CC BY
7
для лечения, и хорошо вознаграждается сохранением естественного зубного ряда или замещением дефектов зубного ряда дентальными им-плантатами с взаимосохраняющими эффектами.
Лучшее понимание известных закономерностей разрушительного процесса в опорном аппарате зубов, факторов риска и поведенческих факторов несколько сместило фокус, приведя к пониманию, что в совокупности сумма рисков, обусловленных сочетанием отдельных факторов, обеспечивает лучшую прогностическую способность, чем при использовании любого отдельного фактора [15]. Поскольку многие факторы потенциально влияют на индивидуальную вариабельность риска развития пародонтита у пациента, в этом исследовании рассматривался спектр прогностических факторов, включая целевые показатели, отражающие исходное состояние тканей пародонта. В ходе исследования были проанализированы временные переменные предикторы и категориальные значения для выявления тех показателей, у которых имеется наибольший потенциал внедрения в клиническую практику для оказания помощи практическим врачам в принятии эффективных и основанных на знаниях решений.
В работе в качестве инструментария построения прогностических моделей использованы автоматизированные нейронные сети методов Ра1аМттд.
Приведенные результаты анализа производительности, чувствительности и специфичности моделей позволяют утверждать, что разработаны в достаточной степени адекватные нейросе-тевые модели для прогнозирования индекса налета (ИН**), числа сохранившихся в полости рта зубов (ЧСЗ**), количества зубов, имеющих глубину поддесневого зондирования менее 4 мм (ГЗ1**), процента зубов, имеющих симптом кровоточивости десен (% Крзубы**), степени риска прогрессирования пародонтита или развития рецидива патологического процесса, что в итоге позволит персонализировать лечение пациентов на этапе поддерживающей пародонталь-ной терапии, сделать его более направленным, а значит максимально эффективным. Преимущества использованного метода построения прогностических моделей с помощью искусственных нейронных сетей перед классическими методами — дискриминантным анализом, логистической и множественной регрессией в том, что они позволяют решать задачи классифи-
кации и регрессии с категориальными и количественными предикторными переменными для данных произвольной природы большого и малого объема.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данное исследование основано на новаторском подходе, в котором алгоритм машинного обучения посредством искусственных нейронных сетей применен в контексте построения прогностических моделей с оценкой чувствительности и специфичности для стратификации риска прогрессирования или возникновения рецидива пародонтита у пациентов, получивших базовое (активное) пародонтальное лечение и находящихся на длительной поддерживающей терапии. Продемонстрирована трансляционная ценность такого подхода и его потенциальная применимость в практической пародонтоло-гии как инструмента поддержки принятия клинических решений. Практическая реализация результатов исследования нашла отражение в написании программы для калькулятора относительного риска.
СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ
Проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации, одобрено независимым этическим комитетом федерального государственного бюджетного образования учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. им. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар), протокол № 106 от 17.12. 2021 г. Лица, вошедшие в исследование, подписали письменное информированное добровольное согласие.
COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS
The study complies with the standards of the Helsinki Declaration, approved by the Independent Committee for Ethics of Kuban State Medical University (4 Mitrofana Sedina str., Krasnodar, Russia), Minutes No. 106 of December 17, 2021. Written informed voluntary consent was obtained from the participants of the study.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки при проведении исследования.
FUNDING
The authors declare that no sponsorship was received for this study.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_
1. Page R.C., Krall E.A., Martin J., Mancl L., Garcia R.I. Validity and accuracy of a risk calculator in predicting periodontal disease. J. Am. Den.t Assoc. 2002; 133(5): 569-576. DOI: 10.14219/jada.archive.2002.0232
2. Lang N.P., Tonetti M.S. Periodontal risk assessment (PRA) for patients in supportive periodontal therapy (SPT). Oral Health. Prev. Dent. 2003; 1(1): 7-16.
3. Persson G.R., Matuliene G., Ramseier C.A., Persson R.E., Tonetti M.S., Lang N.P. Influence of interleukin-1 gene polymorphism on the outcome of supportive periodontal therapy explored by a multi-factorial periodontal risk assessment model (PRA). Oral Health. Prev. Dent. 2003; 1(1): 17-27.
4. Lang N.P., Suvan J.E., Tonetti M.S. Risk factor assessment tools for the prevention of periodontitis progression a systematic review. J. Clin. Periodontol. 2015; 42 Suppl 16: S59-70. DOI: 10.1111/jcpe.12350
5. Trombelli L., Minenna L., Toselli L., Zaetta A., Checchi L., Checchi V., Nieri M., Farina R. Prognostic value of a simplified method for periodontal risk assessment during supportive periodontal therapy. J. Clin. Periodontol. 2017; 44(1): 51-57. DOI: 10.1111/jcpe.12645
6. Farina R., Simonelli A., Baraldi A., Pramstraller M., Minenna L., Toselli L., Maietti E., Trombelli L. Tooth loss in complying and non-complying periodontitis patients with different periodontal risk levels during supportive periodontal care. Clin. Oral. Investig. 2021; 25(10): 5897-5906. DOI: 10.1007/s00784-021-03895-8
7. Saminsky M., Halperin-Sternfeld M., Machtei E.E., Horwitz J. Variables affecting tooth survival and changes in probing depth: a long-term follow-up of periodontitis patients. J. Clin. Periodontol. 2015; 42(6): 513-519. DOI: 10.1111/jcpe.12419
8. Щекина, Е.Н. Использование системного подхода для создания систем поддержки принятия решений в медицине (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2017; 2: 356-364. DOI 10.12737/arti-cle_58f0b921cab9a8.03255229
9. Ramseier C.A., Nydegger M., Walter C., Fischer G., Sculean A., Lang N.P., Salvi G.E. Time between re-
call visits and residual probing depths predict long-term stability in patients enrolled in supportive peri-odontal therapy. J. Clin. Periodontol. 2019; 46(2): 218-230. DOI: 10.1111/jcpe.13041
10. Matuliene G., Pjetursson B.E., Salvi G.E., Schmid-lin K., Bragger U., Zwahlen M., Lang N.P. Influence of residual pockets on progression of periodontitis and tooth loss: results after 11 years of maintenance. J. Clin. Periodontol. 2008; 35(8): 685-695. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2008.01245.x
11. Тхатль Л.К., Ставенчук Т.В., Халафян А.А., Косма-чева Е.Д., Пашкова И.А. Оценка выживаемости реципиентов сердца на основе иммунологического скрининга антител к лейкоцитарным донорским антигенам и ультразвуковых методов диагностики. Российский кардиологический журнал. 2019; (8): 44-51. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-844-51
12. Lang N.P., Bartold P.M. Periodontal health. J. Clin. Periodontol. 2018; 45 Suppl 20: S9-S16. DOI: 10.1111/ jcpe.12936
13. Shimpi N., McRoy S., Zhao H., Wu M., Acharya A. Development of a periodontitis risk assessment model for primary care providers in an interdisciplinary setting. Technol. Health. Care. 2020; 28(2): 143-154. DOI: 10.3233/THC-191642
14. Pini Prato G.P., Di Gianfilippo R., Wang H.L. Success in periodontology: An evolutive concept. J. Clin. Periodontol. 2019; 46(8): 840-845. DOI: 10.1111/ jcpe.13150
15. Cortellini P., Stalpers G., Mollo A., Tonetti M.S. Periodontal regeneration versus extraction and prosthetic replacement of teeth severely compromised by attachment loss to the apex: 5-year results of an ongoing randomized clinical trial. J. Clin. Periodontol. 2011; 38(10): 915-924. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2011.01768.x
16. Cortellini P., Buti J., Pini Prato G., Tonetti M.S. Periodontal regeneration compared with access flap surgery in human intra-bony defects 20-year follow-up of a randomized clinical trial: tooth retention, periodontitis recurrence and costs. J. Clin. Periodontol. 2017; 44(1): 58-66. DOI: 10.1111/jcpe.12638
REFERENCES
1. Page R.C., Krall E.A., Martin J., Mancl L., Garcia R.I. Validity and accuracy of a risk calculator in predicting periodontal disease. J. Am. Den.t Assoc. 2002; 133(5): 569-576. DOI: 10.14219/jada.archive.2002.0232
2. Lang N.P, Tonetti M.S. Periodontal risk assessment (PRA) for patients in supportive periodontal therapy (SPT). Oral Health. Prev. Dent. 2003;1(1):7-16.
3. Persson G.R., Matuliene G., Ramseier C.A., Persson R.E., Tonetti M.S., Lang N.P Influence of interleukin-1 gene polymorphism on the outcome of supportive periodontal therapy explored by a multi-factorial peri-
odontal risk assessment model (PRA). Oral Health. Prev. Dent. 2003;1(1):17-27.
