CC BY
23
УДК 615.454.1:615.847.8:542.953
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ МАГНИТНЫХ НАПОЛНИТЕЛЕЙ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ
О.Г. Черкасова, С.П. Завадский, Е.Ю. Шабалкина, Ю.Я. Харитонов, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая, А.Н. Кузьменко
(Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова; e-mail: argus78@bk.ru)
Разработаны способы и методики определения железа в магнетитовых пастах-концентратах. Разработана методика определения бария, железа(ПГ) и мольного отношения оксидов бария и железа(ПГ) в магнитных ректальных суппозиториях. Методики отличаются приемлемыми правильностью, воспроизводимостью результатов анализа и могут быть рекомендованы для практического использования.
Ключевые слова: железо, магнитные материалы, магнитные наполнители, магнитные лекарственные формы, магнитные мази, магнитные суппозитории, магнетит, феррит бария
В настоящее время в медицине находят применение различные магнитные лекарственные формы: магнитные мази, магнитные суппозитории, магнитные пластыри [1-6] и т.д. Многие исследователи доказали их терапевтическую и диагностическую эффективность [7-14].
Терапевтическое действие магнитных лечебных средств обусловлено присутствием магнитного наполнителя. Для контроля качества магнитных лекарственных форм необходимо определять количественное содержание магнитного наполнителя. Нами разработаны титриметрические методики количественного определения железа в магнетитовых пастах-концентратах (МПК), гравиметрическая методика определения бария, железа(Ш) и мольного отношения оксидов бария и железа(Ш) в магнитных ректальных суппозиториях.
Экспериментальная часть
Материалы и методы. Взвешивание точных навесок проводили на аналитических весах «ВЛР-200» с погрешностью взвешивания ±0,00005 г. Растворы калия дихромата, калия перманганата, ортофосфорной, хлороводородной, серной и азотной кислот готовили из фиксаналов. Все растворы приготовлены из реагентов квалификации не ниже «ч.д.а.». Использовали порошок гексаферрита бария марки А (ТУ 6-091457-76), витепсол Н15 ВТУ N° 3-95 («Ник Ав», Германия). Магнитные ректальные суппозитории были изготовлены методом выливания по методике [2]. Образцы МПК получали аналогично методике [8]. Результаты количественных определений обрабатывали статистически.
Определение железа в МПК. Для определения железа в испытуемых объектах (МПК) разработаны
титриметрические методики: дихроматометрическая и йодометрическая.
Методика 1. Навеску МПК массой приблизительно 1-2 г помещают в мерную колбу на 250 мл, добавляют 20,00 мл хлороформа и встряхивают до полного растворения гидрофобной основы. Затем к полученной смеси добавляют приблизительно 10 мл хлороводородной кислоты (2:1) и встряхивают в течение 1-2 мин до полного растворения магнетита. Содержимое колбы доводят до метки 0,05 моль/л раствором хлороводородной кислоты и перемешивают. Органическую фазу отделяют от водной, в последней проводят определение железа (общего), железа(11) и железа(Ш) дихроматометрически.
Определение железа общего. Аликвотную долю водной фазы, содержащей железо(11) и железо(Ш), объемом 10,00 мл помещают в маленькую плоскодонную колбу. Добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и осторожно по стенке колбы вносят 4 гранулы металлического цинка. Колбу закрывают маленькой воронкой и ставят на горячую песчаную баню. Нагревание проводят до полного обесцвечивания раствора, что является визуальным критерием полного восстановления железа(Ш) до железа(11). Колбу охлаждают проточной водой, промывают воронку и содержимое колбы переносят в колбу для титрования вместимостью 250-500 мл, фильтруя через кусочек ваты для отделения непрореагировавших остатков цинка.
К полученному раствору в колбе для титрования добавляют приблизительно 80 мл дистиллированной воды, 8 мл серной кислоты (1:1), охлаждая колбу проточной водой, 5 мл концентрированной фосфорной кислоты, 1-2 капли дифениламина и титру-
ют 0,05 моль/л раствором дихромата калия до сине-фиолетового окрашивания. Результаты представлены в табл. 1.
