CC BY
107
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 23 №3
2021
Содержание
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии
Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России
Учредитель
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии
Издатель
Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии www.iacmac.ru
Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 30.09.1999 г. (№019273) Тираж 3000 экз.
Подписка на сайте издателя
https://service.iacmac.ru
Адрес для корреспонденции
214019, г. Смоленск, а/я 5. Тел./факс: (4812)45 06 02
Электронная почта: cmac@antibiotic.ru
Электронная версия журнала: https://cmac-journal.ru
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук
Присланные в редакцию статьи проходят рецензирование
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых материалов
Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели
При перепечатке ссылка на журнал обязательна
© Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2021.
Болезни и возбудители
Бочарова Ю.А., Савинова Т.А., Чаплин А.В., Лямин А.В., Кондратенко О.В., Поликарпова С.В., Жилина С.В., Федорова Н.И., Коржанова М., Маянский Н.А., Чеботарь И.В. 220 Геномные характеристики штаммов Achromobacter spp., выделенных от пациентов с муковисцидозом в России
Попова М.О., Рогачева Ю.А. 226 Мукормикоз: современные возможности диагностики и лечения, существующие проблемы и новые тенденции в терапии
Овсянников Н.В., Билевич О.А. 239 COVID-19-ассоциированный легочный аспергиллез
Ортенберг Э.А.
248 Почти два года с COVID-19: некоторые аспекты использования антибиотиков
Хостелиди С.Н., Зайцев В.А., Пелих Е.В., Яшина Е.Ю., Родионова О.Н.,Богомолова Т.С., Авдеенко Ю.Л., Климко Н.Н. 255 Мукормикоз на фоне COVID-19: описание клинического случая и обзор литературы
Антимикробные препараты
Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Трушин И.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Шек Е.А., Шайдуллина Э.Р., Авраменко А.А., Виноградова А.Г., Иванчик Н.В., Сухорукова М.В., Романов А.В., Микотина А.В., Азизов И.С., Дехнич А.В., Козлов Р.С. от имени участников многоцентрового исследования «Оценка чувствительности клинических изолятов Enterobacterales и P. aeruginosa к цефтазидиму-авибактаму в России с помощью диско-диффузионного метода» 264 Оценка чувствительности клинических изолятов Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму-авибактаму в России (по данным локальных микробиологических лабораторий)
Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В., Иванчик Н.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Микотина А.В., Сухорукова М.В., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В. 280 In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитализированных пациентов в различных регионах России
Антибиотикорезистентность
Ромашов О.М., Ни О.Г., Быков А.О., Круглов А.Н., Проценко Д.Н., Тюрин И.Н. 293 Оценка резистентности микроорганизмов многопрофильного стационара и модернизация схем антимикробной терапии в условиях пандемии COVID-19-инфекции
Хрульнова С.А., Клясова Г.А., Фёдорова А.В., Фролова И.Н., Бидерман Б.В. 305 Генетическое разнообразие ванкомицинорезистентных Enterococcus faecium, выделенных из гемокультуры больных опухолями системы крови
Опыт работы
Сыраева Г.И., Мишинова С.А., Колбин А.С., Еременко Е.О. 314 Оценка профиля безопасности лекарственных средств, применяемых для патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): обзор литературы
Валиева Р.И., Лисовская С.А., Исаева Г.Ш. 330 Оценка биопленкообразующей активности грибов Fusarium solani, выделенных c кожных покровов пациентов
RM'AX
https://cmac-journal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
2021
DOI: 10.36488/cmac.2021.3.255-262
Обзорная статья
Мукормикоз на фоне СОУЮ-19: описание клинического случая и обзор литературы
Хостелиди С.Н.1, Зайцев В.А.2, Пелих Е.В.2, Яшина Е.Ю.2, Родионова О.Н.3, Богомолова Т.С.1, Авдеенко Ю.Л.1, Климко Н.Н.1
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
2 Клиническая больница скорой медицинской помощи №15, Волгоград, Россия
3 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия
Контактный адрес:
Софья Николаевна Хостелиди
Эл. почта: sofianic@mail.ru
Ключевые слова: мукормикоз, новая коронавирусная инфекция, риноцеребральный мукор-микоз, зигомикоз, СОУЮ-19, Rhizopus spp., SARS-CoV-2.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Мукормикоз - один из наиболее агрессивно протекающих инвазивных микозов. Летальность больных мукормикозом в зависимости от клинической формы и фонового заболевания варьирует от 30% до 100%. В статье представлено первое в России описание мукормикоза после инфекции, обусловленной вирусом SARS-CoV-2, а также анализ публикаций о мукормикозе у больных СОУЮ-19 на сентябрь 2021 г.
