), 119.53, 127.20, 127.68, 133.23, 139.69 (С(3), С(Ar)), 160.17 (С(4)), 163.90 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 518.9658 [М+Н]+; вычислено для С^Н^В^О^ 518.9659.

5-[(1S,2R,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (17) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 5 (0.92 г, 2.2 ммоль) действием 33%-ного раствора Н^з (0.37 мл, 3.7 ммоль) в 35 мл ледяной A^H Соотношение тиоэфир 5 : сульфоксид 17 : сульфон 29 равно 1 : 23 : 9. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.61 содержал тиоэфир 5 (9 мг, 1 %), с Rf 0.49 - сульфон 29 (0.19 г, 19 %) и с Rf 0.21 -смесь диастереомерных сульфоксидов 17a + 17b (0.54 г, 57 %) в соотношении 1 : 0.9. Индивидуальные стереоизомеры 17a и 17b выделены методами дробной перекристаллизации из гексана и обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент Б 65-90 % в течение 30 мин). (5S,SR)-5-[(1S,2R,4S)-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (17a). Выход 19 мг (2 %), бесцветное твердое вещество, т. пл. 108-110 °С, Rf 0.21. ИК спектр, v/см4: 2993, 2964, 2948, 2927, 2890 (С-Н); 1789, 1775 (С=О); 1624 (С=Слакт); 1576, 1478 (С=Саром); 1023 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.835, 0.838 (оба" с, по 3 Н, С(14)Н3, С(15)Н3)), 0.92 (с, 3 Н, С(12)Н3), 1.01-1.21 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.33-1.47 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 1.56-1.75 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 2.14-2.32 (м, 1 Н, Н(11)), 3.95-4.10 (м, 1 Н, Н(6)), 6.18 (с, 1 Н, Н(5)), 7.55, 7.75 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, JAB = J^ = 8.2, J^ = J = 2.2, JABI = JAIB = 0.3). Масс-спектр: найдено m/z 451.0506 [M+Na]+; вычислено для C^C^NaO^ 451.0508. ^^-5-[(^^^-1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-илокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (17b). Выход 28 мг (3 %), бесцветное твердое вещество, Rf 0.21. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.87 (с, 6 Н, С(14)Н3, С(15)Н3)), 0.97 (с, 3 Н, С(12)Н3), 1.15-1.38 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.44-1.58 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 1.76-1.91 (м, 1 Н, Н(8) или Н(9)), 2.18-2.33 (м, 1 Н, Н(11)), 3.99-4.10 (м, 1 Н, Н(6)), 6.08 (с, 1 Н, Н(5)), 7.58, 7.76 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N=JAB+JABI = 7.9). Масс-спектр: найдено m/z 451.0505 [M+Na]+; вычислено для C^Cl^aO^ 451.0508.

4-[(4-Бромфенилсульфинил]-5-[(1S,2R,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5Д)-фуранон (18) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 6 (0.87 г, 1.9 ммоль) действием 33%-ного раствора Н^2 (0.32 мл,

3.2 ммоль) в 35 мл ледяной AcOH Соотношение тиоэфир 6 : сульфоксид 18 : суль-фон 30 равно 1 : 17 : 7. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.62 содержал тиоэфир 6 (9 мг, 1 %), с Rf 0.45 - сульфон 30 (86 мг, 9 %) и с Rf 0.20 - смесь диастерео-мерных сульфоксидов 18a + 18b (0.52 г, 56 %) в соотношении 1 : 0.9. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5S,SR)-4-[(4-бромфенилсульфинил]-5-[(1$,2Л,4£)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]геп-

тан-2-илокси]-3-хлор-2(5Н)-фуранона (18a). Выход 28 мг (3 %), бесцветное твер-

20

дое вещество, т. пл. 144 °С, Rf0.22, +122.5 (с 1.0, СНС13). ИК спектр, v/см-1: 3002, 2991, 2955, 2889 (С-Н); 1780, 1772 (С=О); 1623 (С=Слаи); 3573, 1478 (С=Саром); 1023 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 6 Н, С^Н", С(15)Н3)), 0.92 (с, 3рН, С(12) Н3), 1.02-1.20 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(11)), 1.33-1.46 (м, 3 Н, Н(8) или Н(9)), 1.55-1.79 (м, 2 Н, Н(8) или Н(9), Н(10)), 2.15-2.32 (м, 1 Н, Н(11)), 3.95-4.10 (м, 1 Н, Н(6)), 6.18 (с, 1 Н, Н(5)), 7.67, 7.71 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N=JAB + JABI = 8.7). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 13.90 (С(12)), 18.88, 19.70 (С(14), С(15)), 26.40, 28.11 (С(8), С(9)), 36.91 (С(11)), 44.80 (С(10)), 47.84 (С(7)), 49.64 (С(13)), 90.44 (С(6)), 101.93 (С(5)), 126.81, 127.21, 133.03, 138.74, 139.58 (С(3), QAr)), 156.65 (С(4)), 163.06 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 473.0167 [М+Н]+; вычислено для C^BrClO^ 473.0183.

5-[(1Л,2£,5Л)-2-Изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)-сульфинил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон (22) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 10 (0.75 г, 1.9 ммоль) действием 33%-ного раствора Н^2 (0.32 мл, 3.2 ммоль) в 50 мл ледяной A^H Соотношение тиоэфир 10 : сульфоксид 22 : сульфон 34 равно 1 : 12 : 2. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.66 содержал тиоэфир 10 (15 мг, 2 %), с Rf 0.58 - сульфон 34 (8 мг, 1 %) и с Rf 0.13 - смесь диастерео-мерных сульфоксидов 22a + 22b (0.46 г, 59 %) в соотношении 2 : 1. Индивидуальные стереоизомеры 22a и 22b выделены методом дробной перекристаллизации из гексана. (5£,$Л)-5-[(1Л,2£,5Л)-2-Изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-

[(4-метилфенил)сульфинил]-3-хлор-2(5Н)-фуранон (22a). Выход 8 мг (1 %), бес-

20

цветные кристаллы, Rf 0.15, [а] D -49.0 (с 0.18, СНС13). ИК спектр, v/см1: 2963, 2933, 2876 (С-Н); 1794 (С=О); 1627 (С=Слаи); 1599, 1496 (С=Саром); 1018 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.84 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 6.9), 0.93 (X*3 Н, С(12)Н3, J = 6.6), 0.95 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 7.1), 0.72-1.17 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.26-1.49 (м, 2 Н, Н(8), Н(11)), 1.60-1.75 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.15-2.28 (м, 1 Н, Н(7)), 2.38 (септ.д, 1 Н, Н(13), J1 = 6.9, J2 = 2.3), 2.46 (с, 3 Н, Me (p-Tol)), 3.66 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J1 = 10.7, J2 = 4.5), 6.16 (с, 1 Н, Н(5)), 7.38, 7.66 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N=JAB + JABI = 8.2). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 16.02 (Me (Pr1)), 21.30 (С(12)), 21.80 (Me (p-Tol)), 22.29 (Me (Pr1)), 22.82 (С(10)), 25.10 (С(13)), 31.76 (С(8)), 34.06 (С(9)), 42.25 (С(7)), 48.17 (С(11)), 84.17 (С(6)), 101.85 (С(5)), 125.94, 127.90, 130.65, 137.26, 143.89 (С(3), ^Ar)), 157.24 (С(4)), 163.73 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 433.1212 [M+Na]+; вычислено для ^^dNaO^ 433.1211. (5£££)-5-[(1Я,2£,5Я)-2-Изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)сульфинил]-3-хлор-2(5Н)-фура-нон (22b). Выход 55 мг (7 %), бесцветное твердое вещество, т. пл. 165-166 °С, R 0.13, [а] о+85.0 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, v/см1: 2970, 2955, 2939, 2925, 2871, 2854 (С-Н); 1802 (С=О); 1617 (С=Слакт); 1596, 1493 (С=Саром); 1013 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.76 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 6.9), 0.88 (д,Тн, С(12)Н3, J = 7.3), 0.89 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 6.8), 0.69-1.05 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.11-1.25 (м, 1 Н, Н(11)), 1.29-1.45 (м, 1 Н, Н(8)), 1.56-1.71 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.06-2.24 (м, 2 Н, Н(7), Н(13)), 2.44