4. Lang N.P., Suvan J.E., Tonetti M.S. Risk factor assessment tools for the prevention of periodontitis progression a systematic review. J. Clin. Periodontol. 2015; 42 Suppl 16: S59-70. DOI: 10.1111/jcpe.12350
5. Trombelli L., Minenna L., Toselli L., Zaetta A., Checchi L., Checchi V., Nieri M., Farina R. Prognostic value of a simplified method for periodontal risk assessment during supportive periodontal therapy. J. Clin. Periodontol. 2017; 44(1): 51-57. DOI: 10.1111/jcpe.12645
6. Farina R., Simonelli A., Baraldi A., Pramstraller M., Mi-nenna L., Toselli L., Maietti E., Trombelli L. Tooth loss in complying and non-complying periodontitis patients with different periodontal risk levels during supportive periodontal care. Clin. Oral. Investig. 2021; 25(10): 5897-5906. DOI: 10.1007/s00784-021-03895-8
7. Saminsky M., Halperin-Sternfeld M., Machtei E.E., Horwitz J. Variables affecting tooth survival and changes in probing depth: a long-term follow-up of periodontitis patients. J. Clin. Periodontol. 2015; 42(6): 513-519. DOI: 10.1111/jcpe.12419
8. Shchekina E.N. System analysis for creation of program complexes of medical support systems (literature report). Journal of New Medical Technologies. eEd-ition. 2017; 2: 356-364 (In Russ., English abstract). DOI 10.12737/article_58f0b921cab9a8.03255229
9. Ramseier C.A., Nydegger M., Walter C., Fischer G., Sculean A., Lang N.P., Salvi G.E. Time between recall visits and residual probing depths predict long-term stability in patients enrolled in supportive periodontal therapy. J. Clin. Periodontol. 2019; 46(2): 218-230. DOI: 10.1111/jcpe.13041
10. Matuliene G., Pjetursson B.E., Salvi G.E., Schmid-lin K., Bragger U., Zwahlen M., Lang N.P. Influence of residual pockets on progression of periodontitis and tooth loss: results after 11 years of maintenance. J. Clin. Periodontol. 2008; 35(8): 685-695. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2008.01245.x
11. Tkhatl L.K., Stavenchuk T.V., Khalafyan A.A., Kosmacheva E., Pashkova I. Assessment of heart trans-
plant recipients survival based on ultrasound diagnostic methods and immunological screening of antibodies to leukocyte donor antigens. Russian Journal of Cardiology. 2019; (8): 44-51 (In Russ., English abstract). DOI: 10.15829/1560-4071-2019-8-44-51
12. Lang N.P., Bartold P.M. Periodontal health. J. Clin. Periodontol. 2018; 45 Suppl 20: S9-S16. DOI: 10.1111/ jcpe.12936
13. Shimpi N., McRoy S., Zhao H., Wu M., Acharya A. Development of a periodontitis risk assessment model for primary care providers in an interdisciplinary setting. Technol. Health. Care. 2020; 28(2): 143-154. DOI: 10.3233/THC-191642
14. Pini Prato G.P., Di Gianfilippo R., Wang H.L. Success in periodontology: An evolutive concept. J. Clin. Periodontol. 2019; 46(8): 840-845. DOI: 10.1111/ jcpe.13150
15. Cortellini P., Stalpers G., Mollo A., Tonetti M.S. Peri-odontal regeneration versus extraction and prosthetic replacement of teeth severely compromised by attachment loss to the apex: 5-year results of an ongoing randomized clinical trial. J. Clin. Periodontol. 2011; 38(10): 915-924. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2011.01768.x
16. Cortellini P., Buti J., Pini Prato G., Tonetti M.S. Periodontal regeneration compared with access flap surgery in human intra-bony defects 20-year follow-up of a randomized clinical trial: tooth retention, periodontitis recurrence and costs. J. Clin. Periodontol. 2017; 44(1): 58-66. DOI: 10.1111/jcpe.12638
ВКЛАД АВТОРОВ_
Перова М.Д.
Разработка концепции — формирование идеи; формулировка и развитие ключевых целей и задач.
Проведение исследования — проведение исследований, в частности, сбор данных; анализ и интерпретация полученных данных.
Подготовка и редактирование текста — составление черновика рукописи, его критический пересмотр с внесением ценного замечания интеллектуального содержания; участие в научном дизайне.
Проведение статистического анализа — применение статистических, математических, вычислительных или иных формальных методов для анализа и синтеза данных исследования.
Утверждение окончательного варианта статьи — принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант.
Ресурсное обеспечение исследования — предоставление пациентов для проведения исследования.
Самохвалова Д.Д.
Разработка концепции — развитие ключевых целей и задач.
Проведение исследования — проведение исследований, в частности, сбор данных; анализ и интерпретация полученных данных.
Подготовка и редактирование текста — критический пересмотр черновика рукописи с внесением ценного замечания интеллектуального содержания.
Утверждение окончательного варианта статьи — принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант.
Ресурсное обеспечение исследования — предоставление пациентов для проведения исследования.
Халафян А. А.
Разработка концепции — формирование идеи; формулировка и развитие ключевых целей и задач.
Проведение исследования — проведение исследований, в частности, анализ и интерпретация полученных данных.
Подготовка и редактирование текста — составление черновика рукописи, его критический пересмотр с внесением ценного замечания интеллектуального содержания; участие в научном дизайне.
Утверждение окончательного варианта статьи — принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант.
Проведение статистического анализа — применение статистических, математических, вычислительных или иных формальных методов для анализа и синтеза данных исследования.
Акиньшина В.А.
Разработка концепции — развитие ключевых целей и задач.
Проведение исследования — написание программы для ЭВМ.
Подготовка и редактирование текста — критический пересмотр черновика рукописи с внесением ценного замечания интеллектуального содержания.
Утверждение окончательного варианта статьи — принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант.
Проведение статистического анализа — применение статистических, математических, вычислительных или иных формальных методов для анализа и синтеза данных исследования.
AUTHOR CONTRIBUTIONS_
Perova M.D.
Conceptualization — concept statement; statement and development of key goals and objectives.
Conducting research — conducting research, in particular, data collection, analysis and interpretation of the data obtained.
Text preparation and editing — drafting of the manuscript, its critical review with the introduction of valuable intellectual content and remarks; contribution to the scientific layout.
Conducting statistical analysis — application of statistical, mathematical, computational or other formal methods for the analysis and synthesis of data.
Approval of the final version of the paper — acceptance of responsibility for all aspects of the work, the integrity of all parts of the paper and its final version.
Study resourcing — providing patients for analysis.
Samokhvalova D.D.
Conceptualization — development of key goals and objectives.
Conducting research — conducting research, in particular, data collection, analysis and interpretation of the data obtained.
Text preparation and editing — critical review of a draft manuscript with the introduction of valuable intellectual content and remarks.
Approval of the final version of the paper — acceptance of responsibility for all aspects of the work, the integrity of all parts of the paper and its final version.
Study resourcing — providing patients for analysis.
Khalafyan A.A.
Conceptualization — concept statement; statement and development of key goals and objectives.
Conducting research — conducting research, in particular, analysis and interpretation of the data obtained.
Text preparation and editing — drafting of the manuscript, its critical review with the introduction of valuable intellectual content and remarks; contribution to the scientific layout.
Approval of the final version of the paper — acceptance of responsibility for all aspects of the work, the integrity of all parts of the paper and its final version.
Conducting statistical analysis — application of statistical, mathematical, computational or other formal methods for the analysis and synthesis of data.
Akinshina V.A.
Conceptualization — development of key goals and objectives.
Conducting research — writing a computer program.
Text preparation and editing — critical review of a draft manuscript with the introduction of valuable intellectual content and remarks.
Approval of the final version of the paper — acceptance of responsibility for all aspects of the work, the integrity of all parts of the paper and its final version.
Conducting statistical analysis — application of statistical, mathematical, computational or other formal methods for the analysis and synthesis of data.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Перова Марина Дмитриевна* — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
https://orcid.org/0000-0001-6974-6407
Контактная информация: e-mail: mperova2013@ yandex.ru; тел.: +7 (938) 474-48-10;
ул. им. Митрофана Седина, 350063, Россия.
д. 4, г. Краснодар,
Marina D. Perova — Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Surgical Dentistry and Maxillofacial Surgery, Kuban State Medical University, Russia.
https://orcid.org/0000-0001-6974-6407
Contact information: e-mail: mperova2013@yandex. ru; tel.: +7 (938) 474-48-10;
Mitrofana Sedina str., 4 Krasnodar, 350063, Russia
Самохвалова Дина Дмитриевна — аспирант кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
https://orcid.org/0000-0001-8853-3343
Халафян Алексан Альбертович — доктор технических наук, профессор кафедры анализа данных и искусственного интеллекта федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный университет»
https://orcid.org/0000-0003-2324-3649
Акиньшина Вера Александровна — доцент кафедры анализа данных и искусственного интеллекта федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный университет».
https://orcid.org/0000-0003-4136-4313
Dina D. Samokhvalova — PhD student, Department of Surgical Dentistry and Maxillofacial Surgery, Kuban State Medical University, Russia.
https://orcid.org/0000-0001-8853-3343
Alexan A. Khalafyan — Dr. Sci. (Engineering), Prof., Department of Data Analysis and Artificial Intelligence, Kuban State University.
https://orcid.org/0000-0003-2324-3649
Vera A. Akinshina — Assoc. Prof., Department of Data Analysis and Artificial Intelligence, Kuban State University.
https://orcid.org/0000-0003-4136-4313
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
© Коллектив авторов, 2022
риноцеребральная форма инвдзивных микозов у пациентов, перенесших новую коронавирусную
инфекцию COVID-19: ШНИкА, дИАШОСЖА, ОПыТ ЯЕчЕНИЯ.