Review
Mucormycosis following COVID-19: clinical case and literature review
Khostelidi S.N.1, Zaytsev V.A.2, Pelikh E.V.2, Yashina E.V.2, Rodionova O.N.3, Bogomolova T.S.1, Avdeenko Yu.L.1, Klimko N.N.1
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
2 Clinical Emergency Care Hospital #15, Volgograd, Russia
3 Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
Contacts:
Sofya N. Khostelidi E-mail: sofianic@mail.ru
Key words: mucormycosis, invasive fungal infection, rhino-orbital mucormycosis, zygomycosis, COVID-19, Rhizopus spp., SARS-CoV-2.
Mucormycosis is one of the most aggressive invasive mycoses. The mortality rate of patients with mucormycosis, depending on clinical form and background disease, varies from 30% to 100%. This article provides the first description of mucormycosis in Russia after infection caused by SARS-CoV-2, as well as a review of literature reports on mucormycosis in patients with COVID-19 (as of September 2021).
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article.
Введение
Инвазивные микозы у больных новой коронавирус-ной инфекцией (СОУЮ-19) - это тяжелые осложнения с высокой летальностью. У больных СОУЮ-19 наиболее часто возникают инвазивный аспергиллез и инвазивный кандидоз [1]. В данном обзоре представлено первое в России описание мукормикоза, развившегося после СОУЮ-19. В статье также проведен анализ публикаций о мукормикозе у больных СОУЮ-19 на сентябрь 2021 г.
Хостелиди С.Н. и соавт.
Материалы и методы
Для постановки диагноза мукормикоза использовали критерии диагностики микозов ECMM/MSGERC 2020 [2]. Диагностику и лечение СОУЮ-19 пневмонии проводили в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУЮ-19). Версия 10.» [3].
Микологическое исследование биоматериалов
Прямую микроскопию биоматериалов (аспират из придаточных пазух носа, биоптат слизистой оболочки верхнечелюстной придаточной пазухи) проводили методом «влажный мазок», используя в качестве монтирующей жидкости 10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина. Посев биоматериалов проводили на агаризованную среду Сабуро и инкубировали при температурах 28°C и 35° C. Выделенную культуру гриба идентифицировали до вида по морфологическим признакам. При гистологическом исследовании материала из очагов поражения использовали окраску по Грокотту и PAS.
Провели анализ литературы в базах PubMed (сентябрь 2021 г.) и Web of Science (сентябрь 2020 г.). При поиске информации использовали ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, invasive fungal infection, rhino-orbital mucormycosis, mucormycosis.
Описание клинического случая
Пациентка В., 79 лет, поступила в ГУЗ «КБСМП №15» в марте 2021 г. с жалобами на затрудненное носовое дыхание, сухость в левой половине носа, интенсивную постоянную головную боль в области левого виска, ир-радиирущую в затылок, боли в области левого глаза, неподвижность глазного яблока и обоих век слева, отсутствие зрения слева, нарастающую общую слабость, одышку при физической нагрузке.
Из анамнеза выяснено, что в феврале 2021 г. у больной появились жалобы на повышение температуры тела до 38°C, сухой кашель, першение в горле, выраженную общую слабость. Амбулаторно принимала нестероидные противовоспалительные препараты, ремантадин -без эффекта. Через неделю от начала заболевания с подозрением на внебольничную пневмонию и COVID-19 больную госпитализировали в инфекционную больницу Волгограда. При обследовании методом ПЦР из респираторного образца на SARS-CoV-2 (от 10.02.2021 г.) обнаружили РНК SARS-CoV-2. На КТ легких выявили сред-неинтенсивные затемнения в средней и нижней долях обоих легких (больше справа). В клиническом анализе крови при поступлении: эритроциты - 3,44 х 1012/л, гемоглобин - 106 г/л, лейкоциты - 2,1 х 109/л (ней-трофилы - 69,5%, лимфоциты - 26,5% (0,56 х 109/л)), тромбоциты - 126 х 109/л, СОЭ - 57 мм/ч. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 20,9 ммоль/л, ала-нинаминотрансфераза (АЛТ) - 45 МЕ/л, мочевина -9,3 ммоль/л, креатинин - 134 мкмоль/л, СРБ - 10 мг/л. В общем анализе мочи: глюкоза - 28 ммоль/л, кетоновые тела - 1,5. При посеве мокроты бактерии и грибы обнаружены не были. ПЦР тест на вирусы гриппа - отрицательный.