(с, 3 Н, Ме (р-Ш)), 3.57 (д.д.д, 1 Н, Н(6), / = 10.6, /2 = 4.5), 6.11 (с, 1 Н, Н(5)), 7.36, 7.64 (м, 4 Н, АА'ВВ', Аг, N = /^ + /^ = 8.1). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 15.92 (Ме (Рг1)), 21.24 (С(12)), 21.71 (Ме (р-То1)), 22.23 (Ме (Рг1)), 22.71 (С(10)), 24.60 (С(13)), 31.73 (С(8)), 33.94 (С(9)), 42.27 (С(7)), 48.12 (С(11)), 83.56 (С(6)), 101.22 (С(5)), 125.70, 128.65, 130.48, 137.57, 143.39 (С(3), С(Аг)), 157.54 (С(4)), 163.46 (С(2)). Масс-спектр: найдено т^ 433.1214 [М+№]+; вычислено для С21Н27СШаО^+ 433.1211.

5-[(1Л ,2 Б ,5Л )-2-Изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (23) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 11 (1.08 г, 2.6 ммоль) действием 33%-ного раствора Н^2 (0.44 мл, 4.4 ммоль) в 70 мл ледяной АсОН. Соотношение тиоэфир 11 : сульфоксид 23 : сульфон 35 равно 1 : 8 : 1. Бесцветный твердый остаток фракции с Я^ 0.57 содержал тиоэфир 11 (54 мг, 5 %), с Я^ 0.48 - сульфон 23 (81 мг, 7 %) и с Я^ 0.18 - смесь диа-стереомерных сульфоксидов 23а + 23Ь (0.57 г, 51 %) в соотношении 0.8 : 1. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5Б,8Б)-5-[(1Л,2Б,5Л)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-хлор-4-[(4-хлорфенил)-

сульфинил]-2(5#)-фуранона (23Ь). Выход 11 мг (1 %), бесцветные кристаллы,

20

т. пл. 100 °С, Я 0.18, +32.1 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, п/см1: 2971, 2951, 2936, 2923, 2873, 2854 (С-Н); 1802 (С=О); 1627 (С=Слакт); 1581, 1480 (С=Саром); 1015 @О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., .//Гц): 0.84 (д, 3 Н, Ме^Рг1), J = 6.9), 0.93 Сд! Н, Ме (Рг1), / = 7.0), 0.95 (д, 3 Н, С(12)Н3, / = 7.6), 0.72-1.21 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.26-1.50 (м, 2 Н, Н(8), Н(11)), 1.59-1.80 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.12-2.27 (м, 1 Н, Н(7)), 2.33 (септ.д, 1 Н, Н(13), /1 = 7.0, /2 = 2.2), 3.66 (д.д.д, 1 Н, Н(6), /1 = 10.7, /2 = 4.4), 6.16 (с, 1 Н, Н(5)), 7.58, 7.73 (м, 4 Н, АА'ВВ', Аг, = /^ = 8.4, /к = /вв = 2.1, /АВ' = /уВ = 02). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 16.02 (Ме (Рг1)), 21.29 (С(12)), 22.26 (ММВе (РА)), 22.84 (С(10)), 25.23 (С(13)), 31.77 (С(8)), 34.03 (С(9)), 42.27 (С(7)), 48.21 (С(11)), 84.35 (С(6)), 101.76 (С(5)), 127.14, 128.80, 130.29, 138.81, 139.39 (С(3), С(Аг)), 156.33 (С(4)), 163.37 (С(2)). Масс-спектр: найдено т^ 453.0666 [M+Na]+; вычислено для С^О^аО^ 453.0665.

4-[(4-Бромфенил)сульфинил]-5-[(1Л,2Б,5Л)-2-изопропил-5-метилцикло-гексилокси]-3-хлор-2(5Д)-фуранон (24) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 12 (1.20 г, 2.6 ммоль) действием 33%-ного раствора Н2О2 (0.44 мл, 4.4 ммоль) в 65 мл ледяной АсОН. Соотношение тиоэфир 12 : сульфоксид 24 : сульфон 36 равно 1 : 6 : 1. Бесцветный твердый остаток фракции с Я^ 0.53 содержал тиоэфир 12 (72 мг, 6 %), с Яг 0.43 - сульфон 36 (64 мг, 5 %) и с Яг 0.27 - смесь диастереомерных сульфоксидов 24а + 24Ь (0.58 г, 47 %) в соотношении 0.8 : 1. Индивидуальные стереоизомеры 24а и 24Ь выделены методом дробной перекристаллизации из гексана. (5Б^Л)-4-[(4-Бромфенил)сульфинил]-5-[(1Л,2Б,5Л)-2-

изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-хлор-2(5Д)-фуранон (24а). Выход 52 мг

20

(4 %), бесцветное твердое вещество, т. пл. 143 °С, Я_г 0.22, +137.0 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, у/см1: 2959, 2940, 2925, 2870, 2853 (С-Н); 1803 (С=О); 1619 (С=Слаи); 1570, 1467 (С=Саром); 1009 @О). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., //Гц): 0.75 (д, 3 Н, Ме (Рг1), / = 6.9), 0.87 (д,ар3м Н, Ме (Рг1), / = 7.1), 0.89 (д, 3 Н, С(12)Н3, / = 6.6), 0.69-1.03 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.04-1.19 (м, 1 Н, Н(11)), 1.26-1.49 (м, 1 Н, Н(8)), 1.54-1.74 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 1.96-2.22 (м, 2 Н, Н(7), Н(13)), 3.57 (д.д.д, 1 Н, Н(6), /1 = 10.6, / = 4.5), 6.20 (с, 1 Н, Н(5)), 7.58, 7.68 (м, 4 Н, АА'ВВ', Аг, =/Ав = 8.3, = /Ш' = 2.1,

JAB = Jab = 0.3). Спектр ЯМР 13С{1Н} (S, м.д.): 15.89 (Me (Pr1)), 21.25 (С(12)), 22.21 (Me (Pr1)), 22.67 (С(10)), 24.58 (С(13)), 31.74 (С(8)), 33.87 (С(9)), 42.25 (С(7)), 48.14 (С(11)), 83.57 (С(6)), 101.03 (С(5)), 126.73, 127.12, 129.51, 132.91, 139.68 (С(3), С(Аг)), 156.72 (С(4)), 163.07 (C(2)). Масс-спектр: найдено m/z 497.0158 [M+Na]+; вычислено для C20H24BrClNaO4S+ 497.0159. (5£££)-4-[(4-Бромфенил)сульфи-

нил]-5-[(Ш,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-хлор-2(5Д)-фура-