проспективное неконтролируемое одномоментное исследование
Ю.В. Савосин1, С.К. Шафранова1*, Т.В. Гайворонская1, М.Г. Авдеева1, С.А. Вартанян1,2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «<Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
ул. им. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар, 350063, Россия
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи» Министерства здравоохранения Краснодарского края
ул. 40 лет Победы, д. 14, г. Краснодар, 350042, Россия
АННОТАЦИЯ
Введение. Среди пациентов, перенесших в анамнезе новую коронавирусную инфекцию COVID-19, отмечается рост заболеваемости инвазивными микозами. Адгезия и повреждение эндотелиальных клеток зигомицетами приводят к ангиоинвазии гриба, выделению большого количества грибных протеаз, липаз и микотоксинов, сосудистому тромбозу, последующему некрозу тканей.
Цель исследования — совершенствование диагностики и лечения инвазивных микозов у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19.
Методы. Обследование и лечение 143 пациентов с инвазивными микозами челюстно-лицевой области в период с августа 2021 по май 2022 года в условиях челюстно-лице-вого отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи» Министерства здравоохранения Краснодарского края. Диагноз подтверждали цитологическим, культуральным методами, патоморфологическим исследованием операционных материалов. Последующее диспансерное наблюдение проводили в течение 1, 3, 6 месяцев, с проведением повторных исследований компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. Группу диспансерного наблюдения составил 91 пациент. Использовался метод описательной статистики — определялась частота встречаемости признаков в долях от общего числа наблюдений и выражалась в процентах. Использовались прикладные программы Statistika 12.5 и Excel 2010 (Windows 10), в этих же программах выполнено графическое представление материала.
Результаты. Манифестация инвазивных микозов челюстно-лицевой области происходила в ранний реконвалесцентный период коронавирусной инфекции в специализированных инфекционных госпиталях или в течение двухнедельного срока после выписки. Типичной клинической формой явился: зигомикоз, риноцеребральная форма, с развитием грибкового остеомиелита верхней челюсти, костей носа, скуловой кости, костей
решетчатого лабиринта, основной кости, лобной кости. В 17 (11,9%) случаях произошел летальный исход в результате диссеминированной формы грибковой инфекции, обусловленной грибами рода Mucorales (14 пациентов), грибами рода Aspergillus (3 пациента) с повреждением головного мозга, легких, почек, массивными некротическими повреждениями краниофациальной области, не совместимыми с жизнью. Положительный эффект в лечении был достигнут при использовании комплексного подхода, включающего раннее назначение противогрибковой терапии (Амфотерицин В) и хирургическую санацию очагов.
Заключение. Инвазивные формы грибковых инфекций требуют оперативной диагностики и раннего назначения противогрибковой терапии (не дожидаясь гистологического подтверждения диагноза) для минимизации последствий и предотвращения летального исхода. В связи с неспецифичностью клинических симптомов и трудностями ранней диагностики инвазивных форм зигомикоза и аспергиллеза необходима настороженность врачей в отношении возможности развития инвазивных агрессивных форм микозов у иммунокомпрометированных больных, перенесших в анамнезе новую коронави-русную инфекцию COVID-19.
Ключевые слова: мукормикоз, зигомикоз, аспергиллез, COVID-19, риноцеребральная форма, клиника, лечение, амфотерицин В
Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Савосин Ю.В., Шафранова С.К., Гайворонская Т.В., Авдеева М.Г, Вартанян С.А. Риноцеребральная форма инвазивных микозов у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19: клиника, диагностика, опыт лечения. Проспективное неконтролируемое одномоментное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2022; 29(5): 63-79. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2022-29-5-63-79
Поступила 13.07.2022
Принята после доработки 17.08.2022
Опубликована 28.10.2022
RHINOCEREBRAL FORM OF INVASIVE MYCOSIS IN COVID-19 PATIENTS: CLINICAL COURSE, DIAGNOSIS, TREATMENT EXPERIENCE. PROSPECTIVE UNCONTROLLED CROSS-SECTIONAL TRIAL
Yuriy V. Savosin1, Svetlana K. Shafranova1*, Tatyana V. Gaivoronskaya1, Marina G. Avdeeva1, Seyran A. Vartanyan1,2
Kuban State Medical University
Mitrofanа Sedina str., 4, Krasnodar, 350063, Russia
2Regional Clinical Hospital of Emergency Medical Care, Krasnodar Krai 40 let Pobedy str., 14, Krasnodar, 350042, Russia
ABSTRACT
Background. The incidence of invasive mycoses is reported to increase among patients with a history of new coronavirus infection COVID-19. Adhesion and damage of endothelial cells by zygomycetes lead to fungus angioinvasion, release of a large number of fungal proteases, lipases and mycotoxins, as well as vascular thrombosis, subsequent necrosis of tissues.
Objectives. Improvement of the diagnosis and treatment for COVID-19 associated invasive mycosis.
Methods. Examination and treatment of 143 patients with invasive mycosis of the maxillofacial area in the period from August 2021 to May 2022 at the Maxillofacial Unit of Regional Clinical
Hospital of Emergency Medical Care, Krasnodar Krai, Russia. The diagnosis was confirmed by cytological, culture-based methods, as well as pathomorphological study of surgical specimen. Follow-up monitoring was carried out in 1, 3, 6 months, with repeated CT and MRI investigations. The group under follow-up monitoring included 91 patients. The incidence of signs was determined via descriptive statistics methods in proportion of the total number of observations and expressed as a percentage. Statistika 12.5 and Excel 2010 (Windows 10) were used in the study, the graphical representation of the material was made in the same programs.
Results. Manifestation of invasive mycoses of the maxillofacial area occurred during the early convalescent period of coronavirus infection in specialized infectious hospitals or within two weeks after discharge from the hospital. A typical clinical picture includes rhinocerebral zygo-mycosis with the development of fungal osteomyelitis of the upper jaw, nasal bones, zygomatic bone, ethmoidal labyrinth bones, sphenoid bone, frontal bone. 17 cases (11.9%) had a lethal outcome as a result of disseminated form of fungal infection caused by Mucorales (14 patients), Aspergillus (3 patients) with damage to the brain, lungs, kidneys and fatal massive necrotic lesions of the craniofacial area. An integrated approach embraced early antifungal therapy (Amphotericin B) as well as surgical debridement of the lesions and provided a positive effect in treatment.
Conclusion. Invasive fungal infections require prompt diagnosis and early prescription of antifungal therapy (prior to histological confirmation of diagnosis) to minimize consequences and prevent fatal outcome. Due to the nonspecific nature of clinical symptoms and difficulties of early diagnosis of invasive zygomycosis and aspergillosis, it is necessary to be alert to potential invasive aggressive mycoses in immunocompromised patients who have a history of a new coronavirus infection COVID-19.
Keywords: mucormycosis, zygomycosis, aspergillosis, COVID-19, rhinocerebral form, clinical course, treatment, amphotericin B
Conflict of Interest: the authors declared no conflict of interest.
For citation: Savosin Y.V., Shafranova S.K., Gaivoronskaya T.V., Avdeeva M.G., Vartanyan S.A. Rhinocerebral Form of Invasive Mycosis in COVID-19 Patients: Clinical Course, Diagnosis, Treatment Experience. Prospective Uncontrolled Cross-Sectional Trial. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2022; 29(5): 63-79. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2022-29-5-63-79
Received 13.07.2022 Adopted after revision 17.08.2022 Published 28.10.2022
ВВЕДЕНИЕ
В 2019 году человечество столкнулось с новым вызовом микромира в виде вспышки коронави-русной инфекции, которая быстро обрела характер пандемии, получив название COVID-19. За 2,5 года заболевание перенесли более полумиллиарда человек по всему миру, зарегистрировано более 6,3 млн летальных исходов, что делает пандемию COVID-19 одной из самых масштабных и тяжелых пандемий последнего столетия. За историю развития пандемии поменялось множество вариантов и подвидов штаммов SARS-CoV-2, что определялось высокой способностью возбудителя к мутации. Каждая новая волна пандемии имела свои особенности, связанные со свойствами мутировавшего вируса.
Множество ученых всего мира занимаются проблемой диагностики и лечения этого заболевания. Одной из значимых проблем медицины стали осложнения новой коронавирусной ин-
фекции как в остром периоде, так и в периоде реконвалесценции с развитием постковидно-го синдрома. Наиболее частыми следствиями заболевания является специфическое тром-бообразование, приводящее к артериальной ишемии и венозному стазу органов и тканей (аваскулярный/асептический некроз). Отдельной проблемой в лечении новой коронавирус-ной инфекции стали развивающиеся грибковые осложнения. Тяжелая дыхательная недостаточность, характерная для СОУЮ-19, потребовала необходимости пребывания большой доли больных в условиях отделений интенсивной терапии с широким использованием искусственной вентиляции легких и иммуносупрессивной терапии. Формирующийся у больных СОУЮ-19 иммунодефицит создает условия для присоединения суперинфекций [1, 2]. Помимо бактериальных агентов, существенное место среди вторичных осложнений СОУЮ-19 занимает грибковая фло-
ра. Доля грибов в микробном пейзаже мокроты у больных ковидных госпиталей выросла до 27% [3, 4]. Суммарная доля смертности от грибковых осложнений в остром периоде составила 0,17 (95% доверительный интервал (ДИ) = 0,10— 0,24, n = 1944, I2 = 95,6%) [5].
