CC BY
14
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616.895.8:615.03 DOI 10.24412/2220-7880-2023-2-4-7
ОПРЕДЕЛЕНИЕУРОВНЯ IGG СПЕЦИФИЧЕСКИХ К НЕЙРОЛЕПТИКАМ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
13Батурина М.В., 12Боев О.И., 12Яровицкий В.Б., 2Харитонова Я.П., 12Шикин Ю.М., 12Грудинин О.А., 'Бейер Э.В., 3Грудина Е.В., 'Батурин В.А.
'ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310) e-mail: postmaster@stgmu.ru
2ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая специализированная психиатрическая больница № 1», Ставрополь, Россия (355000, г. Ставрополь, ул. Ленина, 441)
3ООО «Центр клинической фармакологии и фармакотерапии», Ставрополь, Россия (355042, г. Ставрополь, ул. 50 лет ВЛКСМ, 50/2)
Цель: изучение иммунологического ответа на длительное применение нейролептиков для лечения шизофрении. Обследован 81 больной шизофренией, параноидный тип (62 мужчины и 19 женщин), получавших нейролептики. Применялись для приема внутрь в таблетках следующие препараты: галоперидол, рисперидон, хлорпротиксен, сертиндол. Внутримышечно вводился зуклопентиксол (депо). Минимальная длительность приема нейролептиков больными была 2 месяца, максимальная - 11 лет. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание в сыворотке крови специфических антител к нейролептикам (IgG). Наиболее высокие средние уровни специфических антител были выявлены к галоперидолу, хлорпротиксену и сертиндолу. Наименее иммуногенным был зуклопентиксол. Было обнаружено два типа иммунного ответа на применение нейролептиков. В первом случае у больных выявлено высокое содержание специфических антител к нейролептикам. Во втором - уровни антител были низкими. Доля больных с высокими уровнями IgG к препаратам была одинаковой в группах, получавших галоперидол и рисперидон (22,2%). Среди больных, получавших сертиндол, таких пациентов было 30%. Наибольшее количество пациентов с низкими концентрациями IgG в крови было в группах, получавших рисперидон (77,8%) и хлорпротиксен (61,1%). При этом в группе больных, получавших зуклопентиксол, у всех пациентов было низкое содержание сывороточных антител к препарату.
Ключевые слова: шизофрения, нейролептики, антитела, галоперидол, рисперидон, хлорпротиксен, сертиндол, зуклопентиксол.
THE BLOOD SERUM LEVEL OF SPECIFIC IGG TO NEUROLEPTICS IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA
', 3Baturina M.V., ', 2Boev O.I., ', 2Yarovitskiy V.B., 2Kharitonova Ya.P., ', 2Shikin Y.M., ', 2Grudinin O.A, 'Beyer E.V., 3Grudina E.V., 'Baturin V.A.
'Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia (355017, Stavropol, Mira St., 310) e-mail: postmaster@stgmu.ru
2Stavropol Regional Clinical Specialized Psychiatric Hospital No. 1, Stavropol, Russia (355000, Stavropol, Lenin St., 441)
3Center of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Stavropol, Russia (355042, Stavropol, 50 let VLKSM St., 50/2)
The aim is to study the immunological response to long-term use of neuroleptics in treating schizophrenia. 81 patients with schizophrenia, paranoid type (64 men and 19 women) treated with neuroleptics were examined. The following drugs were used for oral administration in tablets: haloperidol, risperidone, chlorprothixene, sertindole. Zuclopenthixol (depot) was administered intramuscularly. The minimum duration of taking neuroleptics by patients was 2 months, the maximum - 11 years. The level of specific IgG-antibodies to neuroleptics in the blood serum was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The highest mean levels of specific antibodies were found against haloperidol, chlorprothixene and sertindole. The least immunogenic was zuclopenthixol. Two types of immune response to the use of neuroleptics have been found. In the first type, patients had a high content of specific antibodies to neuroleptics. In the second, antibody levels were low. The proportion of patients with high IgG levels to the drugs was the same in the groups treated with haloperidol and risperidone (22.2%). Among patients treated with sertindole, there were 30% of such patients. The largest number of patients with low concentrations of IgG in the blood was in the groups treated with risperidone (77.8%) and chlorprothixen (61.1%). At the same time, in the group of patients treated with zuclopenthixol, all patients had a low content of serum antibodies to the drug.