Методика 2. Определение железа общего. В коническую колбу для титрования вместимостью 250500 мл отбирают аликвотную долю твердой фазы объемом 25-30 мл. Для окисления железа(11) осто-
рожно, по каплям, добавляют к содержимому колбы 0,5%-й раствор перманганата калия до неисчезающе-го розового окрашивания, избыток удаляют добавлением 1 капли 0,7%-го раствора щавелевой кислоты. Затем к содержимому колбы добавляют 15 мл свежеприготовленного 20%-го раствора йодида калия, накрывают часовым стеклом и ставят в темное место не
Т а б л и ц а 1
Содержание железа общего в образцах МПК, установленное дихроматометрически
тМПК, г тРе:, г Ж Ре, % Доверительный интервал (Ж±ДЖ), % е %
0,1005 0,0405 40,3
0,1497 0,0589 39,4
0,2050 0,0827 40,3
0,3124 0,1220 39,1
0,1541 0,0610 39,6
0,1248 0,0493 39,5 39,8±0,3 0,8
0,1553 0,0620 39,9
0,1627 0,0645 39,6
0,3015 0,1200 39,8
0,2929 0,1199 40,0
0,3079 0,1228 39,9
0,2045 0,0738 36,1
0,3024 0,1115 36,9
0,2185 0,0799 36,6
0,2294 0,0849 37,0
0,2848 0,1030 36,2
0,3001 0,1109 37,0 36,6±0,2 0,6
0,2548 0,0931 36,5
0,2857 0,1037 36,3
0,1039 0,0384 37,0
0,2451 0,0897 36,6
0,2863 0,1042 36,4
0,1545 0,0575 37,2
0,2037 0,0770 37,8
0,2748 0,1042 37,9
0,1099 0,0405 36,9
0,2759 0,1026 37,2
0,3005 0,1138 37,9 37,5±0,2 0,5
0,2900 0,1082 37,3
0,2898 0,1088 37,5
0,2541 0,0958 37,7
0,3102 0,1156 37,3
0,1570 0,0588 37,5
О б о з н а ч е н и я. ™МПК, г - навеска МПК, взятая для анализа; т (Ре), г и Ж (Ре), % - найденное содержание железа в анализируемой пробе; е, % - процентная ошибка среднего.
менее чем на 30-40 мин. Выделившийся йод оттитро-вывают стандартным (0,1 н) раствором тиосульфата натрия в присутствии крахмала до полного обесцвечивания раствора. Результаты представлены в табл. 2.
Определение бария, железа(Ш) и мольного отношения оксидов бария и железа(Ш) в магнитных ректальных суппозиториях
Определение бария. Магнитный ректальный суппозиторий (МРС) массой 4,2-4,3 г помещают в термостойкую коническую колбу вместимостью 200-250 мл, добавляют ~50-100 мл дистиллированной воды, нагревают на водяной бане до расплавления основы. Горячую жидкую фазу отделяют от осадка магнитного наполнителя магнитной декантацией, удерживая осадок гексаферрита бария (ГФБ) на дне колбы постоянным магнитом, помещенным под дно колбы. Затем, удалив постоянный магнит (остаточная магнитная индукция 300 миллитесла), к слегка влажному осадку феррита осторожно добавляют 100-110 мл смеси концентрированных хлороводородной и азотной кислот (3:1). Колбу закрывают воронкой (во
избежание разбрызгивания раствора), помещают на асбестовую сетку и осторожно нагревают на газовой горелке. При этом магнитный наполнитель медленно растворяется. При необходимости в колбу добавляют небольшой объем смеси концентрированных хлороводородной и азотной кислот и продолжают нагревание до прекращения выделения паров оксидов азота. Образовавшийся светло-коричневый раствор фильтруют через бумажный фильтр, который затем промывают дистиллированной водой. Фильтрат и промывные воды собирают в мерную колбу (100 мл). Доводят объем содержимого до метки водой. Отбирают аликвот-ную долю 20 мл (~0,5 г ГФБ) и помещают ее в стакан из термостойкого стекла на 200-250 мл. Полученный раствор разбавляют дистиллированной водой до объема 100 мл, нагревают и медленно прибавляют к нему свежеприготовленный горячий раствор, содержащий рассчитанное количество серной кислоты (в 1,5-кратном избытке по сравнению со стехиометрическим количеством, необходимым для полного осаждения бария, исходя из формулы ГФБ - Ба0 6Ре203). При этом раствор мутнеет, из него выпадает сульфат бария.