20

нон (24b). Выход 25 мг (2 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 96 °С, Rf 0.15, [a] D +27.1 (c 0.1, CHCl3). ИК спектр, v/см1: 2968, 2950, 2936, 2923, 2872, 2854 (С-Н); 1801 (С=О); 1626 (С=Слакт); 1576, 1473, 1465 (С=Саром); 1012 (SO). Спектр ЯМР 1Н (S, м.д., J/Гц): 0.84, 0.93 (оба д, по 3 Н, Me (Pr1), J =м6.9), 0.95 (д, 3 Н, С(12)Ц,, J = 7.3), 0.70-1.17 (м, 3 Н, H(7), H(9), H(10)), 1.26-1.50 (м, 2 Н, Н(8), Н(11)), 1.60-1.77 (м, 2 Н, H(9), H(10)), 2.13-2.25 (м, 1 H, Н(7)), 2.32 (септ.д, 1 Н, Н(13), J1 = 7.0, J2 = 2.3), 3.66 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J1 = 10.7, J2 = 4.5), 6.15 (с, 1 Н, Н(5)), 7.65, 7.741 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, Jab = Jab = 8 3, Jaa' = Jbb' = 19, Jab' = Jab = 0.3). Спектр ЯМР 13С{1Н} (S, м.д.): 16.02 (Me (Pr1)), 21.29 (С(12)), 22.26 (Me (Pr1)), 22.82 (С(10)), 25.22 (С(13)), 31.76 (С(8)), 34.01 (С(9)), 42.26 (С(7)), 48.19 (С(11)), 84.36 (С(6)), 101.76 (С(5)), 127.19, 127.72, 128.90, 133.22, 139.40 (С(3), С(Аг)), 156.18 (С(4)), 163.35 (C(2)). Масс-спектр: найдено m/z 497.0156 [M+Na]+; вычислено для C20H24BrClNaO4S+ 497.0159.

Окисление тиоэфиров m-СРВА (общая методика). В плоскодонную колбу на 50 мл помещали магнитную мешалку, раствор тиоэфира 1 (0.30 г, 0.7 ммоль) в 15 мл CH2Cl2 при температуре -15 °С и медленно прикапывали охлажденный раствор m-СРВА (0.14 г, 0.8 ммоль) в 5 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре -15 °С. Далее реакционную смесь экстрагировали водой (3 х 50 мл), органический слой отделяли и вакуумировали досуха. По данным метода спектроскопии ЯМР 1Н, бесцветный твердый остаток содержал смесь тиоэфира 1, сульфоксида 13 (в виде двух диастереомеров) и сульфона 25 в соотношении 2 : 5 : 1, а также м-хлорбензойную кислоту. Полученную смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент - CH2Cl2). Три основные фракции упарили досуха. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.61 содержал тиоэфир 1 (62 мг, 21 %), с Rf 0.41 - сульфон 25 (37 мг, 11 %) и с Rf 0.18 - смесь диастереомерных сульфоксидов 13a + 13b (0.20 г, 64 %) в соотношении 1 : 0.7. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5$,8^)-3-бром-4-[(4-метилфенил)сульфи-нил]-5-[(1$,2Я,4$)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-2(5#)-фура-нона (13a). Выход 28 мг (9 %), бесцветные кристаллы.

4-[(4-Метилфенил)сульфинил]-5-[(1$,2^,4$)-1,7,7-триметилбицик-ло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (16) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 4 (0.24 г, 0.6 ммоль) действием m-СРВА (0.14 г, 0.8 ммоль). Соотношение тиоэфир 4 : сульфоксид 16 : сульфон 28 равно 1 : 13 : 6. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.60 содержал тиоэфир 4 (7 мг, 3 %), с Rf 0.49 - сульфон 28 (41 мг, 15 %) и с Rf 0.23 - смесь диастереомерных сульфоксидов 16a + 16b (0.15 г, 57 %) в соотношении 1 : 0.9. Индивидуальные стерео-изомеры 16a и 16b выделены методами дробной перекристаллизации из гексана и обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент Б 70-100 % в течение 25 мин). (5$,SÄ)-4-[(4-Метилфенил)сульфинил]-5-[(1^,2^,4Л)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (16a). Выход 10 мг (4 %), бесцветные кристаллы,

т. пл. 119 °С, Rf 0.24, [а] д+73.6 (с0.1, CHCl3). ИК спектр, v/см-1: 2985, 2954, 2944, 2926,

2875 (С-Н); 1784 (С=О); 1624 (С=Слакт); 1600, 1497 (С=Саром); 1016 (SO). Спектр ЯМР

1Н (5, м.д., J/Гц): 0.84 (с, 6 Н, С(14)Н-аКГ, С(15)Н3)), 0.94 (с,ароМН, С(12)Н3), 1.04-1.24 (м,

3 Н, H(8), H(9), H(11)), 1.47-1.72 (м, 3 Н, H(8), H(9), H(10)), 2.13-2.30 (м, 1 Н, Н(11)),

2.44 (с, 3 Н, Me (p-Tol)), 3.95-4.05 (м, 1 H, H(6)), 6.12 (c, 1 H, H(5)), 7.36, 7.71 (м, 4 Н,

AA'BB', Ar, N = JAB + JABI = 8.0). Спектр ЯМР 13C{1H} (5, м.д.): 13.89 (С(12)), 18.89,

19.72 (С(14), С(15)), 21.72 (Me (p-Tol)), 26.48, 28.11 (С(8), С(9)), 36.87 (С(11)), 44.87

(С(10)), 47.83 (С(7)), 49.70 (С(13)), 90.22 (С(6)), 102.12 (С(5)), 125.74, 128.44, 130.52,

137.45, 143.44 (С(3), C(Ar)), 157.54 (С(4)), 163.42 (С(2)). Масс-спектр: найдено

m/z 409.1231 [M+H]+; вычислено для C21H26ClO4S+ 409.1235. (5£,SS)-4-[(4-

Метилфенил)сульфинил]-5-[(1$,2^,4$)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-

2-илокси]-3-хлор-2(5#)-фуранон (16b). Выход 13 мг (5 %), бесцветное твердое 20

вещество, Rf0.24, +27.4 (с 0.1, CHCl3,). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.86 (с, 6 Н, С(14)Н3, С(15)H3)), 0.97 (с, 3 Н, С(12)Н3), 1.14-1.36 (м, 3 Н, H(8), H(9), H(11)), 1.59-1.83 (м, 3 Н, Н(8), Н(9), Н(10)), 2.16-2.32 (м, 1 Н, Н(11)), 2.45 (с, 3 Н, Me (p-Tol)), 3.99-4.10 (м, 1 Н, Н(6)), 6.08 (с, 1 Н, Н(5)), 7.39, 7.69 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N = JAB + J = 8.0). Масс-спектр: найдено m/z 409.1237 [М+Н]+; вычислено для С91Н96СЮ^+ 4409.1235.