Пациентке провели терапию согласно Временным рекомендациям по лечению новой коронавирусной инфекции [3]. Применяли цефтриаксон, левофлокса-цин, эноксапарин, амброксол, парацетамол. Также использовали дексаметазон в дозе 16 мг/сут в течение 14 дней с постепенным снижением дозы и олокизу-
маб (однократно 160 мг). Почти весь период госпитализации больная находилась на респираторной поддержке, в ОРИТ не была, инвазивную и неинвазивную ИВЛ не проводили. Дополнительно для лечения сопутствующих заболеваний применяли верошпирон, омепра-зол, панкреатин, гипотензивные препараты, инсулин и протофан по схеме. При обследовании в этот период в клиническом анализе крови количество лимфоцитов восстановилось 24.02.2021 г. (эритроциты - 3,78 х 1012/л, гемоглобин - 115 г/л, лейкоциты - 12,26 х 109/л (гра-нулоциты - 79,3%, лимфоциты - 15,1% (1,86 х 109/л)), тромбоциты - 255 х 109/л, СОЭ - 22 мм/ч). Уровень глюкозы крови снизился до 8,5 ммоль/л, в то же время повысились уровни креатинина (140 мкмоль/л) и мочевины (16 ммоль/л).
При контрольном исследовании ПЦР респираторного образца на SARS-CoV-2 01.03.2021 г. - отрицательный результат теста. На КТ органов грудной клетки от 03.03.2021 г.: в нижних отделах обоих легких единичные очаги инфильтрации (положительная динамика). Пациентка была выписана из стационара на амбулаторное долечивание.
С конца февраля 2021 г. у пациентки появилась боль в глазнице слева. После выписки из инфекционного стационара стала отмечать распространение боли на область левой половины лица, неподвижность и отек левого верхнего века. Амбулаторно обратилась к неврологу по месту жительства. Была рекомендована консультация офтальмолога и МРТ головы и шеи. С 05.03.2021 г. больная стала отмечать отсутствие чувствительности в области левой щеки, глаза, лба слева и более интенсивный характер боли в этой области. 09.03.2021 г. больная отметила отсутствие зрения левого глаза. 10.03.2021 г. обратилась к офтальмологу, заключение после осмотра: незрелая катаракта, ангио-склероз сетчатки, миопия и подозрение на полисинусит; пациентку направили на консультацию в ГУЗ «КБСМП №15». В приемном отделении была осмотрена неврологом и оториноларингологом. Были выявлены клинические признаки синдрома верхней глазничной щели и назначена КТ головного мозга, придаточных пазух носа и глазницы.
КТ головы от 10.03.2021 г.: признаков остеолитиче-ского, неопластического процессов, а также аномалий развития и травматических повреждений не выявлено; отмечается диффузное утолщение слизистой верхнечелюстных пазух и пазух решетчатого лабиринта; КТ признаки смешанной заместительной гидроцефалии, сину-сопатии.
Осмотр оториноларинголога: в полости носа слева слизистая оболочка во всех отделах сухая, черного цвета. На основании клинической симптоматики и результатов КТ с признаками полисинусита больную госпитализировали в отделение оториноларингологии ГУЗ «КБСМП №15».
Из анамнеза жизни выяснено, что больная более 15 лет страдает сахарным диабетом, принимала Глюкофаж®. Уровень глюкозы крови - 4,8-17,5 ммоль/л. Более 10 лет назад был установлен диагноз «гипертони-
Хостелиди С.Н. и соавт.
ческая болезнь 3 ст., артериальная гипертензия 3 ст., РССО 4». Также более 1 0 лет находилась на амбулаторном наблюдении по поводу ишемической болезни сердца; стенокардия напряжения стабильная, II ФК. В 2016 г. больной имплантировали электрокардиостимулятор (ЭКС) по поводу нарушения ритма по типу неполной AB блокады, брадикардии с частыми желудочковыми экстрасистолами.
При осмотре в отделении: общее состояние средней тяжести, температура тела 36,5°С, кожные покровы бледные, нормальной влажности. Форма грудной клетки обычная, дыхание самостоятельное, жесткое, хрипов нет, частота дыхательных движений - 1 8 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм навязан ЭКС, артериальное давление - 1 38/90 мм рт. ст., ЧСС - 68/мин. Язык влажный, обложен белым налетом; живот мягкий, безболезненный; край печени на уровне реберной дуги. Стул и диурез в норме. Специфических неврологических симптомов нет.