Первая волна пандемии COVID-19 продемонстрировала рост числа больных с грибковым сепсисом, обусловленным преимущественно различными видами грибов рода Candida [6-9]. В 2020 году появились первые описания развития у пациентов с COVID-19 инвазивного легочного аспергиллеза с летальностью до 56% [6, 7]. Вторая волна пандемии, обусловленная дельта-штаммом SARS-CoV-2, в 2021 году привела к резкому возрастанию числа больных с инвазивными микозами, такими как аспергиллез, мукормикоз и криптококкоз [8, 9]. Одной из наиболее пострадавших стран во время второй волны пандемии COVID-19 стала Индия, где отмечен тревожный рост числа больных мукормикозом с поражением придаточных пазух носа, орбит, костей лицевого скелета, верхних дыхательных путей, легких, а также тяжелых случаев генерализованных поражений, вызванных плесневыми грибами [10-12].
Мукормикоз (зигомикоз), также известный как черный грибок или черная плесень, — редкая вторичная грибковая инфекция, вызываемая разнообразными видами низших грибов семейства Мукоровые (Mucorales), включая роды Mucor, Rhizopus, Rhizomucor. Эти грибы распространены повсеместно, являются сапробион-тами, их обнаруживают в почве, пыли, воздухе, на гниющих растениях и фруктах, заплесневелом хлебе. Заражение происходит при вдыхании спор и нитчатых форм гриба или в результате внедрения через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Развитие мукормикоза у пациентов с COVID-19 стало эндемичным для Индии, Ирана и Египта [13]. Имеются лишь отдельные описания этой патологии в других странах мира, в том числе в Российской Федерации [14].
Выделяют несколько форм мукормикоза: рино-церебральную, легочную, кожную, гастроинтести-нальную, диссеминированную. У пациентов с новой коронавирусной инфекцией мукормикоз чаще проявляется в виде риноцеребральной формы, с поражением околоносовых пазух в 72,5% случаев, развитием некроза верхней челюсти в 13,7%, глазных поражений — в 24,5%, центральной нервной системы — в 18,6% [15]. Мукормикоз желудочно-кишечного тракта является редкой тяжелой формой с высокой летальностью [16].
Ранняя диагностика мукормикоза представляет значительные трудности ввиду отсутствия
настороженности врачей в силу редкости данной патологии. Часто недооцениваются симптомы начального периода заболевания, среди которых наиболее часто встречается птоз (72,7%), отек век (60,6%), экзофтальм (60,6%), офтальмоплегия (57,3%), потеря зрения (53,7%), отек лица (34,7%) и заложенность носа (11,8%). При поздней диагностике почти в половине случаев (42,8% случаев) происходит внутричерепное распространение процесса за счет диссеминации грибов из носовой полости периневральным и пери-васкулярными путями [17, 18].
Среди факторов риска развития ангиоинва-зивного мукормикоза челюстно-лицевой области в настоящее время выделяют клиническую триаду в виде тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), применения кортикостероидов и неконтролируемый сахарный диабет [19-21].
Наряду с мукормикозом среди грибковых поражений риноцеребральной области важную роль отводят аспергиллезу. Вызывающие аспергиллез грибы Aspergillus относятся к условно-патогенным организмам, широко распространенным в мире и имеющим сходную с мукоровыми грибами эпидемиологию. Выделяют следующие клинические формы аспергиллеза: аспергиллез кожи, желудочно-кишечного тракта, аспергил-лезный эндофтальмит, обструктивный бронхиальный аспергиллез, хронический инвазивный легочный, риноцеребральный, диссеминирован-ный [22, 23].
Важно отметить возможность аутоинфекции в результате биологической активации грибов, обитающих в дыхательных путях и на кожных покровах. При благоприятных условиях, а именно — развитии иммунодефицитных состояний, споры плесневых грибов прорастают, формируют септированный мицелий с обильным ростом запутанных нитей (гифов) и экссудатом фибрина. Грибы могут колонизировать естественные полости (синовиальные пазухи, слуховой проход), при этом патологический процесс носит локальный характер. Однако в ряде случаев происходит инвазивный рост грибов в глубь слизистой оболочки, в кровеносные сосуды с развитием геморрагического некроза и инфаркта [23, 24].
Цель исследования — совершенствование диагностики и лечения инвазивных микозов у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведено проспективное неконтролируемое одномоментное исследование проявлений инва-
зивных микозов у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию СОУЮ-19, и анализ результатов лечения 143 больных риноцеребраль-ной формой инвазивных микозов в условиях че-люстно-лицевого отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ «ККБСМП» МЗ КК). После проведения хирургического лечения пациенты находились на диспансерном наблюдении в течение 1, 3, 6 месяцев с проведением повторных исследований: компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) как по показаниям, так и в режиме динамического скрининга для выявления скрытых остеомиелитных процессов — учитывая пострезекционную анатомию. Группа диспансерного наблюдения включала 91 пациента.
Критерии соответствия Критерии включения
Критериями включения в группу наблюдения были: наличие анамнестических данных о перенесенной в течение последних двух месяцев новой коронавирусной инфекции СОУЮ-19 и симптоматика риносинусита и/или воспаления параорбитальной клетчатки.
Критерии невключения
Критерии невключения: отсутствие подтверждения диагноза СОУЮ-19 в анамнезе.
Условия проведения
Клиническое наблюдение пациентов проведено непосредственно авторами на базе челюстно-лице-вого отделения (ОЧХЛ) ГБУЗ «ККБСМП» МЗ КК. Ги -стологическое исследование послеоперационного материала и ПЦР проводилось в научно-исследовательском институте медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России и в патогистологической лаборатории ГБУЗ «ККБСМП» МЗ КК.
Продолжительность исследования
Включение пациентов в исследование осуществлялось с августа 2021 года по май 2022 года. Продолжительность периода наблюдений составила 10 месяцев.
Описание медицинского вмешательства
Хирургические аспекты выполненных вмешательств
Хирургическое лечение выполнялось под ин-тубационным наркозом в объеме некротомии поврежденных тканей с элементами первичной пластики местными тканями при сохранности мягких и покровных тканей фациальных лоскутов, сли-
зистой альвеолярного отростка и твердого неба, однако при обширных некротических повреждениях проводились массивные фациальные, оро-фациальные, оро-орбито-фациальные резекции, фронто- сфено- и этмоидотомии с резекциями основания черепа, энуклеацией (рис. 1). Учитывая массивный пласт некротизированных тканей, особенность течения инфекционного процесса, оперативное вмешательство завершалось формированием больших пострезекционных дефектов, пострезекционных оростом.
Послеоперационный период
В послеоперационном периоде оростомы и раны велись открыто под антисептическими и эпители-зирующими повязками с обязательной медикаментозной антифунгидной и симптоматической терапией в зависимости от клинической ситуации.
Диагностические методы исследования
С диагностической целью проводились: цитологическое исследование смывов из носоглотки и поверхностных очагов поражения, биоптатов поврежденных тканей на предмет обнаружения специфических гифов грибов; культуральные исследования мазков из носоглотки и отделяемого раны на посев в специализированных средах; ПЦР крови и биосубстратов для определения
Рис. 1. Операционная рана с некрозом тканей средней зоны лица.
Fig. 1. Operative wound with midface tissue necrosis.
Рис. 2. Блок-схема дизайна исследования. Fig. 2. Schematic diagram of the research design.
ДНК грибкового патогена; патоморфологическое исследование операционных материалов. КТ-и МРТ-диагностика.
Исходы исследования Основной исход исследования
Основной конечной точкой исследования определена частота наступления положительных исходов лечения (улучшение, выздоровление) после проводимой терапии.
Дополнительный исход
Дополнительные исходы исследования не предусматривались.
Анализ в подгруппах
Разделение исследуемых на группы не проводилось.
Методы регистрации исходов
Положительный исход лечения регистрировали по данным клинико-лабораторного исследования, результатов КТ- и МРТ-диагностики.
Статистический анализ Принципы расчета размера выборки
Размер выборки определялся фактическим наличием пациентов с соответствующей патологией в период исследования в центре наблюдения.
Методы статистического анализа данных
Использовался метод описательной статистики — определялась частота встречаемости признаков в долях от общего числа наблюдений и выражалась в процентах. Использовались прикладные программы Statistika 12.5 (Stat Soft, США) и Excel 2010 (Windows 10) (Microsoft, США), в этих же программах выполнено графическое представление материала.
РЕЗУЛЬТАТЫ Участники исследования
С августа 2021 года по май 2022 года в ОЧЛХ ГБУЗ «ККБСМП» МЗ КК пролечено 143 пациента с верифицированным диагнозом грибкового поражения средней зоны лица, а также диссемини-рованные их формы. Блок-схема дизайна исследования представлена на рисунке 2.
Основные результаты исследования
Основными жалобами пациентов при поступлении в ОЧЛХ стали: асимметрия лица за счет преимущественно одностороннего отека мягких тканей половины лица — 120 (83,9%) пациентов, выпадение чувствительности на стороне поражения — все пациенты (100%), выделения из носа сукровичного или гнилостного характера — 120 (83,9%), офтальмопатические жалобы (потеря зрения, проптоз, экзофтальм) —
65 (45,45%), долго не заживающие раны мягких тканей лица с формированием участков некроза — 43 (30%), незаживающие раны слизистой полости рта в области альвеолярного отростка и области твердого и мягкого неба — 31 (21,67%), оголение костной ткани альвеолярного отростка и структур неба — 32 (22,37%), подвижность зубов верхней челюсти на стороне поражения — 23 (16%), нарушение мимики на стороне поражения — 15 (10,48%), лицевые боли на стороне поражения — 32 (22,37%) пациента.