21 26 4

3-Бром-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (19) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 7 (1.00 г, 2.3 ммоль) действием m-СРВА (0.47 г, 2.7 ммоль). Соотношение тиоэфир 7 : сульфоксид 19 : сульфон 31 равно 2 : 9 : 1. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.57 содержал тиоэфир 7 (0.13 г, 13 %), с Rf 0.45 - сульфон 31 (75 мг, 7 %) и с Rf 0.10 - смесь диастереомерных сульфок-сидов 19a + 19b (0.67 г, 65 %) в соотношении 0.1 : 1. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5$^$)-3-бром-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-метилфенил)-

сульфинил]-2(5#)-фуранона (19b). Выход 52 мг (5 %), бесцветное твердое ве-

20

щество, т. пл. 172 °С, Rf 0.10, [а] D +113.9 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, v/см1: 2955, 2940, 2924, 2870, 2855 (С-Н); 1794 (С=О); 1606 (С=Слакт); 1595, 1492 (С=Саром); 1013 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.76 (д, 3 H^Me (Pr1), J = 7.0), 087 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 7.1), 0.89 (д, 3 Н, С(12)Н3, J = 6.6), 0.69-1.06 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.13-1.22 (м, 1 Н, Н(11)), 1.29-1.433 (м, 1 Н, Н(8)), 1.48-1.79 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.07-2.27 (м, 2 Н, Н(7), Н(13)), 2.44 (с, 3 Н, Me (p-Tol)), 3.58 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J1 = 10.7, J2 = 4.5), 6.11 (с, 1 Н, Н(5)), 7.36, 7.67 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, N = JAB + JABI = 8.2). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 15.93 (Me (Pr1)), 21.26 (С(12)), 21.72 (Me (p-Tol)), 22.25 (Me (Pr1)), 22.74 (С(10)), 24.59 (С(13)), 31.76 (С(8)), 33.97 (С(9)), 42.30 (С(7)), 48.16 (С(11)), 83.52 (С(6)), 102.49 (С(5)), 118.59, 125.91, 130.44, 137.53, 143.39 (С(3), ^Ar)), 161.83 (С(4)), 164.08 (C(2)). Масс-спектр: найдено m/z 477.0708 [M+Na]+; вычислено для C^BrNaO^ 477.0706.

3-Бром-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-2(5#)-фуранон (20) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 8 (0.83 г, 1.8 ммоль) действием m-СРВА (0.37 г, 2.2 ммоль). Соотношение тиоэфир 8 : сульфоксид 20 : сульфон 32 равно 3 : 13 : 2. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.58 содержал тиоэфир 8 (0.14 г, 17 %), с Rf 0.52 - сульфон 32 (51 мг, 6 %) и с Rf 0.22 - смесь диастереомерных сульфок-

сидов 20a + 20b (0.56 г, 65 %) в соотношении 0.7 : 1. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5$^$)-3-бром-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-4-[(4-хлорфенил)суль-

финил]-2(5Н)-фуранона (20b). Выход 77 мг (9 %), бесцветные кристаллы, т. пл.

20

121-122 °С, Rf 0.15, [о] д+1.1 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, v/см-1: 2971, 2951, 2935, 2923, 2873, 2848 (С-Н); 1796 (С=О); 1618 (С=С ); 1480, 1465 (С=С ); 1016

' ' V/? V/? v лакт7' ' 4 аром7'

(SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.83 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 6.9), 0.93 (д, 3 Н, Me (Pr1), J = 6.8), 0.95 (д, 3 Н, С(12)Н3, J = 7.5), 0.73-1.16 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.26-1.48 (м, 2 Н, Н(8), Н(11)), 1.6>0-1.75 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.12-2.25 (м, 1 Н, Н(7)), 2.34 (септ.д, 1 Н, Н(13), J1 = 7.1, J2 = 2.4), 3.65 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J = 10.7, J2 = 4.4), 6.10 (с, 1 Н, Н(5)), 7.57, 7.74 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, Jm = J^ = 8.2, JhN = Jbbi = 2.0, Jabi = Jab = 0.3). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 16.03 (Me (Pr1)), 21.30 (С(12)), 22.2-7 (Me (Pr1)), 22.80 (С(10)), 25.14 (С(13)), 31.77 (С(8)), 34.01 (С(9)), 42.28 (С(7)), 48.18 (С(11)), 84.29 (С(6)), 102.98 (С(5)), 119.20, 127.19, 130.27, 138.96, 139.33 (С(3), ^Ar)), 160.51 (С(4)), 163.97 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 497.0158 [M+Na]+; вычислено для C20H24BraNaO4S+ 497.0159.

3-Бром-4-[(4-бромфенил)сульфинил]-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-ме-тилциклогексилокси]-2(5Н)-фуранон (21) синтезировали аналогично соединению 13 из тиоэфира 9 (0.89 г, 1.8 ммоль) действием m-СРВА (0.36 г, 2.1 ммоль). Соотношение тиоэфир 9 : сульфоксид 21 : сульфон 33 равно 2 : 10 : 1. Бесцветный твердый остаток фракции с Rf 0.54 содержал тиоэфир 9 (0.13 г, 15 %), с Rf 0.48 - сульфон 33 (31 мг, 3 %) и с Rf 0.18 - смесь диастереомерных суль-фоксидов 21a + 21b (0.54 г, 59 %) в соотношении 1 : 2. Методом дробной перекристаллизации из гексана выделен образец индивидуального (5$^$)-3-бром-4-[(4-бромфенил)сульфинил]-5-[(1^,2$,5^)-2-изопропил-5-метилциклогекси-локси]-2(5Н)-фуранона (21b). Выход 70 мг (8 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 117-118 °С, Rf 0.18, [а] д+2.6 (с 0.1, СНС13). ИК спектр, v/см1: 2966, 2950, 2935, 2922, 2872, 2848 (С-Н); 1794 (С=О); 16185 (С=Слакт); 1574, 1462 (С=Саром); 1012 (SO). Спектр ЯМР 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.83, 0.93 ¿ба д, по 3 Н, Me (Pr1)'!/ = 6.9), 0.95 (д, 3 Н, С(12)Н3, J = 7.2), 0.71-1.22 (м, 3 Н, Н(7), Н(9), Н(10)), 1.26-1.48 (м, 2 Н, Н(8), Н(11)), 1.60-1.76 (м, 2 Н, Н(9), Н(10)), 2.14-2.27 (м, 1 Н, Н(7)), 2.34 (септ.д, 1 Н, Н(13), J1 = 7.0, J2 = 2.3), 3.65 (д.д.д, 1 Н, Н(6), J = 10.7, J2 = 4.5), 6.10 (с, 1 Н, Н(5)), 7.66, 7.73 (м, 4 Н, AA'BB', Ar, J^ = Ja« = 8.3, JAN = Jbbi = 2.0, Jm, = Jab = 0.3). Спектр ЯМР 13С{1Н} (5, м.д.): 16.04 (Me (Pr1)), 21.30 (С(12)), 22.26 (MMe (Pr1)), 22.80 (С(10)), 25.14 (С(13)), 31.77 (С(8)), 34.01 (С(9)), 42.28 (С(7)), 48.18 (С(11)), 84.30 (С(6)), 102.97 (С(5)), 119.30, 127.24, 127.66, 133.20, 139.58 (С(3), С(Ar)), 160.37 (С(4)), 163.94 (С(2)). Масс-спектр: найдено m/z 540.9654 [M+Na]+; вычислено для C20H24Br2NaO4S+ 540.9654.

Окисление тиоэфира 1 Оксоном. В круглодонную колбу на 50 мл помещали магнитную мешалку, раствор тиоэфира 1 (0.15 г, 0.3 ммоль) в 15 мл ацетона при температуре -15 °С и приливали охлажденный раствор Оксона (0.31 г, 0.5 ммоль) в 6 мл воды. Наблюдали образование бесцветного осадка. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении в течение 3 ч, затем — 2 сут при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывали водой (20 мл), отделяли органический слой и вакуумировали растворитель досуха.

По данным метода спектроскопии ЯМР 1Н, полученный твердый остаток содержал исходный тиоэфир 1 и следовые количества сульфоксида 13 и сульфона 25 (соотношение S / SO / SO2 = 33 : 5 : 1).

2.4. Биологические исследования.