Keywords: schizophrenia, neuroleptics, antibodies, haloperidol, risperidone, chlorprothixen, sertindole, zuclopenthixol.
Введение
Несмотря на то, что большинство лекарственных средств является низкомолекулярными соединениями, установлено, что к ним после взаимодействия с белками в организме человека и животных образуются антитела, в частности, IgG класса [1-3]. Показано, что высокий уровень таких антител может снижать эффективность многих лекарственных средств [2]. Обнаружено, что к нейролептикам тоже могут образовываться антитела IgG, которые могут изменять их действие [1, 4]. В экспериментах на животных в отношении нейролептика галоперидола также удалось обнаружить существенное нарастание антител (IgG) в ответ на хроническое введение препарата крысам. Высокие уровни антител коррелировали с заметным ослаблением эффективности нейролептика в тесте «открытого поля» и при оценке галопе-ридоловой каталепсии [5]. При изучении действия антипсихотических средств в психиатрической клинике было показано, что к нейролептикам у больных шизофренией также могут образовываться антитела. При этом определено их участие в формировании фармакорезистентности при проведении психофармакотерапии [6].
Поскольку в последние годы арсенал антипсихотических средств расширился, представлялось интересным оценить образование антител к различным, в том числе атипичным, нейролептическим средствам у больных шизофренией, проходящих лечение в психиатрическом стационаре.
Цель: изучение иммунологического ответа на длительное применение нейролептиков при лечении шизофрении.
Материал и методы
Был обследован 81 больной с диагнозом шизофрения, параноидный тип, проходивший лечение в Ставропольской краевой клинической специализированной психиатрической больнице № 1 (62 мужчин и 19 женщин). Возраст пациентов - 35,3±1,2 года (min = 18 лет; max = 68 лет; мужчины). Мужчины - 36,3±1,4 года; женщины - 32,5±2,1 года. Средняя продолжительность болезни - 12,3±1,1 года (min = 1 год; max = 46 лет). В исследование брали больных, получавших конкретные нейролептики не менее 2 месяцев. Максимальный срок приема конкретных антипсихотиче-
ских препаратов - 11 лет. Все больные получали нейролептическую терапию: галоперидол, рисперидон, хлорпротиксен, сертиндол (таблетки), а также зукло-пентиксол (внутримышечное введение - клопиксол-депо). Наряду с обычным клиническим обследованием больных у всех пациентов (в ходе стандартного обследования) забирали венозную кровь. Проводили определение уровня антител (IgG) в сыворотке крови к нейролептическим препаратам, которые получали пациенты: галоперидол, рисперидон, хлорпротиксен, зу-клопентиксол, сертиндол. Исследование выполнялось с помощью иммуноферментных тест-систем, разработанных в ООО НПО «Иммунотэкс» (Россия). Оценка уровней антител к нейролептикам проводилась на базе лаборатории ООО «Центр клинической фармакологии и фармакотерапии» (Ставрополь), на фотометре вертикального сканирования «Лазурит» (США) при длине волны 450 нм.
Полученные данные подвергались статистическому анализу с использованием программного пакета STATISTICA 10. С помощью критерия Шапи-ро-Уилка оценивалась нормальность распределения значений. Учитывая, что распределение оказалось отличным от нормального, для сравнения данных по группам применяли критерии Краскела - Уоллиса и Манна -Уитни, статистически значимыми признавались различия между группами больных при р<0,05. Для сравнения групп по частотным характеристикам применялся точный критерий Фишера. Проводился также корреляционный анализ по Спирмену.
Результаты и их обсуждение
У всех больных было обнаружено наличие специфических IgG к применяемым нейролептическим средствам. При этом выявлялись существенные различия в содержании антител к препаратам у разных больных. В принципе можно было говорить о том, что у некоторых пациентов были низкие уровни антител. У других больных выявлялись достаточно высокие значения специфических IgG к лекарственным средствам.
Среди больных, получавших галоперидол, число пациентов с более высокими значениями антител было большим. В итоге содержание антител к гало-перидолу было выше, чем к другим нейролептикам (табл.).