Из анамнеза было установлено, что у всех пациентов перечисленные жалобы появлялись на этапах лечения коронавирусной инфекции в специализированных инфекционных госпиталях или в течение двухнедельного срока после завершения лечения. Основная доля пациентов получала стационарное специализированное лечение, что составило 91,6% (131 пациент) от общего числа обратившихся, 12 (8,39%) пациентов не получали стационарного лечения, а медикаментозное лечение проводилось самостоятельно по неустановленным схемам. Стационарное лечение проводилось согласно действующей версии Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУЮ-19)». Лечение тяжелых осложненных форм СОУЮ-19 включало массивную многокомпонентную антибиотико-терапию, антикоагулянтную терапию, гормонотерапию глюкокортикостероидными препаратами, таргетные иммуносупрессивные препараты. Также было установлено, что из группы пациентов с верифицированным диагнозом на проведение вакцинации против СОУЮ-19 указывали лишь у 5 (3,5%) пациентов. Во всех случаях коронави-русная инфекция имела среднетяжелое или тяжелое течение, осложнялась развитием пневмонии с повреждением легочной ткани более 30-50%.
Пациенты поступали в отделение челюстно-лицевой хирургии сразу после завершения стационарного лечения в инфекционных госпиталях при получении отрицательного результата исследования на коронавирус SARS-CoV-2 или же по истечении одно-двухнедельного срока после выписки из ковидного госпиталя.
При объективном клиническом обследовании пациентов отмечались: асимметрия лица за счет отека мягких тканей параорбитальной области, инфраорбитальной области, скуловой и щечной областей, одностороннее поражение — 120 (83,9%) пациентов и двустороннее распространение — 23 (16%) пациента; выпадение чувствительности покровных тканей
и слизистой твердого неба на стороне поражения — все пациенты (100%); нарушение функции мимической мускулатуры — 15 (10,48%) пациентов; офтальмопатические изменения — про-птоз, экзофтальм, снижение и/или потеря зрения на стороне поражения — 65 (45,45%) пациентов; кровянистые или ихорозные/гнилостные выделения из носа на стороне повреждения — 120 (83,9%) пациентов; некротические раны мягких тканей лица и слизистой полости рта, покрытые корками, с оголением костной ткани, патологическая подвижность зубов на стороне поражения — 106 (74,12%) пациентов; остео-некротические изменения костей средней зоны лица — 37 (25,87%) пациентов (оголенная сухая аваскулярная костная ткань серо-черного цвета, структур носа и придаточных пазух носа как при макроскопическом осмотре, так и по результатам КТ-сканирования).
По результатам КТ-исследования определены участки остеопоротических изменений костной ткани у всех пациентов, секвестрообразова-ние — у 42 (29,37%), массивные участки деструкции костной ткани лицевого скелета — у 5 (3,5%), пансинусит с превалирующим поражением ППН на причинной стороне — у всех (100%) пациентов. Участки некроза мягких тканей отображались как утолщение мягких тканей и их уплотнение, «стоп-контраст» в артериальной и венозной фазе по регионарным питающим сосудистым пучкам на стороне поражения.
Большинство обследованных больных имели сопутствующую патологию: заболевания сердечно-сосудистой системы различной степени тяжести и компенсации — 121 пациент (84,6%), нарушение углеводного обмена субкомпен-сированной или декомпенсированной формы как в анамнезе, так и возникшее в ходе ковидно-го лечения (сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный сахарный диабет) — 109 пациентов (76,2%).
Среди обследованных пациентов мужчин было 17,4%, женщин — 82,6%. Значительное число было представлено пациентками старше 47 лет, что составило 108 человек (75,5%), мужчины старше 55 лет — 19 человек (13,2%).
Следует отметить, что при цитологических и культуральных исследованиях в доопераци-онном периоде из носоглотки и с поверхностных очагов поражения микромицеты не были получены. А цепочки гифов выявлялись лишь при па-тогистологическом исследовании операционных материалов, полученных при хирургическом вмешательстве.
Медикаментозная терапия
Наиболее успешной показала себя терапия Амфотерицином В в рекомендованной дозе 3-5 мг/кг/сутки в зависимости от клинической ситуации, не менее 14 суток. Этот препарат и стал базовым для медикаментозной антифунгидной терапии как препарат первой линии лечения.
Однако применение Амфотерицина В имеет ряд особенностей. Как и многие антифунгидные препараты, Амфотерицин В обладает нефро-токсичным и гепатотоксичным эффектом. Введение препарата проводится строго под контролем лабораторных показателей функции почек (мочевина, креатинин) и печени (АЛТ, АСТ, билирубин), показателей электролитного обмена (натрий, калий, хлор). Введение препарата зачастую сопряжено с выраженной гипертермической реакцией 38-39 °С, парадоксальной реакцией артериального давления в виде молниеносной артериальной гипертензии с переходом в артериальную гипотонию с развитием коллаптоидного состояния. Признаки наступления нефротоксического эффекта препарата наблюдались в виде ухудшения общего состояния, повышения уровня мочевины свыше 30 ммоль/л и креатинина свыше 250 мкмоль/л, усиления интоксикации уже на 4-6-е введение со стартовых доз в 1-3 мг/кг/сутки.
В связи с этим встал вопрос о том, как поступать с медикаментозной терапией ввиду индивидуальной непереносимости препарата, аллергической реакцией, нежелательными побочными эффектами и особенно выраженным нефроток-сическим эффектом с переходом в состояние почечной недостаточности. Были найдены два пути решения вопроса.
Первый — применение липидассоциирован-ных/липосомальных форм Амфотерицина В (Ам-бизом, Амфолип). Применение этих препаратов в рекомендуемых дозах 3-5 мг/кг/сутки в длительном режиме не менее 14 суток при динамическом контроле показателей шлаков в крови не приводило к каким-либо выраженным нефро-токсическим эффектам, подъем уровня мочевины и креатинина был незначительный, показатели микроэлементов крови оставались в норме. Но и у этого препарата оказалось два социально-экономических недостатка: это стоимость на одно введение и на весь минимальный курс лечения и труднодоступность к приобретению по сравнению с обычным Амфотерицином В.
Второй — применение синтетического противогрибкового препарата группы триазолов — позаконазол (Ноксафил) в дозе 400 мг 2 раза в сутки внутрь в виде сиропа или в таблетиро-
ванной форме по 300 мг в сутки внутрь в соответствии с рекомендациями производителя, не менее 30 суток. При применении препарата не отмечалось появления выраженных нефро-токсических реакций. Пациенты употребляли препарат внутрь в виде сиропа, не травмируя зону оперативного вмешательства и линию швов в полости рта, препарат в жидкой форме можно было вводить через зонд. При стабилизации пациента возможен перевод на таблети-рованную форму. Однако, как и липосомальные формы Амфотерицин В, позаконазол — дорогостоящий препарат, что делает его применение затруднительным.
Монотерапию Амфотерицином В успешно прошли 84 пациента, наблюдался выраженный нефротоксический эффект у 45 пациентов, в последующем с переводом на прием позаконазола. Индивидуальная непереносимость Амфотерици-на В и аллергические реакции с отрицательной тест-пробой на Амфотерицин В наблюдались у 3 человек, они были переведены на монотерапию позаконазолом. Получали только позакано-зол — 10 пациентов, Амфолип или Амбизом — 4 пациента.
Наряду с этиотропной терапией пациенты с грибковым поражением получали симптоматическую терапию.
Хирургическое лечение
Основной принцип хирургического лечения — хирургическая санация пораженных участков в пределах визуально здоровых тканей. Проблема и сложность заключаются в том, что средняя зона лица включает анатомические области нескольких хирургических специальностей, не только челюстно-лицевой хирургии, но и лор-хирургии, офтальмохирургии, нейрохирургии, соответственно, требуется мультидисциплинарный подход к лечению (рис. 3).
Степень радикальности хирургического лечения на микроскопическом уровне определить интраоперационно невозможно, что приводит к появлению этапности оперативного лечения. Хирургия при данной патологии максимально агрессивна, и остановить руку хирурга может только нарушение главной витальной функции организма в момент операции. Вопрос реконструкции пострезекционных дефектов остается открытым, учитывая высокую летальность при данной патологии, а также невозможность ее одномоментного выполнения в инфицированной ране. Возможность микрохирургической реконструкции и применение металлоконструкций обсуждаема, при картине стойкой ремиссии и излечиваемости грибкового инфицирования.
По результатам патогистологического исследования операционных материалов выявлен и подтвержден: гнойный остеомиелит смешанной этиологии (бактериально-грибковой) и зигомикоз с признаками инвазии артериальных сосудов (рис. 4).
Из общей группы получали лишь консервативное лечение 11 пациентов. На диспансерном наблюдении находится 91 пациент, 35 пациентов не явились или отказались от динамического наблюдения. В срок динамического наблюдения 3-6 месяцев излечены и / или переведены в стойкую ремиссию 77 пациентов. Прошли первичный этап реабилитации и получили ортопедическое лечение 24 пациента.
За исследуемый период времени наибольшее количество пациентов с инвазивными микозами поступало на лечение в период ноября — декабря 2021 года. Число обращений достигало 5-7 человек в неделю. Максимум заболеваемости инвазивными микозами пришелся на месяц позже пика заболеваемости дельта-штаммом коронавирусной инфекции в регионе. С февраля 2022 года, в период превалирования штамма омикрон, отмечается стойкий спад обращения пациентов с данной патологией, до 1-2 человека в две недели, а порой и 2 пациентов в месяц.