Status localis: слизистая полости носа отечна, местами имеет темно-серый налет справа, слева сплошь покрыта черным налетом, сухая; носовая перегородка искривлена влево, глотка и миндалины без признаков воспаления.
В клиническом анализе крови: эритроциты - 3,07 х 1012/л, гемоглобин - 95 г/л, лейкоциты - 8,5 х 109/л (гранулоциты - 82%, лимфоциты - 14% (1,2 х 109/л)), СОЭ - 12 мм/ч. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 16,5 ммоль/л, билирубин - 8,3 мкмоль/л, алани-наминотрансфераза (АЛТ) - 24 МЕ/л, альбумин - 38 г/л, мочевина - 20,4 ммоль/л, креатинин - 129 мкмоль/л, К+ - 4,52 ммоль/л, Na+ - 135,4 ммоль/л, ПТИ - 70%, АЧТВ - 32 сек. В общем анализе мочи: глюкоза -56 ммоль/л, кетоновые тела - 0,5.
ЭКГ: ритм навязан ЭКС, ЧСС - 72/мин, признаки гипертрофии левого желудочка. На рентгенографии органов грудной клетки: легочный рисунок усилен (признаки пневмофиброза), корни уплотнены, синусы свободные, тень сердца увеличена за счет левых границ, тень ЭКС слева.
На основании жалоб, анамнеза и результатов обследования у пациентки диагностировали острый гемиси-нусит слева, обострение (гранулематоз Вегенера?); ми-котическое поражение слизистой полости носа. Была начата антибактериальная (амоксициллин/клавуланат) и антимикотическая терапия (флуконазол). Дополнительно получала антигипертензивные препараты, а также про-тофан по схеме и инсулин с коррекцией дозы в зависимости от уровня глюкозы крови.
На следующие сутки после госпитализации интенсивность головных болей нарастала, увеличился отек и зона покраснения в области левой щеки. Status localis: некроз слизистой оболочки полости носа слева, единичные участки некроза справа (Рисунок 1).
Был проведен консилиум врачей, по результатам которого установлен диагноз: Постковидное расстройство U09.9. Острый полисинусит. Гранулематоз с поли-ангиитом (Вегенера)? Мукормикоз риноцеребральный? Сахарный диабет 2 типа, диабетическая нефропатия,
Хостелиди С.Н. и соавт.
Рисунок 1. Видеоэндоскопическая картина полости носа слева.
Риноцеребральный мукормикоз
ХБП С3б. А1 диабетическая ретинопатия. Диабетическая дистальная сенсорная нейропатия, стадия выраженных клинических проявлений NSS 5 баллов, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 8,5%. ГБ 3 ст. ИБС ПЭКС в режиме ХСН с сохраненной фракцией выброса IIA стадии. ФК III, риск 4 (очень высокий), целевой уровень АД 130-135/80 мм рт. ст. В связи с подозрением на гранулематоз Вегенера к лечению добавили 8 мг/сут дексаметазона.
12.03.2021 г. выполнена хирургическая санация полости носа с биопсией. Состояние больной ухудшилось: появилась заторможенность, сонливость, на вопросы отвечала с трудом. Было заподозрено острое нарушение мозгового кровообращения. Неврологом было рекомендовано выполнить МРТ головного мозга и спинномозговую пункцию. Консультация окулиста: начальная катаракта, ангиосклероз сетчатки, полная офтальмоплегия, незрелая катаракта левого глаза. В левой щечной области зона покраснения дополнилась цианотич-ными очагами размером до 1,5-2 см (Рисунок 2).
Рисунок 2. Риноцеребральный мукормикоз
В этом периоде сохранялся высокий уровень глюкозы крови - 8,7-29,5 ммоль/л (дополнительно вводили Актрапид®). В моче продолжала определяться глюкоза и кетоновые тела.
15.03.2021 г. в связи с ухудшением состояния больную перевели в отделение реанимации и интенсивной терапии (сознание - сопор, температура тела - 37,4°С). Была выполнена диагностическая спинномозговая пункция: спинномозговая жидкость бесцветная, прозрачная, белок - 0,15 г/л, цитоз - 49 (нейтрофилы - 45, лимфоциты - 4).
КТ головного мозга: картина мультифокального ише-мического инсульта в бассейне ПМА и ЗМА слева, деструктивный процесс стенок решетчатых пазух, медиальной стенки глазницы, носовой перегородки, выпот в сосцевидных отростках, пансинусит. КТ органов грудной клетки: очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.