2.4.1. Штаммы и условия культивирования. В работе использованы штаммы из американской коллекции микроорганизмов: Staphylococcus aureus ATCC 29213 и Escherichia coli ATCC 25922. Культивирование бактерий проводили в питательной среде LB (г/л): триптон - 10, дрожжевой экстракт - 5, NaCl - 5, pH 8.5. Для получения бактериальных биопленок использовали среду БМ-бульон (BM-medium) (г/л) [30]: пептон - 0.7, глюкоза - 0.5, MgSO4 х 7H2O - 0.2, CaCl2 - 0.005.

2.4.2. Определение МПК проводили методом микроразведений в среде Мюллера-Хинтон (Sigma, Германия) согласно рекомендациям EUCAST [31]. Исследуемые вещества разводили средой в 96-луночном пластиковом планшете в концентрациях 1-64 мкг/мл. Лунки засевали 200 мкл бактериальной культуры (КОЕ 2-9х106) в среде Мюллера-Хинтон с последующей инкубацией при 37 °C в течение 24 ч. МПК выражали как наименьшую концентрацию вещества, при которой отсутствовал бактериальный рост.

2.4.3. Определение МБПК проводили в 96-луночных адгезивных пластиковых планшетах Cell Culture Plate (SPL Life Sciences Co., Ltd., Корея) как описано в [32] с модификациями [19]. Бактерии выращивали 48 ч без качания при 37 °С в БМ-бульоне в лунках по 200 мкл с начальной плотностью культуры бактерий 3 х 107 КОЕ/мл. В опытные лунки дополнительно вносили исследуемые вещества до конечных концентраций 1-64 мкг/мл. По завершении культивирования удаляли культуральную жидкость из лунок, однократно промывали дистиллированной водой, просушивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем в лунки вносили 100 мкл 1%-ного раствора кристаллического фиолетового (Sigma-Aldrich, Германия) в 96%-ном EtOH и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин с закрытой крышкой. Далее лунки промывали дистиллированной водой, связавшийся краситель элюировали 96%-ным EtOH (100 мкл на лунку) и измеряли поглощение при длине волны 570 нм на микропланшетном ридере Tecan Infinite 200 Pro (Tecan Group Ltd., Швейцария). В качестве контроля использовали чистые лунки, в которых не проводилось инкубирования бактерий, но проводились все манипуляции процесса окрашивания. МБПК выражали как наименьшую концентрацию, при которой происходило подавление образования биопленок на 50 %.

Статистическая обработка результатов. Все эксперименты выполнены в трех биологических повторах с тремя техническими повторами в каждом опыте. Данные МПК и МБПК представлены в виде медианы.

Заключение

При действии на хиральные 4-арилсульфанильные производные 2(5Н)-фу-ранона т-СРВА (1.2 экв.) или пероксида водорода (1.7 экв.) в уксусной кислоте синтезированы новые сульфоксиды 2(5Н)-фуранона с борнильным или ментальным фрагментом у атома углерода С(5) лактонного цикла. Для выделения индивидуальных стереоизомеров сульфоксидов применены методы колоночной хроматографии, дробной перекристаллизации из гексана и обращенно-фазовой ВЭЖХ. В случае использования в качестве окислителя Н202 наблюдалась боль-

шая конверсия исходных соединений, а продукты окисления образовывались примерно в том же соотношении, что и в реакции с m-СРВА. Изучение антибактериальной активности оптически активных сульфоксидов позволило выявить соединения, способные подавлять рост S. aureus и образование им биопленок. При этом эффект проявляется при концентрациях соединений равных или ниже, чем для известного антисептика хлорида бензалкония.

Благодарности. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-73-10182, https://rscf.ru/project/23-73-10182.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Gangemi C.M.A., D'Agostino E., AversaM.C., BarattucciA., Bonaccorsi P.M. Sulfoxides and disulfides from sulfenic acids: Synthesis and applications // Tetrahedron. 2023. V. 143. Art. 133550. https://doi.org/10.1016/j.tet.2023.133550.

2. Wojaczynska E., Wojaczynski J. Sulfoxides in medicine // Curr. Opin. Chem. Biol. 2023.

V 76. Art. 102340. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102340.

3. Spyropoulou C.K., Skolia E., Flesariu D.F., Zissimou G.A., Gkizis P.L., Triandafillidi I., Athanasiou M., Itskos G., Koutentis P.A., Kokotos C.G. 3№Phenothiazin-3-one: A pho-tocatalyst for the aerobic photochemical oxidation of sulfides to sulfoxides // Adv. Synth. Catal. 2023. V. 365, No 15. P. 2643-2650. https://doi.org/10.1002/adsc.202300516.

4. Salom-RoigX., Bauder C. Recent applications in the use of sulfoxides as chiral auxiliaries for the asymmetric synthesis of natural and biologically active products // Synthesis. 2020.

V 52, No 7. P. 964-978. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690803.

5. Jia T., Wang M., Liao J. Chiral sulfoxide ligands in asymmetric catalysis // Top. Curr. Chem. 2019. V. 377, No 2. Art. 8. https://doi.org/10.1007/s41061-019-0232-9.

6. Pellissier H. Asymmetric domino reactions. Part A: Reactions based on the use of chiral auxiliaries // Tetrahedron. 2006. V. 62, No 8. P. 1619-1665. https://doi.org/10.1016/j.tet.2005.10.040.

7. Fernandez I., Khiar N. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides // Chem. Rev. 2003. V. 103, No 9. P. 3651-3705. https://doi.org/10.1021/cr990372u.

8. León-RojasA.F., Urbina-González J.M. Las furan-2[5.ff]-onas (Aa|5-butenolidas), su preparación e importancia biológica // Av. Quim. 2015. V. 10, No 1. P. 67-78.

9. Rossi R., Lessi M., Manzini C., Marianetti G., Bellina F. Synthesis and biological properties of 2(5#)-furanones featuring bromine atoms on the heterocyclic ring and / or brominated substituents // Curr. Org. Chem. 2017. V. 21, No 11. P. 964-1018. https://doi.org/10.2174/1385272821666170111151917.

10. Husain A., Khan S.A., Iram F., IqbalA., Asif M. Insights into the chemistry and therapeutic potential of furanones: A versatile pharmacophore // Eur. J. Med. Chem. 2019. V. 171. P. 66-92. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.03.021.

11. Villamizar-Mogotocoro A.-F., León-Rojas A.-F., Urbina-González J.-M. Aa|5-Butenolides [furan-2(5#)-ones]: Ring construction approaches and biological aspects - a mini-review // Mini-Rev. Org. Chem. 2020. V 17, No 8. P. 922-945. https://doi.org/10.2174/1570193X17666200220130735.

12. Kayumov A.R., Sharafutdinov I.S., Trizna E.Yu., Bogachev M.I. Chapter 6 -Antistaphylococcal activity of 2(5#)-furanone derivatives // Yadav M.K., Singh B.P. (Eds) New and Future Developments in Microbial Biotechnology and Bioengineering: Microbial Biofilms. Elsevier, 2020. P. 77-89. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64279-0.00006-2.

13. Kurbangalieva A.R., Devyatova N.F., Bogdanov A.V., Berdnikov E.A., Mannafov T.G., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Chmutova G.A. Synthesis of novel arylthio derivatives of mucochloric acid // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2007. V 182, No 3. P. 607-630. https://doi.org/10.1080/10426500601015989.

14. Kurbangalieva A.R., Lodochnikova O.A., Devyatova N.F., Berdnikov E.A., Gnezdilov O.I., Litvinov I.A., Chmutova G.A. Structural diversity of interaction products of mucochloric acid and its derivatives with 1,2-ethanedithiol // Tetrahedron. 2010. V. 66, No 52. P. 9945-9953. https://doi.org/10.1016/j.tet.2010.10.047.