Дополнительный исход исследования
У 14 пациентов из группы диспансерного наблюдения при отсутствии жалоб кроме деформации средней зоны лица в период 3-6 месяцев при КТ-исследовании отмечалась картина продолжающегося остеомиелита не только в зоне резекции (преимущественно левая скуловая кость и назоорбитальный комплекс на сторо-
Рис. 3. Операционная рана на этапе хирургического вмешательства. Fig. 3. Operative wound at the surgical stage.
не поражения), но и в смежных локализациях (структуры лобной кости — чешуя лобной кости, передняя и задняя стенки лобной пазухи, тело клиновидной кости).
Нежелательные явления
По результатам проведенного лечения 143 пациентов: 17 пациентов с летальным исходом (11,9%) — это пациенты с запущенным
Рис. 4. А, Б — макропрепарат, отправленный на патогистологическое исследование. Fig. 4. A, Б — gross specimen sent for pathohistological examination.
■ Пациенты, выписанные из стационара
■ Умершие (с подтвержденным мукормикозом) Умершие (с подтвержденным асергиллезом)
Рис. 5. Диаграмма исходов при риноцеребральной форме инвазивных микозов.
Fig. 5. Diagram of outcomes in the rhinocerebral form of invasive mycoses.
грибковым сепсисом, диссеминированной формой грибковой инфекции и повреждением головного мозга, легких, почек, массивными некротическими повреждениями краниофациальной области не совместимыми с жизнью.
Основной патоген, выделенный у пациентов с летальным исходом, составили грибы рода Mucorales — 14 пациентов, грибы рода Aspergillus — 3 пациента (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата исследования
У пациентов, перенесших новую коронавирус-ную инфекцию COVID-19, должна существовать настороженность в отношении возможного развития и прогрессирования грибковых осложнений. Острый грибковый остеомиелит, зигомикоз, аспергиллез представляют собой потенциально опасную для жизни инвазивную грибковую инфекцию. Ранняя диагностика риноцеребральной формы инвазивных микозов является залогом успешного лечения и выживания пациентов.
Обсуждение основного результата исследования
По данным литературных обзоров, мукормикоз обычно развивается через 10-14 дней после госпитализации в стационар по поводу COVID-19, в отдельных случаях после 21 дня [25]. В нашем наблюдении клинические проявления мукор-микоза/зигомикоза появлялись как сразу после выписки из ковидного госпиталя, так и на стадии амбулаторного наблюдения в постковидном периоде, через 1-2 недели после выписки. Во всех случаях присутствовали факторы риска в виде
длительного приема глюкокортикостероидов, сахарного диабета и кетоацидоза. Наличие сахарного диабета у больных с мукормикозом подтверждается в большинстве наблюдений с частотой от 73,65% [28, 31-33] и выше [10, 17]. Значительной связи между развитием риноцеребрального мукормикоза и тяжестью СОУЮ-19 не наблюдается (ОШ 0,930, 95% ДИ 0,212-4,087, P = 0,923) [17]. В нашем исследовании мы регистрировали инвазивные грибковые осложнения у пациентов, перенесших СОУЮ-19 как в среднетяжелой, так и в тяжелой форме.
В диагностике грибковых осложнений рекомендуется использовать комплекс методов: прямая микроскопия, гистологические методы, посев на культуральные среды, определение (1,3)-р-й-глюкана, галактоманнан и анализы на основе ПЦР [8, 26-28]. Выполнение всего диагностического комплекса достаточно трудоемко и длительно, что может привести к нежелательной отсрочке начала специфической терапии. По нашим наблюдениям, при подозрении на грибковый остеомиелит целесообразно раннее назначение специфической противогрибковой терапии, не дожидаясь культурального и гистологического подтверждения диагноза.
Быстрыми и экономически эффективными методами диагностики респираторных грибковых патогенов являются методы молекулярной диагностики на основе секвенирования, позволяющие оценивать резистентность к противогрибковым препаратам [27].
Важными методами ранней диагностики ри-ноцеребральных форм мукормикоза/зигомикоза и аспергиллеза служат методы визуализации с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением [18, 21]. Картирование степени орбитального и внутричерепного поражения имеет как прогностическое, так и лечебное значение, поскольку вовлечение этих участков указывает на худший прогноз. Классическая «черная носовая раковина» на изображениях с контрастным усилением представляет собой локализованный инвазивный грибковый риносинусит. Яркой рентгенологической особенностью диссеминированного риноокуло-цере-брального поражения является неконтрастиру-ющая омертвевшая и некротизированная мягкая ткань глазниц и основания черепа. Синоназаль-ные и внесиноназальные неконтрастирующие поражения отражают коагуляционный некроз, индуцированный грибковыми элементами. Ан-гиоинвазивное прорастание грибковых гиф приводит к некротизирующему васкулиту, тромбозу и, как следствие, обширному инфаркту ткани. Возможны экстрасиноназальные инфаркты
без явного поражения костей, обусловленные склонностью грибковых элементов к диссемина-ции из носовой полости периневральным и пери-васкулярным путями. Грибковый васкулит может привести к окклюзии внутренней сонной артерии и инфаркту мозга.
Стратегии лечения инвазивных грибковых поражений в первую очередь включают хирургическую обработку с полной санацией некротических тканей и противогрибковую терапию с использованием амфотерицина В и некоторых азолов [17, 18]. Остаточные неконтрастирующие поражения при КТ- и МРТ-исследовании после хирургической обработки могут свидетельствовать в пользу неблагоприятного прогноза.
Отсутствие патогномоничных клинических признаков инвазивных микозов, а также появление видов грибов с пониженной чувствительностью к препаратам первой линии, трудно контролируемый профиль безопасности некоторых противогрибковых препаратов требуют дополнительного внимания к пациентам с риском развития грибковых осложнений в постковидном периоде. В условиях продолжающейся пандемии СОУЮ-19 важно разработать риск-ориентированный подход для пациентов с угрозой развития грибковых осложнений в постковидном периоде на основе анализа эпидемиологического бремени мукормикоза/зигомикоза, распространенности сахарного диабета, тяжести заболевания СОУЮ-19 и использования иммуномодули-рующих препаратов, включая комбинированное применение кортикостероидов и иммунодепрес-сантов у пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Ограничения исследования
Данное исследование отображает анализ клинических случаев, представленных небольшой выборкой исследования, что не позволяет уверенно экстраполировать полученные результаты на генеральную совокупность.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, требуется дальнейшее изучение и разработка протоколов лечения и профилактики грибковых осложнений зигомикоз/муко-ромикоз/аспергиллез у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию СОУЮ-19. В спектр фоновых заболеваний риска мукорми-
коза/зигомикоза, помимо декомпенсированного сахарного диабета и онкогематологической патологии, необходимо включить еще одну категорию — больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме. В связи с неспецифичностью клинических симптомов и трудностями ранней диагностики инвазивных форм мукормикоза/зигомикоза, в частности риноцеребральной формы, необходима настороженность врачей общего профиля и узких специалистов в отношении возможности развития инвазивных агрессивных форм микозов у иммунокомпрометированных больных, перенесших в анамнезе новую корона-вирусную инфекцию COVID-19. При проведении дифференциальной диагностики и подозрении на грибковый остеомиелит целесообразно проведение ранней специфической противогрибковой терапии, не дожидаясь культурального и гистологического подтверждения диагноза.
СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ
Проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации, одобрено Независимым этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. им. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар, Россия), протокол № 105 от 19.11.2021 г. Перед началом исследования все пациенты подтвердили свое участие письменным информированным добровольным согласием.
COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS
The study complies with the standards of the Helsinki Declaration, approved by the Independent Committee for Ethics of Kuban State Medical University (4 Mitrofana Sedina str., Krasnodar, Russia), Minutes No. 105 of November 19, 2021. All patients provided free written informed consents prior to the study.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Авторы заявляют об отсутствии спонсорской помощи при проведении исследования.