В ОРИТ в клиническом анализе крови: эритроциты -3,77 х 1012/л, гемоглобин - 115 г/л, лейкоциты -16,5 х 1 О9/л (гранулоциты - 88%, лимфоциты - 9% (1,4 х 109/л)), СОЭ - 32 мм/ч. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 15,3 ммоль/л, билирубин - 1 2 мк-моль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 20,8 МЕ/л, мочевина - 13,6 ммоль/л, креатинин - 137 мкмоль/л, К+ - 4,27 ммоль/л, Na+ - 131,9 ммоль/л, ПТИ - 86,5%, АЧТВ - 40 сек. В общем анализе мочи: глюкоза -56 ммоль/л, кетоновые тела - 0,5. Мониторинг глюкозы крови каждые 3 ч. в течение суток: 15,36 ммоль/л; 8,57 ммоль/л; 11,64 ммоль/л; 15,49 ммоль/л; 7,48 ммоль/л; 19,16 ммоль/л. Прокальцитонин - 0,21 нг/мл. В общем анализе мочи: глюкоза - 56 ммоль/л, кетоновые тела - 1,5, эритроциты - 50 клеток, лейкоциты - 25 клеток.
15.03.2021 г. получен результат гистологического исследования: в слизистой носа визуализируются элементы гриба, сходного с мукормицетами. В связи с этим дексаметазон был отменен и назначен амфотерицин В деоксихолат. Стартовая доза - 8 мг, 2-й день - 20 мг, последующие дни - 50 мг. С целью профилактики бактериальной инфекции получала карбапенемы, проводили инфузионную и симптоматическую терапию.
17.03.2021 г. проведена удаленная консультация пациентки с сотрудниками кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова и специалистами НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.
Представленные снимки гистологических препаратов слизистой носа и микроскопия культуры сходны с мукормицетами. Для определения вида возбудителя материалы от пациентки направлены в лабораторию НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.
Консультация миколога: на основании наличия у больной факторов риска развития инвазивного микоза (COVID-19, декомпенсированный сахарный диабет 2 типа, инсулинопотребный), клинических признаков («черный струп» - некроз слизистой полости носа и придаточных пазух носа, больше слева), а также результатов проведенного обследования (биопсия слизистой
Рисунок 3. КТ придаточных пазух носа от 15.03.2021.
Деструкция стенок верхнечелюстной пазухи слева. Риноцеребральный мукормикоз
носа и микроскопия культуры) диагностирован риноцеребральный мукормикоз. Рекомендовано проведение антимикотической терапии (препараты выбора - липо-сомальный амфотерицин В (5 мг/кг/сут) или липидный комплекс амфотерицина В (5 мг/кг/сут) под контролем функции почек), коррекция гипергликемии и кетоаци-доза, хирургическое удаление некротизированных тканей, выполнение контрольных исследований (посевы отделяемого придаточных пазух носа, гистологическое исследование послеоперационного материала, КТ легких и органов брюшной полости для исключения наличия очагов диссеминации, КТ придаточных пазух носа, глазницы, головы).
18.03.2021 г. повторно проведена хирургическая санация полости носа, решетчатого лабиринта с удалением некротизированных участков и взятием материала для гистологического исследования. Материал отправлен в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина.
Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки ухудшалось: прогрессировали явления интоксикации, увеличилась зона некроза.
В этот же период в клиническом анализе крови: эритроциты - 3,71 х 1012/л, гемоглобин - 117 г/л, лейкоциты - 22,8 х 109/л (гранулоциты - 85,9%, лимфоциты -7,8% (1,7 х 109/л)), СОЭ - 38 мм/ч. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 20,09 ммоль/л, билирубин - 10,3 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) -20,8 МЕ/л, мочевина - 23,7 ммоль/л, К+ - 4,27 ммоль/л, №+ - 131,9 ммоль/л, ПТИ - 64,5%, АЧТВ - 60 сек. В общем анализе мочи: глюкоза - 56 ммоль/л, кетоновые тела - 0,5. Мониторинг глюкозы крови: от 6,1 до 21,02 ммоль/л. В общем анализе мочи: глюкоза -56 ммоль/л, кетоновые тела - 1,5; уробилиноген -35 мкмоль/л; эритроциты - 50 клеток, лейкоциты -3-5 клеток, относительная плотность - 1030.
Хостелиди С.Н. и соавт.
- щ $
*<■ V
■ ... ■-: ' № J
При прямой микроскопии биоптата слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи выявили широкие нити несептированного мицелия (Рисунок 5).