15. Хабибрахманова А.М., Раббаниева Э.С., Герасимова Д.П., Исламов Д.Р., Латыпова Л.З., Лодочникова О.А., Курбангалиева А.Р. Оптически активные бистиоэфиры и дисульфоны на основе 2(5Я)-фуранона и дитиолов: синтез и строение // Журн. орган. химии. 2022. T. 58, Вып. 8. С. 886-896. https://doi.org/10.31857/S0514749222080122.

16. Khabibrakhmanova A.M., Faizova R.G., Lodochnikova O.A., Zamalieva R.R., Latypova L.Z., Trizna E.Y., Porfiryev A.G., Tanaka K., Sachenkov O.A., Kayumov A.R., Kurbangalieva A.R. The novel chiral 2(5#)-furanone sulfones possessing terpene moiety: Synthesis and biological activity // Molecules. 2023. V. 28, No 6. Art. 2543. https://doi.org/10.3390/molecules28062543.

17. Латыпова Л.З., Сайгитбаталова Е.Ш., Чулакова Д.Р., Лодочникова О.А., Курбангалиева А.Р., Бердников Е.А., Чмутова Г.А. Тиоэфиры, сульфоны и сульфоксиды 2(5Я)-фуранонового ряда: синтез и строение // Журн. орган. химии. 2014. Т. 50, Вып. 4. C. 532-545.

18. Хабибрахманова А.М., Раббаниева Э.С., Герасимова Д.П., Лодочникова О.А., Латыпова Л.З., Курбангалиева А.Р. Окисление хиральных бис-тиоэфиров ряда 2(5Я)-фуранона до дисульфоксидов // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. 2023. Т. 165, Кн. 1. С. 133-148. https://doi.org/10.26907/2542-064X.2023.L133-148.

19. Sharafutdinov I.S., Trizna E.Y., Baydamshina D.R., Ryzhikova M.N., Sibgatullina R.R., Khabibrakhmanova A.M., Latypova L.Z., Kurbangalieva A.R., Rozhina E.V., Klinger-Stobel M., Fakhrullin R.F., Pletz M.W., Bogachev M.I., Kayumov A.R., Makarewicz O. Antimicrobial effects of sulfonyl derivative of 2(5#)-furanone against planktonic and biofilm associated methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus // Front. Microbiol. 2017. V. 8. Art. 2246. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02246.

20. Sharafutdinov I.S., Pavlova A.S., Akhatova F.S., Khabibrakhmanova A.M., Rozhina E.V., Romanova Y.J., Fakhrullin R.F., Lodochnikova O.A., Kurbangalieva A.R., Bogachev M.I., Kayumov A.R. Unraveling the molecular mechanism of selective antimicrobial activity of 2(5.ff)-furanone derivative against Staphylococcus aureus // Int. J. Mol. Sci. 2019. V 20, No 3. Art. 694. https://doi.org/10.3390/ijms20030694.

21. Sulaiman R., Trizna E., Kolesnikova A., Khabibrakhmanova A., Kurbangalieva A., Bogachev M., Kayumov A. Antimicrobial and biofilm-preventing activity of /-borneol possessing 2(5.ff)-furanone derivative F131 against S. aureus-C. albicans mixed cultures // Pathogens. 2023. V 12, No 1. Art. 26. https://doi.org/10.3390/pathogens12010026.

22. Hussain H., Green I.R., Ahmed I. Journey describing applications of ox-one in synthetic chemistry // Chem. Rev. 2013. V. 113, No 5. P. 3329-3371. https://doi.org/10.1021/cr3004373.

23. Ruano J.L.G., Bercial F., Fraile A., Castro A.M.M., Martin M.R. Stereoselectivity control in Diels-Alder reactions of 4-thiosubstituted 5-alkoxyfuranones: Synthesis and reactivity of enantiopure 4-sulfinyl and sulfonyl 5-(/-menthyloxy)fu-ran-2(5#)-ones // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11, No 23. P. 4737-4752. https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)00471-7.

24. Mata E.G. Recent advances in the synthesis of sulfoxides from sulfides // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996. V. 117, No 1. P. 231-286. https://doi.org/10.1080/10426509608038790.

25. Гордон А., Форд Р. Спутник химика: Физико-химические свойства, методики, библиография. М.: Мир, 1976. 541 с.

26. Sheldrick G.M. SHELXT - integrated space-group and crystal-structure determination // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv. 2015. V. 71, Pt. 1. P. 3-8. https://doi.org/10.1107/S2053273314026370.

27. Sheldrick G.M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Crystallogr., Sect. C: Struct. Chem. 2015. V 71, Pt. 1. P. 3-8. https://doi.org/10.1107/S2053229614024218.

28. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program // J. Appl. Crystallogr. 2009. V 42, No 2. P. 339-341. https://doi.org/10.1107/S0021889808042726.

29. SpekA.L. Structure validation in chemical crystallography // Acta Crystallogr., Sect. D: Biol. Crystallogr. 2009. V. 65, Pt. 2. P. 148-155. https://doi.org/10.1107/S090744490804362X.

30. Kayumov A.R., Khakimullina E.N., Sharafutdinov I.S., Trizna E.Y., Latypova L.Z., Hoang T.L., Margulis A.B., Bogachev M.I., Kurbangalieva A.R. Inhibition of biofilm formation in Bacillus subtilis by new halogenated furanones // J. Antibiot. 2015. V 68, No 5. P. 297-301. https://doi.org/10.1038/ja.2014.143.

31. Leclercq R., Cantón R., Brown D.F.J., Giske C.G., Heisig P., MacGowan A.P., Mouton J.W., Nordmann P., Rodloff A.C., Rossolini G.M., Soussy C.-J., SteinbakkM., Winstanley T.G., Kahlmeter G. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing // Clin. Microbiol. Infect. 2013. V. 19, No 2. P. 141-160. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2011.03703.x.

32. O'Toole G.A., Kolter R. Initiation of biofilm formation in Pseudomonas fluorescens WCS365 proceeds via multiple, convergent signalling pathways: A genetic analysis // Mol. Microbiol. 1998. V. 28, No 3. P. 449-461. https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.1998.00797.x.

Поступила в редакцию 02.04.2024 Принята к публикации 30.04.2024

Хабибрахманова Алсу Мунавировна, кандидат химических наук, научный сотрудник НИЛ биофункциональной химии Химического института имени А.М. Бутлерова Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected]

Фаизова Роза Гумеровна, младший научный сотрудник НИЛ биофункциональной химии Химического института имени А.М. Бутлерова

Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected]

Герасимова Дарья Павловна, младший научный сотрудник лаборатории дифракционных методов исследования

Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова ФИЦ «Казанский научный центр РАН»

ул. Академика Арбузова, д. 8, г. Казань, 420088, Россия E-mail: [email protected] Тризна Елена Юрьевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник НИЛ «Природные антимикробные препараты» Института фундаментальной медицины и биологии Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected]

Лодочникова Ольга Александровна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник НИЛ биофункциональной химии Химического института имени А.М. Бутлерова; заведующий лабораторией дифракционных методов исследования

Казанский (Приволжский) федеральный университет ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия

Институт органической и физической химии имени А.Е. Арбузова ФИЦ «Казанский научный центр РАН»

ул. Академика Арбузова, д. 8, г. Казань, 420088, Россия E-mail: [email protected] Каюмов Айрат Рашитович, доктор биологических наук, доцент, заведующий кафедрой генетики Института фундаментальной медицины и биологии