Таблица
Содержание специфических антител IgG к нейролептикам в сыворотке крови у больных шизофренией, длительно получающих данные антипсихотические средства (Ед./мл)
Нейролептик Число больных в группе Средние значения (Ед./мл) Ме (Q25-75%) (Ед./мл)
Галоперидол 18 7,08 3,90 (2,1-9,7)
Рисперидон 18 3,85 0,96 (0,36-2,59)
Хлорпротиксен 18 4,05 1,08 (0,64-7,25)
Сертиндол 10 5,41 1,98 (0,47-9,88)
Зуклопентиксол 17 0,92 0,78 (0,38-1,34)
По данным статистического анализа с помощью критерия Краскела - Уоллиса выявлялось наличие достоверных различий между группами обследованных больных (р=0,0031). При попарном сравнении групп (критерий Манна - Уитни) было обнаружено, что самые высокие значения уровня лекарственных специфических антител были у больных, получавших галоперидол. У этих пациентов содержание IgG к нейролептику было достоверно выше,
чем у больных, которым назначали зуклопентиксол (р=0,000002), чем у групп пациентов с рисперидоном (р=0,0064) и с хлорпротиксеном (р=0,043). При этом уровень антител к хлорпротиксену был достоверно выше, чем к зуклопентиксолу (р=0,04899).
Корреляционный анализ не выявил наличие связи между уровнем антител к нейролептикам и длительностью заболевания (1=0,112; р> 0,05). Не выявлено связи с длительностью приема конкретного пре-
Вятский медицинский вестник, № 2(78), 2023
парата (г=0,108; р> 0,05). Этот факт свидетельствует о том, что различия между группами невозможно объяснить длительностью приема нейролептика.
Анализ гистограмм распределения значений IgG к нейролептикам в группах больных обнаружил, что в ряде случаев удается четко определить подгруппы с низким и высоким уровнями антител. Установлено, что в группе больных, получавших галоперидол (18 человек), у 4 пациентов (22,2%) уровень содержания антител был более 10 Ед./мл, а у 10 больных (55,5%) - менее 5 Ед./мл. В группе с рисперидоном (18) - 4 пациента (22,2%) с уровнем антител более 10 Ед./мл, а 14 (77,8%) - менее 5 Ед./мл. В группе с хлорпротиксеном (18) - 3 пациента (16,6%) с уровнем антител более 10 Ед./мл, 11 (61,1%) - с уровнем менее 5 Ед./мл. В группе с сертиндолом (10) - 3 больных (30,0%) с уровнем более 10 Ед./мл, а 5 (50,0%) -менее 5 Ед./мл. При этом в группе больных, получавших зуклопентиксол (17), все больные определялись в диапазоне до 2,5 Ед./мл. По этому показателю, при анализе с применением критерия Фишера, данная группа достоверно отличилась от больных, получавших галоперидол и сертиндол (р<0,05). С пациентами, которые получали рисперидон и хлорпротиксен, значимых отличий не было установлено.
Наличие двух типов иммунного ответа на введение нейролептиков - слабого и выраженного - согласуется с наблюдениями И.А. Ковалева, показавшего в экспериментах на животных, что есть два типа реакции на лекарственные средства [2]. У одних крыс наблюдается высокий уровень антител, у других -низкий. В ранее выполненных нами исследованиях было установлено, что высокие титры сывороточных антител у крыс к галоперидолу коррелировали с ослаблением действия нейролептика (тест «открытое поле» и каталептогенное действие препарата) [5].
Результат не зависел от длительности приема этих средств. Впрочем, обращало внимание, что чаще всего высокие значения антител обнаруживались к галоперидолу - нейролептику первого поколения и самому мощному препарату по масштабам воздействия на организм. Несколько меньшее образование антител наблюдалось к рисперидону. Минимальная «иммуногенность» выявлялась у зуклопентиксола. Можно предполагать, что рисперидон не вызывает выраженного накопления специфических антител в связи с его способностью ограничивать активность цитокинов [7].
Одним из методов преодоления резистентности к нейролептикам является замена малоэффективного препарата на другой, который ранее больному не вводился [8]. Полученные данные в какой-то мере объясняют результативность такой смены, поскольку к другому препарату еще не сформировался пул нейтрализующих специфических IgG антител. Плаз-маферез также рассматривается как вариант восстановления клинической эффективности антипсихотических средств [9]. Можно предположить, что в этом случае антитела, снижающие эффективность применяемых нейролептиков, выводятся из организма, что восстанавливает действие психотропных препаратов. Вероятно, при решении вопроса о применении плаз-мафереза у конкретного больного при установленной фармакорезистентности следует попытаться оценивать уровни специфических IgG антител к применяемым нейролептикам.