По результатам аутопсии подтвердили риноцере-бральный мукормикоз с поражением кожи носогубного треугольника, слизистых оболочек мягкого и твердого нёба, носовых ходов, пазухи решётчатой кости, склер обоих глазных яблок и базальных отделов лобных долей головного мозга с размягчением ткани и кровоизлияниями в мягкую мозговую оболочку (при микроскопии был выявлен мицелий мукормицет).
Рисунок 4. А) Флуоресцентная микроскопия с калькофлюором
белым (увеличение х400) Б) Культура 1?111гори$ аггЫгт (рост на жидкой среде Сабуро)
^ - .sarv . v • ч . \ - --
ж : Щ ТС
; , • . : * •.
f ■ /
Рисунок 5. Широкие нити несептированного мицелия,
ветвящегося под прямым углом, в биоптате слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи (PAS, увеличение х400)
Прогрессирование заболевания, нарастающая интоксикация и полиорганная недостаточность стали причиной смерти больной на 8-е сутки от начала анти-микотической терапии.
При пересмотре культуры аспирата из придаточных пазух носа и биоптата в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина культуру по морфологическим особенностям идентифицировали как Rhizopus arrhizus (Рисунок 4).
Обсуждение
В 2020 г. было установлено, что инвазивный аспер-гиллез и инвазивный кандидоз - это распространенные осложнения у больных СОУЮ-19 в ОРИТ, характеризующиеся высокой летальностью [1, 4]. Резкое увеличение количества публикаций о мукормикозе у больных СОУЮ-19 в 2021 г. связано с эпидемией этого микоза в Индии [4, 5]. Уже к июлю 2021 г. в Индии было зарегистрировано 45432 подтвержденных случая и 4252 случая смерти от мукормикоза, что в десятки раз превышает общемировой показатель до 2020 г. Чтобы подчеркнуть тяжесть заболевания, 20 мая 2021 г. в Индии мукормикоз был отнесен к опасным инфекциям и подлежит регистрации [5]. В других странах также отмечен рост заболеваемости мукор-микозом у больных СОУЮ-19, однако до сих пор это единичные случаи [6-23].
Возбудителей мукормикоза (ранее назывался зиго-микозом) относят к порядку МисогаЬэ, тип Мисогтусо1а. Тип Мисогтусо1а включает 55 родов и более 260 видов грибов, из которых 38 являются патогенами человека. Основные виды возбудителей включают [{[^¡гориз эрр., ЯЫготисог эрр., Мисог эрр., ЦсМИе'тп'ш эрр., АрорЬувотусев эрр., Сипп'тдЬатеИа эрр. и Баквепаеа эрр. [4, 5]. Распределение различных видов варьирует в разных географических регионах. Например, ЯЬ¡гориэ апЫгив является наиболее распространенным возбудителем мукормикоза в Индии и Франции, а Сипп'тдЬатеИа эрр. распространены в Испании [2426]. У наблюдаемой нами больной возбудителем мукормикоза также был [{[^¡гориз апЫгив.
Мукормицеты распространены повсеместно, их избыточное количество выявляют в разлагающихся растениях, компосте, экскрементах животных и пр. Кроме того, мукормицеты могут присутствовать в помещениях, в фильтрах кондиционеров и т.д. [27]. В проведенном в Северной Индии исследовании выявили большое количество конидий мукормицетов как в помещениях больниц, так и на открытом воздухе. Среднее количество конидий мукормицетов в пробах на открытом воздухе составляло от 0,73 до 8,60 КОЕ/м3 в разные сезоны. В помещениях больниц среднее количество спор было немного выше в зоне кондиционеров (0,88-1,72 КОЕ/м3) по сравнению с другими зонами (0,68-1,12 КОЕ/м3) [21]. R. arrhizus наиболее часто выявляли в пробах воздуха в помещениях и на открытом воздухе [27].
Хостелиди С.Н. и соавт.
В зависимости от вида размеры конидий мукорми-цетов варьируют от 3 до 11 мкм. Относительно крупные споры Р1. arrhizus могут фиксироваться на эпителии верхних дыхательных путей, в то время как относительно мелкие споры Cunninghamella spp. могут достигать нижних дыхательных путей, приводя к мукормикозу легких [25, 26]. Однако зависимость клинического варианта му-кормикоза от вида мукормицетов не выявлена [26, 27].
Анализ фоновых заболеваний у больных COVID-19 и мукормикозом показал, что у 80-97% больных был сахарный диабет [5-22, 28], реже отмечали онкогематологи-ческие болезни, бронхиальную астму и требовавшую гемодиализа хроническую почечную недостаточность [28].