Казанский (Приволжский) федеральный университет

ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected] Латыпова Лилия Зиннуровна, кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической и медицинской химии Химического института имени А.М. Бутлерова Казанский (Приволжский) федеральный университет

ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected]

Курбангалиева Альмира Рафаэловна, кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры органической и медицинской химии Химического института имени А.М. Бутлерова Казанский (Приволжский) федеральный университет

ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия E-mail: [email protected]

ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)

UCHENYE ZAPISKI KAZANSKOGO UNIVERSITETA. SERIYA ESTESTVENNYE NAUKI (Proceedings of Kazan University. Natural Sciences Series)

2024, vol. 166, no. 4, pp. 563-589

O R I G I N A L A R T I C L E

doi: 10.26907/2542-064X.2024.4.563-589

Optically Active Sulfoxides from 2(5#)-Furanone and Monoterpene Alcohols: Synthesis, Structure, and Antibacterial Activity

A.M. Khabibrakhmanovaa*, R.G. Faizovaa**, D.P. Gerasimovab***, E.Y. Trizna"****, O.A. Lodochnikovaa,b"m, A.R. Kayumov"****", L.Z. Latypova A.R. Kurbangalieva"**""** "Kazan Federal University, Kazan, 420008 Russia bArbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center, Russian Academy of Sciences, Kazan, 420088 Russia

E-mail: *[email protected], **[email protected], ***darya.p_gerasimova@mail.

****, ■ /-» 7 ****** 7 7 '7 ******7 • , s~\ 7 *******77 , p

ru, triznayl(@mail.ru, [email protected], [email protected], [email protected],

********[email protected] Received April 2, 2024; Accepted April 30, 2024 Abstract

A series of optically active 5(S)-(/-bornyloxy)- and 5(S)-(/-menthyloxy)-2(5#)-furanones with an arylthio group at the C(4) position of the y-lactone ring was synthesized and studied for its oxidation reactions with various reagents. Novel 2(5#)-furanone sulfoxides were obtained as mixtures of two diastereoiso-mers through the oxidation of arylthioethers with m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) or hydrogen peroxide

in acetic acid. Individual stereoisomers of these sulfoxides were isolated using recrystallization and highperformance liquid chromatography (HPLC) and characterized by IR and NMR spectroscopy. The molecular structures of eight stereoisomerically pure compounds were confirmed by X-ray diffraction (XRD) analysis. The antibacterial activity of the novel sulfoxides against Staphylococcus aureus and Escherichia coli was assessed, with a number of compounds found to inhibit bacterial growth and biofilm formation in S. aureus.

Keywords: 2(5#)-furanones, lactones, sulfoxides, oxidation, stereochemistry, optical activity, antibacterial activity, X-ray diffraction analysis

Acknowledgments. This study was supported by the Russian Science Foundation (project no. 23-73-10182, https://rscf.ru/en/project/23-73-10182/).

Conflicts of Interest. The authors declare no conflicts of interest.

Figure Captions

Scheme 1. Synthesis of optically active sulfoxides. Reagents and conditions: i. H2O2 (1.7 eq.), AcOH, í , 6 days; ii. m-CPBA (1.2 eq.), CH2Cl2, -15 °C, 3 hours; iii. separation of diastereomers.

Fig. 1. 1H NMR spectra (CDCl3, 400 MHz) of sulfoxides 24a (a) and 24b (b).

Fig. 2. Molecular geometry of sulfoxides 13a (a), 14a (b), 15a (c), 16a (d), 20b (e), 21b f), 23b (g), and 24b (h) in the crystal.

References

1. Gangemi C.M.A., D'Agostino E., Aversa M.C., Barattucci A., Bonaccorsi P.M. Sulfoxides and disulfides from sulfenic acids: Synthesis and applications. Tetrahedron, 2023, vol. 143, art. 133550. https://doi.org/10.1016/j.tet.2023.133550.

2. Wojaczyñska E., Wojaczyñski J. Sulfoxides in medicine. Curr. Opin. Chem. Biol., 2023, vol. 76, art. 102340. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102340.

3. Spyropoulou C.K., Skolia E., Flesariu D.F., Zissimou G.A., Gkizis P.L., Triandafillidi I., Athanasiou M., Itskos G., Koutentis P.A., Kokotos C.G. 3H-Phenothiazin-3-one: A photocatalyst for the aerobic photochemical oxidation of sulfides to sulfoxides. Adv. Synth. Catal., 2023, vol. 365, no. 15, pp. 2643-2650. https://doi.org/10.1002/adsc.202300516.

4. Salom-Roig X., Bauder C. Recent applications in the use of sulfoxides as chiral auxiliaries for the asymmetric synthesis of natural and biologically active products. Synthesis, 2020, vol. 52, no. 7, pp. 964-978. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690803.

5. Jia T., Wang M., Liao J. Chiral sulfoxide ligands in asymmetric catalysis. Top. Curr. Chem., 2019, vol. 377, no. 2, art. 8. https://doi.org/10.1007/s41061-019-0232-9.

6. Pellissier H. Asymmetric domino reactions. Part A: Reactions based on the use of chiral auxiliaries. Tetrahedron, 2006, vol. 62, no. 8, pp. 1619-1665. https://doi.org/10.1016/j.tet.2005.10.040.

7. Fernandez I., Khiar N. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides. Chem. Rev., 2003, vol. 103, no. 9, pp. 3651-3705. https://doi.org/10.1021/cr990372u.

8. León-Rojas A.F., Urbina-González J.M. Las furan-2[5#]-onas (A"-p-butenolidas), su preparación e importancia biológica. Av. Quim., 2015, vol. 10, no. 1, pp. 67-78. (In Spanish)

9. Rossi R., Lessi M., Manzini C., Marianetti G., Bellina F. Synthesis and biological properties of 2(5#)-furanones featuring bromine atoms on the heterocyclic ring and / or brominated substituents. Curr. Org. Chem., 2017, vol. 21, no. 11, pp. 964-1018. https://doi.org/10.2174/1385272821666170111151917.

10. Husain A., Khan S.A., Iram F., Iqbal A., Asif M. Insights into the chemistry and therapeutic potential of furanones: A versatile pharmacophore. Eur. J. Med. Chem., 2019, vol. 171, pp. 66-92. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.03.021.

11. Villamizar-Mogotocoro A.-F., León-Rojas A.-F., Urbina-González J.-M. A"-P-Butenolides [furan-2(5#)-ones]: Ring construction approaches and biological aspects - a mini-review. Mini-Rev. Org. Chem, 2020, vol. 17, no. 8, pp. 922-945. https://doi.org/10.2174/1570193X17666200220130735.

12. Kayumov A.R., Sharafutdinov I.S., Trizna E.Yu., Bogachev M.I. Chapter 6 - Antistaphylococcal activity of 2(5#)-furanone derivatives. In: Yadav M.K., Singh B.P. (Eds.) New and Future

Developments in Microbial Biotechnology and Bioengineering: Microbial Biofilms. Elsevier, 2020, pp. 77-89. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64279-0.00006-2.

13. Kurbangalieva A.R., Devyatova N.F., Bogdanov A.V., Berdnikov E.A., Mannafov T.G., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Chmutova G.A. Synthesis of novel arylthio derivatives of mucochloric acid. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 2007, vol. 182, no. 3, pp. 607-630. https://doi.org/10.1080/10426500601015989.

14. Kurbangalieva A.R., Lodochnikova O.A., Devyatova N.F., Berdnikov E.A., Gnezdilov O.I., Litvinov I.A., Chmutova G.A. Structural diversity of interaction products of mucochloric acid and its derivatives with 1,2-ethanedithiol. Tetrahedron, 2010, vol. 66, no. 52, pp. 9945-9953. https://doi.org/10.1016/j.tet.2010.10.047.