FINANCING SOURCE
The authors declare that no funding was received for this study.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_
1. Lansbury L, Lim B, Baskaran V, Lim WS. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J. Infect. 2020; 81(2): 266-275. DOI: 10.1016/j.jinf. 2020.05.046
2. Langford B.J., So M., Raybardhan S., Leung V., Westwood D., MacFadden D.R., Soucy J.R., Daneman N. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2020; 26(12): 1622-1629. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.07.016
3. Chen X., Liao B., Cheng L., Peng X., Xu X., Li Y., Hu T., Li J., Zhou X., Ren B. The microbial coinfection in COVID-19. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020; 104(18): 7777-7785. DOI: 10.1007/s00253-020-10814-6
4. Авдеева М.П, Кулбужева М.И., Зотов С.В., Журавлева Е.В., Яцукова А.В. Микробный пейзаж у госпитальных больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, сравнительная антибио-тикорезистентность с «доковидным» периодом: проспективное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2021; 28(5): 14-28. DOI: 10.25207/1608-6228-2021-28-5-14-28
5. Peng J., Wang Q., Mei H., Zheng H., Liang G., She X., Liu W. Fungal co-infection in COVID-19 patients: evidence from a systematic review and meta-analy-sis. Aging (Albany NY). 2021; 13(6): 7745-7757. DOI: 10.18632/aging.202742
6. Mohamed A., Rogers T.R., Talento A.F. COVID-19 Associated Invasive Pulmonary Aspergillosis: Diagnostic and Therapeutic Challenges. J. Fungi (Basel). 2020; 6(3): 115. DOI: 10.3390/jof6030115
7. Machado M., Valerio M., Álvarez-Uría A., Olmedo M., Veintimilla C., Padilla B., De la Villa S., Guinea J., Escribano P., Ruiz-Serrano M.J., Reigadas E., Alonso R., Guerrero J.E., Hortal J., Bouza E., Muñoz P.; COVID-19 Study Group. Invasive pulmonary aspergillosis in the COVID-19 era: An expected new entity. Mycoses. 2021; 64(2): 132-143. DOI: 10.1111/myc.13213
8. Song G., Liang G., Liu W. Fungal Co-infections Associated with Global COVID-19 Pandemic: A Clinical and Diagnostic Perspective from China. Mycopathologia. 2020; 185(4): 599-606. DOI: 10.1007/s11046-020-00462-9
9. Heaney A.K., Head J.R., Broen K., Click K., Taylor J., Balmes J.R., Zelner J., Remais J.V. Coccidioidomycosis and COVID-19 Co-Infection, United States, 2020. Emerg. Infect. Dis. 2021; 27(5): 1266-1273. DOI: 10.3201/eid2705.204661
10. Muthu V., Rudramurthy S.M., Chakrabarti A., Agar-wal R. Epidemiology and Pathophysiology of COVID-19-Associated Mucormycosis: India Versus the Rest of the World. Mycopathologia. 2021; 186(6): 739-754. DOI: 10.1007/s11046-021-00584-8
11. Tabassum T., Araf Y., Moin A.T., Rahaman T.I., Hosen M.J. COVID-19-associated-mucormycosis: possible role of free iron uptake and immunosuppression. Mol. Biol. Rep. 2022; 49(1): 747-754. DOI: 10.1007/ s11033-021-06862-4
12. Sundaram N., Bhende T., Yashwant R., Jadhav S., Jain A. Mucormycosis in COVID-19 patients. Indian J. Ophthalmol. 2021; 69(12): 3728-3733. DOI: 10.4103/ ijo.IJO_1316_21
13. Chao C.M., Lai C.C., Yu W.L. COVID-19 associated mucormycosis — An emerging threat. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2022; 55(2): 183-190. DOI: 10.1016/j.jmii.2021.12.007
14. Хостелиди С.Н., Зайцев В.А., Вартанян С.А., Никитин Н.А., Евтух ПН., Гилялов М.Н., Портнов ГВ., Зубарева А.А., Баранова И.Б., Богомолова Т.С., Авдеенко Ю.Л., Шадривова О.В., Десятик Е.А., Криволапов Ю.А., Борзова Ю.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Инвазивный мукормикоз у больных COVID-19 в России. Проблемы медицинской микологии. 2022; 24(2): 145-146
15. Singh K., Kumar S., Shastri S., Sudershan A., Man-sotra V. Black fungus immunosuppressive epidemic with Covid-19 associated mucormycosis (zygomyco-sis): a clinical and diagnostic perspective from India. Immunogenetics. 2022; 74(2): 197-206. DOI: 10.1007/ s00251-021-01226-5
16. Didehdar M., Chegini Z., Moradabadi A., Anoushirvani
A.A., Tabaeian S.P., Yousefimashouf M., Shariati A. Gastrointestinal mucormycosis: A periodic systematic review of case reports from 2015 to 2021. Mi-crob. Pathog. 2022; 163: 105388. DOI: 10.1016/j.mic-path.2022.105388
17. Bhattacharyya A., Sarma P., Kaur H., Kumar S., Bhat-tacharyya J., Prajapat M., Prakash A., Sharma S., Reddy D.H., Thota P., Bansal S., Gautam B.S., Medhi
B. COVID-19-associated rhino-orbital-cerebral mu-cormycosis: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression analysis. Indian J. Pharmacol. 2021; 53(6): 499-510. DOI: 10.4103/ijp.ijp_839_21
18. Sanghvi D., Kale H. Imaging of COVID-19-associated craniofacial mucormycosis: a black and white review of the "black fungus". Clin. Radiol. 2021; 76(11): 812819. DOI: 10.1016/j.crad.2021.07.004
19. Al-Tawfiq J.A., Alhumaid S., Alshukairi A.N., Temsah M.H., Barry M., Al Mutair A., Rabaan A.A., Al-Omari A., Tirupathi R., Al Qahtani M., Al Bahrani S., Dhama K. COVID-19 and mucormycosis superinfection: the perfect storm. Infection. 2021; 49(5): 833-853. DOI: 10.1007/s15010-021-01670-1
20. Mahalaxmi I., Jayaramayya K., Venkatesan D., Sub-ramaniam M.D., Renu K., Vijayakumar P., Narayana-samy A., Gopalakrishnan A.V., Kumar N.S., Siv-aprakash P., Sambasiva Rao K.R.S., Vellingiri B. Mucormycosis: An opportunistic pathogen during COVID-19. Environ. Res. 2021; 201: 111643. DOI: 10.1016/j.envres.2021.111643
21. Manchanda S., Semalti K., Bhalla A.S., Thakar A., Sikka K., Verma H. Revisiting rhino-orbito-cerebral acute invasive fungal sinusitis in the era of COVID-19: pictorial review. Emerg. Radiol. 2021; 28(6): 10631072. DOI: 10.1007/s10140-021-01980-9
22. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., Denning D.W., Groll A.H., Lagrou K., Lass-Flörl C., Lewis R.E., Munoz P., Verweij P.E., Warris A., Ader F., Ako-va M., Arendrup M.C., Barnes R.A., Beigelman-Aub-ry C., Blot S., Bouza E., Brüggemann R.J.M., Buchheidt D., Cadranel J., Castagnola E., Chakrabarti A., Cuenca-Estrella M., Dimopoulos G., Fortun J., Gang-neux J.P., Garbino J., Heinz W.J., Herbrecht R., He-ussel C.P., Kibbler C.C., Klimko N., Kullberg B.J., Lange C., Lehrnbecher T., Löffler J., Lortholary O., Maertens J., Marchetti O., Meis J.F., Pagano L., Rib-aud P., Richardson M., Roilides E., Ruhnke M., San-guinetti M., Sheppard D.C., Sinkó J., Skiada A., Veh-reschild M.J.G.T., Viscoli C., Cornely O.A. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018; 24 Suppl 1: e1-e38. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.01.002
23. Авдеева М.Г, Мозгалёва Н.В., Пархоменко Ю.Г Злокачественное течение инвазивного легочного аспергиллеза при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2021; 26(2): 84-91. DOI: 10.17816/ EID105289
24. Ledoux M.P., Guffroy B., Nivoix Y., Simand C., Herbrecht R. Invasive Pulmonary Aspergillosis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2020; 41(1): 80-98. DOI: 10.1055/s-0039-3401990
25. Garg D., Muthu V., Sehgal I.S., Ramachandran R., Kaur H., Bhalla A., Puri G.D., Chakrabarti A., Agar-wal R. Coronavirus Disease (Covid-19) Associated Mucormycosis (CAM): Case Report and Systematic Review of Literature. Mycopathologia. 2021; 186(2): 289-298. DOI: 10.1007/s11046-021-00528-2
26. Wiederhold N.P. Emerging Fungal Infections: New Species, New Names, and Antifungal Resistance. Clin. Chem. 2021; 68(1): 83-90. DOI: 10.1093/ clinchem/hvab217
27. Brackin A.P., Hemmings S.J., Fisher M.C., Rhodes J. Fungal Genomics in Respiratory Medicine: What, How and When? Mycopathologia. 2021; 186(5): 589608. DOI: 10.1007/s11046-021-00573-x
28. Тараскина А.Е., Пчелин И.М., Игнатьева С.М., Спиридонова В.А., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В., Фролова Е.В., Васильева Н.В. Молекуляр-но-генетические методы определения и видовой идентификации грибов порядка mucorales в соответствии с глобальными рекомендациями по диагностике и терапии мукормикоза (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2020; 22(1): 3-14. DOI: 10.24412/1999-6780-2020-1-3-14
29. Lai C.C., Yu W.L. COVID-19 associated with pulmonary aspergillosis: A literature review. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2021; 54(1): 46-53. DOI: 10.1016/j. jmii.2020.09.004
30. Al-Hatmi A.M.S., Mohsin J., Al-Huraizi A., Khamis F. COVID-19 associated invasive candidiasis. J. Infect. 2021; 82(2): e45-e46. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.08.005
31. Posteraro B., Torelli R., Vella A., Leone P.M., De An-gelis G., De Carolis E., Ventura G., Sanguinetti M., Fantoni M. Pan-Echinocandin-Resistant Candida gla-brata Bloodstream Infection Complicating COVID-19: A Fatal Case Report. J .Fungi (Basel). 2020; 6(3): 163. DOI: 10.3390/jof6030163
32. Chowdhary A., Tarai B., Singh A., Sharma A.. Mul-tidrug-Resistant Candida auris Infections in Critically Ill Coronavirus Disease Patients, India, April-July 2020. Emerg. Infect. Dis. 2020; 26(11): 2694-2696. DOI: 10.3201/eid2611.203504.