Основными факторами риска развития мукормикоза у больных COVID-19 были длительное применение глю-кокортикостероидов (87-90%), диабетический кетоаци-доз (50-78%), лимфопения (20-70%) [7-22, 24, 28] и использование моноклональных антител (тоцилизумаб и др.) - 2-40% [9, 10, 14, 28]. У нашей больной был сахарный диабет, длительное применение глюкокортико-стероидов, использование олокизумаба и лимфопения более 10 дней.
По данным зарубежных исследователей, клинические проявления мукормикоза развивались в среднем на 14 сутки ± 10 дней после диагностики новой коро-навирусной инфекции, при этом симптомы могли обнаруживать как в первые сутки заболевания, так и через 3 месяца (0-90 дней) [29]. У наблюдаемой нами больной первые признаки мукормикоза появились через 3 недели от выявления COVID-19.
У больных COVID-19 основной клинический вариант мукормикоза - риноцеребральный (84-95%) [8, 10, 13, 16, 26, 28]. Мукормикоз легких наблюдали у 5-14% больных, редко - поражение желудочно-кишечного тракта [7, 9, 11, 12, 14, 15,17, 28, 29]. Риноцеребральный мукормикоз представлен в описанном нами клиническом случае.
Согласно Международным рекомендациям по диагностике и лечению мукормикоза ECMM-MSGERC [30], для лабораторного подтверждения мукормикоза рекомендованы прямая микроскопия с калькофлюором белым и посев аспирата из придаточных пазух, лаважной жидкости и биоптатов, а также гистологическое исследование материала из очага поражения. При микроскопии и гистологическом исследовании выявляют характерные для му-кормицетов широкие нити мицелия, асептированные или редкосептированные [30]. Только у 30% больных мукормикозом на фоне COVID-19 удалось выделить возбудителя в культуре, наиболее часто - Rhizopus spp. (60%) [28, 29]. Аналогичные методы исследования применяли для диагностики мукормикоза у наблюдаемой нами больной.
Согласно Международным рекомендациям по диагностике и лечению мукормикоза ECMM-MSGERC, для
успешного лечения мукормикоза необходимы немедленное применение антимикотиков, контроль основного заболевания и хирургическое удаление очагов поражения [30]. Для стартовой терапии рекомендован липо-сомальный амфотерицин В (АмВ) в дозе 5-10 мг/кг/сут (А-II) или липидный комплекс АмВ (В-II). Позаконазол внутривенно или в таблетках рекомендован при неэффективности стартовой терапии (A-II) или невозможности применения липидных форм АмВ (B-II), а также при переходе с внутривенной на пероральную терапию (B-II). Показания для применения суспензии позаконазола те же, но уровень рекомендаций ниже - С-II, что связано с фармакокинетическими преимуществами табле-тированной формы позаконазола по сравнению с суспензией (быстрое достижение целевой концентрации в плазме и др.), возможностью приема таблеток вместе с влияющими на рН желудка препаратами (антациды, ранитидин, эзомепразол, метоклопрамид), а также безопасностью этой формы [31]. Рекомендации по применению изавуконазола аналогичны таковым для позако-назола [30].
У больных COVID-19 для лечения мукормикоза чаще применяли липосомальный или липидный комплекс АмВ, реже - АмВ деоксихолат, позаконазол и изавуко-назол [7-21, 28]. Хирургическое лечение проводили у 70-90% больных. В основном проводили хирургическую санацию полости носа и придаточных пазух, удаление содержимого глазницы (23%), реже - резекцию доли легкого (4%) [28, 29]. У наблюдаемой нами больной также применяли АмВ деоксихолат и проводили хирургическое лечение.
Летальность больных COVID-19 при развитии мукор-микоза высокая, зависит от состояния фонового заболевания, выраженности иммуносупрессии, распространенности инфекционного процесса и составляет 29-86% [27-29]. При поражении ЦНС летальность повышается до 90%. Средняя продолжительность жизни больных COVID-19 от момента диагностики мукормикоза составляет 10-75 дней [4-21, 28, 29].
Таким образом, у больных с тяжелым течением COVID-19 и неконтролируемым сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями, длительным применением глюкокортикостероидов или использованием иммуносупрессивных препаратов необходима настороженность врачей в отношении мукормикоза для его своевременной диагностики и лечения. Лечение мукорми-коза у больных COVID-19 следует проводить согласно международным рекомендациям. Важно понимать, что это командная работа врачей разных специальностей: инфекционистов, микологов, микробиологов, ЛОР-врачей, хирургов, челюстно-лицевых хирургов, реаниматологов, офтальмологов, неврологов, рентгенологов и фармакологов.