15. Khabibrakhmanova A.M., Rabbanieva E.S., Gerasimova D.P., Islamov D.R., Latypova L.Z., Lodochnikova O.A., Kurbangalieva A.R. Optically active bisthioethers and disulfones derived from furan-2(5#)-one and dithiols: Synthesis and structure. Russ. J. Org. Chem., 2022, vol. 58, no. 8, pp. 1160-1169. https://doi.org/10.1134/S1070428022080127.

16. Khabibrakhmanova A.M., Faizova R.G., Lodochnikova O.A., Zamalieva R.R., Latypova L.Z., Trizna E.Y., Porfiryev A.G., Tanaka K., Sachenkov O.A., Kayumov A.R., Kurbangalieva A.R. The novel chiral 2(5#)-furanone sulfones possessing terpene moiety: Synthesis and biological activity. Molecules, 2023, vol. 28, no. 6, art. 2543. https://doi.org/10.3390/molecules28062543.

17. Latypova L.Z., Saigitbatalova E.S., Chulakova D.R., KurbangalievaA.R., Berdnikov E.A., Chmutova G.A. Sulfides, sulfones, and sulfoxides of the furan-2(5#)-one series. Synthesis and structure. Russ. J. Org. Chem., 2014, vol. 50, no. 4, pp. 521-534. https://doi.org/10.1134/S1070428014040149.

18. Khabibrakhmanova A.M., Rabbanieva E.S., Gerasimova D.P., Lodochnikova O.A., Latypova L.Z., Kurbangalieva A.R. Oxidation of chiral 2(5#)-furanone bis-thioethers to disulfoxides. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2023, vol. 165, no. 1, pp. 133-148. https://doi.org/10.26907/2542-064X.2023.1.133-148. (In Russian)

19. Sharafutdinov I.S., Trizna E.Y., Baydamshina D.R., Ryzhikova M.N., Sibgatullina R.R., Khabibrakhmanova A.M., Latypova L.Z., Kurbangalieva A.R., Rozhina E.V., Klinger-Stobel M., Fakhrullin R.F., Pletz M.W., Bogachev M.I., Kayumov A.R., Makarewicz O. Antimicrobial effects of sulfonyl derivative of 2(5#)-furanone against planktonic and biofilm associated methicillin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus. Front. Microbiol., 2017, vol. 8, art. 2246. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02246.

20. Sharafutdinov I.S., Pavlova A.S., Akhatova F.S., Khabibrakhmanova A.M., Rozhina E.V., Romanova Y.J., Fakhrullin R.F., Lodochnikova O.A., Kurbangalieva A.R., Bogachev M.I., Kayumov A.R. Unraveling the molecular mechanism of selective antimicrobial activity of 2(5#)-furanone derivative against Staphylococcus aureus. Int. J. Mol. Sci., 2019, vol. 20, no. 3, art. 694. https://doi.org/10.3390/ijms20030694.

21. Sulaiman R., Trizna E., Kolesnikova A., Khabibrakhmanova A., Kurbangalieva A., Bogachev M., Kayumov A. Antimicrobial and biofilm-preventing activity of /-borneol possessing 2(5#)-furanone derivative F131 against S. aureus-C. albicans mixed cultures. Pathogens, 2023, vol. 12, no. 1, art. 26. https://doi.org/10.3390/pathogens12010026.

22. Hussain H., Green I.R., Ahmed I. Journey describing applications of oxone in synthetic chemistry. Chem. Rev., 2013, vol. 113, no. 5, pp. 3329-3371. https://doi.org/10.1021/cr3004373.

23. Ruano J.L.G., Bercial F., Fraile A., Castro A.M.M., Martin M.R. Stereoselectivity control in Diels-Alder reactions of 4-thiosubstituted 5-alkoxyfuranones: Synthesis and reactivity of enantio-pure 4-sulfinyl and sulfonyl 5-(/-menthyloxy)furan-2(5#)-ones. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, vol. 11, no. 23, pp. 4737-4752. https://doi.org/10.1016/S0957-4166(00)00471-7.

24. Mata E.G. Recent advances in the synthesis of sulfoxides from sulfides. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 1996, vol. 117, no. 1, pp. 231-286. https://doi.org/10.1080/10426509608038790.

25. Gordon A., Ford R. Sputnik khimika: Fiziko-khimicheskie svoistva, metodiki, bibliografiya [The Chemist's Companion: A Handbook of Practical Data, Techniques, and References]. Moscow, Mir, 1976. 541 p. (In Russian)

26. Sheldrick G.M. SHELXT - integrated space-group and crystal-structure determination. Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv., 2015, vol. 71, pt. 1, pp. 3-8. https://doi.org/10.1107/S2053273314026370.

27. Sheldrick G.M. Crystal structure refinement with SHELXL. Acta Crystallogr., Sect. C: Struct. Chem., 2015, vol. 71, pt. 1. pp. 3-8. https://doi.org/10.1107/S2053229614024218.

28. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Crystallogr., 2009, vol. 42, no. 2, pp. 339-341. https://doi.org/10.1107/S0021889808042726.

29. Spek A.L. Structure validation in chemical crystallography. Acta Crystallogr., Sect. D: Biol. Crystallogr., 2009, vol. 65, pt. 2, pp. 148-155. https://doi.org/10.1107/S090744490804362X.

30. Kayumov A.R., Khakimullina E.N., Sharafutdinov I.S., Trizna E.Y., Latypova L.Z., Hoang T.L., Margulis A.B., Bogachev M.I., Kurbangalieva A.R. Inhibition of biofilm formation in Bacillus subtilis by new halogenated furanones. J. Antibiot., 2015, vol. 68, no. 5, pp. 297-301. https://doi.org/10.1038/ja.2014.143.

31. Leclercq R., Cantón R., Brown D.F.J., Giske C.G., Heisig P., MacGowan A.P., Mouton J.W., Nordmann P., Rodloff A.C., Rossolini G.M., Soussy C.-J., Steinbakk M., Winstanley T.G., Kahlmeter G. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing. Clin. Microbiol. Infect., 2013, vol. 19, no. 2, pp. 141-160. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2011.03703.x.

32. O'Toole G.A., Kolter R. Initiation of biofilm formation in Pseudomonas fluorescens WCS365 proceeds via multiple, convergent signalling pathways: A genetic analysis. Mol. Microbiol., 1998, vol. 28, no. 3, pp. 449-461. https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.1998.00797.x.

Для цитирования: Хабибрахманова А.М., Фаизова Р.Г., Герасимова Д.П., Тризна Е.Ю., Лодочникова О.А., КаюмовА.Р., ЛатыповаЛ.З., КурбангалиеваА.Р. Оптически активные сульфоксиды на основе 2(5#)-фуранона и монотерпеновых спиртов: синтез, строение и антибактериальная активность // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. 2024. Т. 166, кн. 4. С. 563-589. https://doi.Org/10.26907/2542-064X.2024.4.563-589.

For citation: Khabibrakhmanova A.M., Faizova R.G., Gerasimova D.P., Trizna E.Y., Lodochnikova O.A., Kayumov A.R., Latypova L.Z., Kurbangalieva A.R. Optically active sulfoxides from 2(5#)-furanone and monoterpene alcohols: synthesis, structure, and antibacterial activity. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2024, vol. 166, no. 4, pp. 563-589. https://doi.org/10.26907/2542-064X.2024A563-589. (In Russian)