Т а б л и ц а 2
Содержание железа общего в образцах МПК, установленное иодометрически
т (МПК),г т (Ре), г Ж(Бе),% Доверительный интервал (Ж ±ДЖ), % е %
1,2548 0,4906 39,1 39,5±0,3 1,3
1,9444 0,7816 40,2
1,0025 0,4020 40,1
1,5548 0,6265 40,3
1,8754 0,7314 39,0
1,9469 0,7612 39,1
2,0354 0,7938 39,0
1,4988 0,5845 39,0
1,7491 0,7014 40,1
1,5048 0,5418 36,0 36,6±0,5 1,4
1,8761 0,6853 36,5
2,0032 0,7400 36,9
1,9421 0,7180 37,0
1,1132 0,4074 36,6
1,1222 0,4175 37,2 37,6±0,5 1,3
2,1310 0,8055 37,8
1,5494 0,5872 37,9
1,9935 0,7396 37,1
1,7945 0,6783 37,8
О б о з н а ч е н и я. тМПК, г - навеска МПК, взятая для анализа; т (Ре), г и Ж (Ре), % -анализируемой пробе; е, % - процентная ошибка среднего.
найденное содержание железа в
Раствор с осадком оставляют на 1 сут, после чего фильтруют через фильтр «синяя лента». Осадок сульфата бария на фильтре тщательно промывают дистиллированной водой до отрицательной реакции на сульфат-ионы (с раствором хлорида бария), хлорид-ионы (с раствором нитрата серебра) и на железо(Ш) (с раствором ферроцианида калия), присоединяя промывные воды к основному раствору. Этот раствор сохраняют для дальнейшего определения в нем содержания железа.
Фильтр с осадком сульфата бария сушат в сушильном шкафу при температуре 100°С, переносят в фарфоровый тигель, предварительно прокаленный до постоянной массы (взвешивание на аналитических весах) и обеззоливают в пламени газовой горелки. Тигель с осадком сульфата бария прокаливают в муфельной печи до постоянной массы, контроль осуществляется взвешиванием на аналитических весах.
Определение железа(111). Количественное определение железа в гексаферрите бария Ба0 6Ре203 проводят гравиметрически; гравиметрическая форма - Ре203. Из раствора, полученного после отделения осадка сульфата бария, прибавлением водного аммиака осаждают гидроксид железа(Ш) Ре(0Н)3\хН20. который затем отфильтровывают, высушивают, прокаливают до стехиометрического состава Ре203, доводя до постоянной массы в фарфоровом тигле. К кислому раствору, полученному после отделения осадка сульфата бария, медленно прибавляют разбавленный водный раствор аммиака. Раствор при этом разогревается; после нейтрализации раствора из него выпадает объемистый осадок водного гидроксида железа(Ш).
Раствор с осадком после его охлаждения до комнатной температуры количественно переносят в воронку с бумажным фильтром. Осадок на фильтре тщательно промывают дистиллированной водой до отрицательной реакции на хлорид-ионы (с нитратом серебра) и на сульфат-ионы (с хлоридом бария).
Промытый на фильтре осадок высушивают в сушильном шкафу (при температуре ~90-100°С), переносят в предварительно прокаленный до постоянной массы фарфоровый тигель, озоляют на газовой горелке и прокаливают в муфельной печи до постоянной массы образовавшегося оксида Ре203.
Результаты и их обсуждение
Достоверность полученных результатов определения железа (общего) в МПК оценивали, согласно [15], по двум методикам (табл. 1, 2). При сравнении результатов анализа по воспроизводимости использовали критерий Фишера (Р). При доверительной
вероятности р = 0,99 во всех случаях Ррассч. < Ртабл. (табл. 3). Следовательно, различие между дисперсиями V и V2 статистически незначимое, дисперсии однородны, обе методики дают воспроизводимые результаты. Так как дисперсии V1 и V2 однородны, то при сравнении методик 1 и 2 по правильности использовали ¿-критерий Стьюдента. Сначала рассчитывали средневзвешенную дисперсию (V ), а затем - ¿-критерий Стьюдента (¿рассч) [15]. Во всех случаях при доверительной вероятности Р = 0,99 и числе степеней свободы / = Ц + п2 - 2) ¿рассч< ?табл. (табл. 3). Следовательно, расхождение между средними значениями W1 и W2 незначимо, результаты анализов для каждого образца МПК, полученные по методикам 1 и 2, можно рассматривать как единую выборочную совокупность, содержащую (п1 + п2) результатов. Методики обладают приемлемыми правильностью, специфичностью и воспроизводимостью.