Выводы
1. При лечении больных шизофренией антипсихотическими средствами к этим препаратам вырабатываются специфические антитела - IgG.
2. Выявлено два типа иммунного ответа: с высоким и низким титром антител в сыворотке крови. При этом количественные показатели антител, как показал корреляционный анализ, не зависели от длительности заболевания и длительности приема антипсихотических средств.
3. Наиболее высокие значения антител в сыворотке крови больных достигались при ежедневном пероральном приеме галоперидола, нейролептика первого поколения и самого мощного препарата по масштабу воздействия на организм.
4. Несколько меньшие уровни антител были обнаружены при использовании хлорпротиксена и сер-тиндола.
5. Самый низкий уровень антител наблюдался при парентеральном введении зуклопентиксола (кло-пиксол-депо).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания АААА-А19-119010900 193-6.
Литература/References
1. Полевая О.Ю., Башарова Л.А., Ковалев И.Е. Определение антител к нейролептику трифтазину //Фармакология и токсикология. 1982. №2. С. 84-89. [Polevaya O.Yu., Basharova L.A., Kovalev I.E. Opredelenie antitel k neiroleptiku triftazinu. Farmakologiya i toksikologiya. 1982; 2: 84-89 (In Russ.)]
2. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985. 304 с. [Kovalev I.E., Polevaya O.Yu. Biokhimicheskie osnovy immuniteta k nizkomolekulyarnym khimicheskim soedineniyam. Moscow: Nauka, 1985. 304 p. (In Russ.)]
3. Быкова А.А. О поликлональном характере иммунного ответа на ксенобиотики и эндобиотики // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т. 62. №2. С. 43-47. [Bykova A.A. O poliklonal'nom kharaktere immunnogo otveta na ksenobiotiki i endobiotiki. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 1999; 62 (2): 43-47 (In Russ.)]
4. Полевая О.Ю., Башарова Л.А., Шайдров В.В., Ковалев И.Е. Ковалентное связывание этаперазина с белком для получения антител, нейтрализующих физиологическое действие этаперазина // Химико-фармацевтический журнал. 1976. №9. С. 15-19. [Polevaya O.Yu., Basharova L.A., Shaydrov V.V., Kovalev I.E. Kovalentnoe svyazyvanie etaperazina s belkom dlya polucheniya antitel, neitralizuyushchikh fiziologicheskoe deistvie etaperazina. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 1976;9:15-19. (In Russ.)]
5. Батурина М.В., Бейер Э.В., Грудина Е.В. и др. Разработка метода прогнозирования толерантности к антипсихотическим средствам. Биотехнология: Взгляд в будущее / Материалы VII международной научно-практической конференции. Ставрополь, 2021. С. 96-98. [Baturina M.V., Beyer E.V., Grudina E.V. et al. Razrabotka metoda prognozirovaniya tolerantnosti k antipsikhoticheskim sredstvam. Biotekhnologiya: Vzglyad v budushchee. Materialy VII mezhdunarodnoi nauchno-prakticheskoi konferentsii. Stavropol', 2021. P. 96-98. (In Russ.)]
6. Говорин Н.В., Ложкина А.Н. Антитела к нейролептикам и их роль в механизмах формирования терапевтической резистентности при психофармакотерапии больных параноидной шизофренией // Журнал невропатологии и психиатрии. 1991. T.91. №7. С. 117-121. [Govorin N.V, Lozhkina A.N. Antitela k neiroleptikam i ikh rol' v mekhanizmakh foimirovaniya terapevticheskoi rezistentnosti pii psikhofarmakoterapii bol'nykh paranoidnoi shizofreniei. Zhurnal nevmpatologii i psikhiatrii. 1991;91(7):117-121 (In Russ.)]
7. Калитин К.Ю., Спасов A.A., Муха О.Ю., Придво-ров Г.В., Липатов В.А. Фармакологические мишени и механизм действия антипсихотических средств в рамках нейрохимической теории патогенеза шизофрении // Российский физиологический журнал. 2021. T. 107. №8. С. 927-954. [Kalitin K.Yu., Spasov A.A., Mukha O.Yu., Pridvorov G.V., Lipatov V.A. Pharmacological targets and the mechanism of action of antipsychotic agents in the framework of the
neurochemical theory of the pathogenesis of schizophrenia. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal. 2021; 107 (8): 927-954. (In Russ.)] DOI: 10.31857/S0869813921080070.