33. Hussain S., Baxi H., Riad A., Klugarova J., Pokorna A., Slezakova S., Lfcenfk R., Najmi A.K., Klugar M. COVID-19-Associated Mucormycosis (CAM): An Updated Evidence Mapping. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2021; 18(19): 10340. DOI: 10.3390/ ijerph181910340
REFERENCES
1. Lansbury L, Lim B, Baskaran V, Lim WS. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J. Infect. 2020; 81(2): 266-275. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.05.046
2. Langford B.J., So M., Raybardhan S., Leung V., Westwood D., MacFadden D.R., Soucy J.R., Daneman N. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2020; 26(12): 1622-1629. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.07.016
3. Chen X., Liao B., Cheng L., Peng X., Xu X., Li Y., Hu T., Li J., Zhou X., Ren B. The microbial coinfection in COVID-19. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020; 104(18): 7777-7785. DOI: 10.1007/s00253-020-10814-6
4. Avdeeva M.G., Kulbuzheva M.I., Zotov S.V., Zhuravle-va Ye.V., Yatsukova A.V. Microbial landscape in hospital patients with new coronavirus disease (COVID-19), antibiotic resistance comparison vs. Pre-covid stage: a prospective study. Kuban Scientific Medical Bulletin.
2021; 28(5):14-28 (In Russ., English abstract). DOI: 10.25207/1608-6228-2021-28-5-14-28
5. Peng J., Wang Q., Mei H., Zheng H., Liang G., She X., Liu W. Fungal co-infection in COVID-19 patients: evidence from a systematic review and meta-analysis. Aging (Albany NY). 2021; 13(6): 7745-7757. DOI: 10.18632/aging.202742
6. Mohamed A., Rogers T.R., Talento A.F. COVID-19 Associated Invasive Pulmonary Aspergillosis: Diagnostic and Therapeutic Challenges. J. Fungi (Basel). 2020; 6(3): 115. DOI: 10.3390/jof6030115
7. Machado M., Valerio M., Álvarez-Uría A., Olmedo M., Veintimilla C., Padilla B., De la Villa S., Guinea J., Escribano P., Ruiz-Serrano M.J., Reigadas E., Alonso R., Guerrero J.E., Hortal J., Bouza E., Muñoz P.; COVID-19 Study Group. Invasive pulmonary aspergillosis in the COVID-19 era: An expected new entity. Mycoses. 2021; 64(2): 132-143. DOI: 10.1111/ myc.13213
8. Song G., Liang G., Liu W. Fungal Co-infections Associated with Global COVID-19 Pandemic: A Clinical and Diagnostic Perspective from China. Mycopathologia. 2020; 185(4): 599-606. DOI: 10.1007/s11046-020-00462-9
9. Heaney A.K., Head J.R., Broen K., Click K., Taylor J., Balmes J.R., Zelner J., Remais J.V. Coccidioidomycosis and COVID-19 Co-Infection, United States, 2020. Emerg. Infect. Dis. 2021; 27(5): 1266-1273. DOI: 10.3201/eid2705.204661
10. Muthu V., Rudramurthy S.M., Chakrabarti A., Agar-wal R. Epidemiology and Pathophysiology of COVID-19-Associated Mucormycosis: India Versus the Rest of the World. Mycopathologia. 2021; 186(6): 739-754. DOI: 10.1007/s11046-021-00584-8
11. Tabassum T., Araf Y., Moin A.T., Rahaman T.I., Hosen M.J. COVID-19-associated-mucormycosis: possible role of free iron uptake and immunosuppression. Mol. Biol. Rep. 2022; 49(1): 747-754. DOI: 10.1007/ s11033-021-06862-4
12. Sundaram N., Bhende T., Yashwant R., Jadhav S., Jain A. Mucormycosis in COVID-19 patients. Indian J. Ophthalmol. 2021; 69(12): 3728-3733. DOI: 10.4103/ ijo.IJO_1316_21
13. Chao C.M., Lai C.C., Yu W.L. COVID-19 associated mucormycosis — An emerging threat. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2022; 55(2): 183-190. DOI: 10.1016/j. jmii.2021.12.007
14. Khostelidi S.N., Zaytsev V.A., Vartanyan S.A., Nic-itin N.A., Evtukh G.N., Gilalov M.N., Portnov G.V., Zubareva A.A., Baranova I.B., Bogomolova T.S., Av-deenko Y.L., Krivolapov Y.A., Shadrivova O.V., De-syatik E.A., Borzova J.V., Vasilyeva N.V., Klimko N.N. Invasive mucormycosis in patients with COVID-19 in Russia. Problemy Meditsinskoi Mikologii. 2022; 24(2): 145-146 (In Russ., English abstract).
15. Singh K., Kumar S., Shastri S., Sudershan A., Man-sotra V. Black fungus immunosuppressive epidemic with Covid-19 associated mucormycosis (zygo-mycosis): a clinical and diagnostic perspective from India. Immunogenetics. 2022; 74(2): 197-206. DOI: 10.1007/s00251-021-01226-5
16. Didehdar M., Chegini Z., Moradabadi A., Anoushirvani A.A., Tabaeian S.P., Yousefimashouf M., Shariati A. Gastrointestinal mucormycosis: A periodic systematic review of case reports from 2015 to 2021. Mi-crob. Pathog. 2022; 163: 105388. DOI: 10.1016/j.mic-path.2022.105388
17. Bhattacharyya A., Sarma P., Kaur H., Kumar S., Bhat-tacharyya J., Prajapat M., Prakash A., Sharma S., Reddy D.H., Thota P., Bansal S., Gautam B.S., Med-hi B. COVID-19-associated rhino-orbital-cerebral mucormycosis: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression analysis. Indian J. Pharmacol. 2021; 53(6): 499-510. DOI: 10.4103/ijp.ijp_839_21
18. Sanghvi D., Kale H. Imaging of COVID-19-associated craniofacial mucormycosis: a black and white review of the "black fungus". Clin. Radiol. 2021; 76(11): 812819. DOI: 10.1016/j.crad.2021.07.004
19. Al-Tawfiq J.A., Alhumaid S., Alshukairi A.N., Temsah M.H., Barry M., Al Mutair A., Rabaan A.A., Al-Omari A., Tirupathi R., Al Qahtani M., Al Bahrani S., Dhama K. COVID-19 and mucormycosis superinfection: the perfect storm. Infection. 2021; 49(5): 833-853. DOI: 10.1007/s15010-021-01670-1
20. Mahalaxmi I., Jayaramayya K., Venkatesan D., Sub-ramaniam M.D., Renu K., Vijayakumar P., Narayana-samy A., Gopalakrishnan A.V., Kumar N.S., Siv-aprakash P., Sambasiva Rao K.R.S., Vellingiri B. Mucormycosis: An opportunistic pathogen during COVID-19. Environ. Res. 2021; 201: 111643. DOI: 10.1016/j.envres.2021.111643
21. Manchanda S., Semalti K., Bhalla A.S., Thakar A., Sik-ka K., Verma H. Revisiting rhino-orbito-cerebral acute invasive fungal sinusitis in the era of COVID-19: pictorial review. Emerg. Radiol. 2021; 28(6): 1063-1072. DOI: 10.1007/s10140-021-01980-9
22. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., Denning D.W., Groll A.H., Lagrou K., Lass-Flörl C., Lewis R.E., Munoz P., Verweij P.E., Warris A., Ader F., Ako-va M., Arendrup M.C., Barnes R.A., Beigelman-Aubry
C., Blot S., Bouza E., Brüggemann R.J.M., Buchheidt
D., Cadranel J., Castagnola E., Chakrabarti A., Cuenca-Estrella M., Dimopoulos G., Fortun J., Gangneux J.P., Garbino J., Heinz W.J., Herbrecht R., Heussel C.P., Kibbler C.C., Klimko N., Kullberg B.J., Lange C., Lehrnbecher T., Löffler J., Lortholary O., Maertens J., Marchetti O., Meis J.F., Pagano L., Ribaud P., Richardson M., Roilides E., Ruhnke M., Sanguinetti M., Shep-pard D.C., Sinko J., Skiada A., Vehreschild M.J.G.T., Viscoli C., Cornely O.A. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018; 24 Suppl 1: e1-e38. DOI: 10.1016/j. cmi.2018.01.002
23. Avdeeva M.G., Mozgaleva N.V., Parkhomenko Y.G. Malignant course of invasive pulmonary aspergillosis in the new coronavirus infection COVID-19. Epidemiology and Infectious Diseases. 2021; 26(2): 84-91 (In Russ., English abstract). DOI: 10.17816/EID105289
24. Ledoux M.P., Guffroy B., Nivoix Y., Simand C., Herbrecht R. Invasive Pulmonary Aspergillosis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2020; 41(1): 80-98. DOI: 10.1055/s-0039-3401990
25. Garg D., Muthu V., Sehgal I.S., Ramachandran R., Kaur H., Bhalla A., Puri G.D., Chakrabarti A., Agarwal R. Coronavirus Disease (Covid-19) Associated Mucor-mycosis (CAM): Case Report and Systematic Review of Literature. Mycopathologia. 2021; 186(2): 289-298. DOI: 10.1007/s11046-021-00528-2
26. Wiederhold N.P. Emerging Fungal Infections: New Species, New Names, and Antifungal Resistance. Clin. Chem. 2021; 68(1): 83-90. DOI: 10.1093/ clinchem/hvab217
27. Brackin A.P., Hemmings S.J., Fisher M.C., Rhodes J. Fungal Genomics in Respiratory Medicine: What, How and When? Mycopathologia. 2021; 186(5): 589-608. DOI: 10.1007/s11046-021-00573-x