Правильность разработанной методики гравиметрического определения бария и железа в МРС проверялась на модельных смесях методом «введено-найдено». Модельные смеси имитировали реальный объект (МРС) на основе витепсола Н15. В сухую плоскодонную термостойкую колбу помещали навеску ГФБ, взятую на аналитических весах, затем в колбу вносили навеску витепсола Н15, взятую на аптечных весах. Навески ГФБ и витепсола имитировали содержание магнитного наполнителя (МН) и жировой основы в одном МРС. Содержимое колбы нагревали на песчаной бане до расплавления жировой основы, тщательно взбалтывали полученную смесь. Затем колбу с содержимым охлаждали. В колбу добавляли примерно 50-100 мл дистиллированной воды и поступали, как описано выше при анализе МРС. Результаты гравиметрического определения бария и железа(Ш) в модельных смесях представлены в табл. 4.
Табл. 5 отражает статистическую обработку данных анализа массовой доли бария и массовой доли железа в МН. В табл. 6 представлены результаты статистической обработки значений мольного отношения оксидов в магнитном наполнителе.
Мольное отношение Ба0-6Ре203 во всех случаях равно ~1:6. Статистическая обработка проведена в рамках выборки Стьюдента. Разработанная методика количественного определения применена для контроля содержания МН в МРС на основе витепсола Н15. Данные представлены в табл. 7, 8. Как видно из приведенных в таблицах данных, предложенная методика отличается приемлемыми правильностью, воспроизводимостью результатов анализа и может быть рекомендована для практического использования.
Таблица 3
Оценка методик определения железа по воспроизводимости и правильности
Номер образца Оценки воспроизводимости Р = 0,99 Оценка правильности (сравнение средних), Р = 0,99
методика 1 методика 2 рассч. р табл. V / рассч. ^табл.
1 /1=10 1] = (0,371)2= 0,1376 /=8 Г 2=(0,604)2= 0,3648 2,65 5,06 0,2391 1,085 2,86
2 /=ю Г-"! = (0,335)2 =0,1122 /=4 Г 2=(0,394)2= 0,1552 1,38 5,99 0,1245 0 2,95
3 /=ю Г! = (0,324)2= 0,1044 /=4 Г; = (0,381)2= 0,1452 1,39 5,99 0,1161 0,5442 2,95
Примечание. Общепринятые обозначения статистических характеристик даны здесь и далее в соответствии с [15].
Таблица 4
Результаты гравиметрического определение бария и железа(ПГ) в модельных смесях
Введено т (Ва0-6Ре203) Найдено
т (Ва804), г т (Ва), г IV (Ва), % т (Ре903), г т (Ре), г IV (Ре), % и (ВаО) -103, моль и(Ре203)-103, моль п (ВаО) : п (Ре2Оэ)
2,5301 0,5374 0,3162 12,50 2,1025 1,4705 58,18 2,3 13,1 1:5,7
2,5292 0,5257 0,3093 12,23 2,1261 1,4870 58,79 2,3 13,3 1:5,8
2,5371 0,5343 0,3144 12,39 2,0977 1,4671 57,83 2,3 13,1 1:5,7
2,5342 0,5008 0,2947 11,63 2,1579 1,5092 59,56 2,2 13,5 1:6,1
2,5280 0,5314 0,3127 12,37 2,1065 1,4733 58,28 2,3 13,2 1:5,7
Т а б л и ц а 5
Метрологическая оценка результатов количественного определения бария и железа в модельных смесях
Показатель Определение бария Определение железа
Ш., % 1 ' 12,50; 12,23: 12,39; 11,63; 12,37 58,12; 58,79; 57,83; 59,56; 58,28
п 5 5
Ш, % 12,22 58,52
0,35 0,59
д Ш, % 0,44 (Р = 0,95) 0,74 (Р = 0,95)
Ш± дШ 12,2 ± 0,4 12,2 ± 0,7
е 3,3 5,7
Т а б л и ц а 6
Результаты определения мольного отношения оксидов в магнитном наполнителе (модельные смеси)
X. 5,7; 5,8; 5,7; 6,1; 5,7
п 5
X 5,8
5 0,17
Дх. 0,21 (Р = 0,95)
х±Дх 5,8±0,2
е 3,5%
П р и м е ч а н и е х - мольное отношение п (ВаО) : п (Ре2Оэ).