8. Дресвянников В.Л., Воевода О.А. Оценка терапевтической резистентности при шизофрении // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2013. Т. 80. №5. С. 78-83. [Dresvyannikov V.L., Voevoda O.A. Asessment of treatment resistant schizophrenia. Sibirskii vestnik psikhiatrii i narkologii. 2013;80(5):78-83 (In Russ.)]
9. Давыдов А.Т., Агишев В.Г. Стратегия и тактика выбора методов лечения в психиатрической практике (роль и место психофармакотерапии) // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004. Т.3. №4. С. 42-54. [Davydov A.T., Agishev V.G. Strategy and tactics of choosing treatment methods in psychiatric practice (the role and place of psychopharmacotherapy). Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii. 2004; 3 (4): 42-54. (In Russ.)]
УДК 616.34-008.87:616.342-002-008.64:612.327 DOI 10.24412/2220-7880-2023-2-7-12
АССОЦИАЦИЯНАРУШЕНИЙМОТОРИКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПРИСТЕНОЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ДУОДЕНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
'Вахрушев Я.М., 'Бусыгина М.С., 2Сапегин А.А.
'ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Ижевск, Россия
(426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281), е-mail: marina.busygina.login@gmail.com
2АО «Клинико-диагностический центр Медси», Ижевск, Россия (426000, г. Ижевск, ул. К. Маркса, д. 453а)
Цель: исследовать состояние моторики желудочно-кишечного тракта и пристеночную микробиоту с оценкой сопряженности их нарушений при хронической дуоденальной недостаточности. В исследование включено 60 пациентов с хронической дуоденальной недостаточностью (ХДН) (32 мужчины, 28 женщин) и 30 здоровых добровольцев (14 мужчин, 16 женщин). В обследовании пациентов использовались клинические данные, фиброгастродуоденоскопия с гистологическим исследованием биопсийного материала. Проводилась видеокапсульная эндоскопия желудочно-кишечночного тракта с помощью OMOM HD (Jinshan Science&Technology Group, Китай). Моторную функцию гастродуоденальной зоны изучали с помощью аппаратов ЭГГ-4М и ГЭМ-01 «Гастроскан-ГЭМ». Для исследования энтерального пристеночного микробиома применена газовая хроматография, совмещенная с масс-спектрометрией. Клиническая картина у всех пациентов с ХДН представлена диспепсическими симптомами и астеническим синдромом. При капсульном исследовании выявлены выраженные точечные лимфоангиоэктазии, длительное нахождение (38±2,5 мин.) капсулы в дистальной части луковицы. Слизистая двенадцатиперстной кишки (ДПК) отечная, гиперемированная у всех пациентов с ХДН. Сниженная перистальтика и гипотония луковицы ДПК выявлены у 93,3% пациентов с ХДН. У пациентов с ХДН установлена гипотоническая дискинезия ДПК, о чем свидетельствуют понижение K ritm желудка (27,6±5,16) и ДПК (0,92±0,1) постпрандиально в сравнении с показателями исследования натощак. Важно отметить, что на фоне снижения аутохтонной резидентной микрофлоры наблюдается выраженный рост бактерий рода Clostridium, Erysipelatoclostridium, Propionibacterium, Cutibacterium, Acidipropionibacterium, Staphylococcus и Streptococcus. О тесном взаимодействии микробиоценоза и моторики ДПК свидетельствуют и данные обратной связи между коэффициентом ритмичности ДПК и условно-патогенной микрофлорой, а также прямой связи с содержанием аутохтонных бактерий. При ХДН установлена сопряженность нарушений пристеночной микробиоты и моторики ДПК.
Ключевые слова: хроническая дуоденальная недостаточность, двенадцатиперстная кишка, видеокапсульная диагностика, пристеночная микробиота.
ASSOCIATION OF GASTROINTESTINAL MOTOR DISORDERS
AND PARIETAL MICROBIOTA IN CHRONIC DUODENAL INSUFFICIENCY
'Vakhrushev Ya.M., 'BusyginaM.S., 2Sapegin A.A.
'Izhevsk State Médical Academy, Izhevsk, Russia (426034, Izhevsk, Kommunarov St., 281), е-mail: marina.busygina.login@gmail.com
2Clinical and diagnostic médical center MEDSI, Izhevsk, Russia (426000, Izhevsk, К. Marx St., 453a)