Т а б л и ц а 7
Результаты определения мольного отношения (х = п (ВаО) : п (Ее203) ) оксидов в магнитном наполнителе магнитных ректальных суппозиториев (ГФБ) на основе витепсола Н15
X 6,3; 6,1; 5,8; 6,0; 6,0
п 5
X 6,0
5 0,19
Дх 0,24 (Р = 0,95)
х ± Дх 6,0 ±0,24
е, % 4
а ц
и
л б а Т
а л о с п е т и в е вео
н с о а н х я
и р
о т и з о п
п
упс
х ы н ь
т к
е р
х ы н т и н
агн
м в
а
з е л е
и я
и р
а б
я и н
е
л
е
д
е р
п о
ы
та т ь
льуз
з е еР
© £ п п 1:6,3 1:6,1 1:5,8 1:6,0 1:6,0
0 Оо О Л ь § к 5! 14,5 14,6 14,5 14,4 14,5
0 & © § к 2 ,3 2, ,4 2, ,5 2, ,4 2, ,4 2,
Ш (МН), % по железу 63,6 63,0 63,4 62,6 62,9
т(ГФБ), г по железу о 91 ,6 2, 2,7131 2,6974 2,6751 2,6964
г Оо О Ь 8 2,3211 2,3401 2,3266 2,3074 2,3257
Ш (МН), % по барию 62,9 62,8 64,4 62,6 62,8
т(ГФБ), г по барию 2,6612 2,7018 2,7390 2,6726 2,6913
г ^^ О т й © 8 0,5571 0,5656 0,5734 0,5595 0,5634
т суппозитория, г 4,2317 4,3056 4,2550 4,2711 4,2892
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шабалкина Е.Ю., Черкасова О.Г., Коченов В.И. и др. // Нижегородский медицинский журнал. 2008. № 4. С. 57.
2. Черкасова О.Г. Дис. ... докт. фарм. наук. М., 1993. 285 с.
3. ДенисоваМ.Н. Дис. ... канд. фарм. наук. М., 1997. 126 с.
4. Смолянинова М.В. Дис. ... канд. фарм. наук. М., 2000. 98 с.
5. Huang J.Q., Deng J.H., Zheng Z.X., Xiao F., Zhang J. // J. Zhongguo Zhen Jiu. 2005. 25. № 9. С. 613.
6. Шабалкина Е.Ю. Дис. ... канд. фарм. наук. М., 2010. 136 с.
7. ВедерниковаИ.А. Дис. ... канд. фарм. наук. Харьков, 2012. 272 с.
8. ГониемА.А. Дис. ... канд. фарм. наук. М., 1991. 167 с.
9. Завадский С.П., Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я. // Хим.-фарм. журн. 2000. 34. № 10, С. 43.
10. Патент России 2157156 (2000).
11. Савин О.А. Дис. ... канд. мед. наук. Нижний Новгород. 2004. 86 с.
12. Королев Ю.В., Коченов В.И., Цыбусов С.Н. // Медицинская криология. Вып. 5. Нижний Новгород, 2004. С. 134.
13. Коченов В.И., Королев Ю.В., Цыбусов С.Н., Черкасова О.Г., Шабалкина Е.Ю. Медицинская криология. Вып. 5. Нижний Новгород, 2002. С. 40.
14. Шабалкина Е.Ю. // Фармация. 2009. № 4. С. 9.
15. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия. Аналитика. М., 2010. 560 с.
Поступила в редакцию 20.09.14
DETERMINATION OF MAGNETIC FILLERS CONTENT IN DRUG FORMS
O.G. Cherkasova, S.P. Zavadskiy, E.Yu. Shabalkina, Yu.Ya. Kharitonov, I.I. Krasnyuk (Jr.), A.V. Belyatskaya, A.N. Kuzmenko
(First Moscow State Medical University of Sechenov, Russia, Moscow)
The methodics and procedures for determination of iron in magnetite concentrated pastes have been developed. The methodic for determination of barium, iron(III) and molal ratio of barium and iron(III) oxides in magnetic rectal suppositories have been developed. All methodics are characterized with necessary precision, reproducibility and can be recommended for practical use.
Key words: iron, magnetic materials, magnetic fillers, magnetic drug forms, magnetic ointments, magnetic rectal suppositories, magnetite, barium hexaferrite
Сведения об авторах: Черкасова Ольга Гавриловна - профессор кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, докт. фарм. наук (olgacherkasov@mail.ru); Завадский Сергей Павлович - доцент кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, канд. фарм. наук (argus78@bk.ru); Шабалкина Елена Юрьевна - преподаватель кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, канд. фарм. наук (elenasch25@mail.ru); Харитонов Юрий Яковлевич - профессор кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, докт. хим. наук (haritonov.yy@mma.ru); Краснюк Иван Иванович (мл.) - профессор кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, докт. фарм. наук (nastena27@inbox.ru); Беляцкая Анастасия Владимировна - доцент кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, канд. фарм. наук; Кузьменко Алексей Николаевич - профессор кафедры аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, докт. фарм. наук (kuzmenko.mma@mail.ru)