Хостелиди С.Н. и соавт.
Литература
1. Zhu X., Ge Y., Wu T., Zhao K., Chen Y., Wuet B., et al. Co-infection with respiratory pathogens among COVID-2019 cases. Virus Res. 2020;285:198005. DOI: 10.1016/j. virusres.2020.198005
2. Donnelly J.P., Chen S.C., Kauffman C.A., Steinbach W.J., Baddley J.W., Verweij P.E., et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020;71:1367-1376. DOI: 10.1093/cid/ciz1008
3. Interim guidelines "Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)". Version 10, 02/08/2021. Available at: https://static-0.minzdrav.gov. ru. Russian. (Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронави-русной инфекции (COVID-19)». Версия 10, 08.02.2021. Доступно по адресу: https://static-0.minzdrav.gov.ru.)
4. Bhatt K., Agolli A., Patel M.H., Garimella R., Devi M., Garcia E., et al. High mortality co-infections of COVID-19 patients: mucormycosis and other fungal infections. Discoveries (Craiova). 2021;9(1):e126. DOI: 10.15190/d.2021.5
5. INDIA NEWS. India reported over 45,000 black fungus cases so far, says Mandaviya in RS. Available at: www. hindustantimes.com/india-news/india-reported-over-45-000-black-fungus-cases-so-far-says-mandaviya-in-rs-101626781531292.html. Accessed Jul 20, 2021.
6. Kimmig L.M., Wu D., Gold M., Pettit N.N., Pitrak D., Mueller J., et al. IL-6 inhibition in critically Ill COVID-19 patients is associated with increased secondary infections. Front Med (Lausanne). 2020;7:583897. DOI: 10.3389/ fmed.2020.583897
7. Hanley B., Naresh K.N., Roufosse C., Nicholson A., Weir J., Cookeet G., et al. Histopathological findings and viral tropism in UK patients with severe fatal COVID-19: a post-mortem study. Lancet Microbe. 2020;1(6):e245-e253. DOI: 10.1016/S2666-5247(20)30115-4
8. Werthman-Ehrenreich A. Mucormycosis with orbital compartment syndrome in a patient with COVID-19. Am J Emerg Med. 2020. DOI: 10.1016/j.ajem.2020.09.032
9. Placik D.A., Taylor W.L., Wnuk N.M. Bronchopleural fistula development in the setting of novel therapies for acute respiratory distress syndrome in SARS-CoV-2 pneumonia. Radiol Case Rep. 2020;15(1 1):2378-2381. DOI: 10.1016/j.radcr.2020.09.026
10. Mehta S., Pandey A. Rhino-orbital mucormycosis associated with COVID-19. Cureus. 2020;12(9):e10726. DOI: 10.7759/cureus.10726
11. Monte Junior E.S.D., Santos M.E.L.D., Ribeiro I.B., Luz G.O., Baba E.R., Hirsch B.S., et al. Rare and fatal gastrointestinal mucormycosis (Zygomycosis) in a COVID-19 patient: a case report. Clin Endosc. 2020;53(6):746-749. DOI: 10.5946/ce.2020.180
12. Pasero D., Sanna S., Liperi C., Piredda D., Branca G.P.,
Хостелиди С.Н. и соавт.
Casadio L., et al. Challenging complication following SARS-CoV-2 infection: a case of pulmonary mucormycosis. Infection. 2020;49:1-6. DOI: 10.1007/s15010-020-01561-x
13. Mekonnen Z.K., Ashraf D.C., Jankowski T., Grob S.R., Vagefi M.R., Kersten R.C., et al. Acute invasive rhino-orbital mucormycosis in a patient with COVID-19-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2021;37(2):e40-e80. DOI: 10.1097/ IOP.0000000000001889
14. Zurl C., Hoenigl M., Schulz E., Hatzl S., Gorkiewicz G., Krause R., et al. Autopsy proven pulmonary mucormycosis due to Rhizopus microspores in a critically ill COVID-19 patient with underlying hematological malignancy. J Fungi (Basel). 2021;7(2):88. DOI: 10.3390/jof7020088
15. Bellanger A.P., Navellou J.C., Lepiller Q., Brion A., Brunel A.S., Millon L., et al. Mixed mold infection with Aspergillus fumigatus and Rhizopus microspores in a Severe Acute Respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) patient. Infect Dis Now. 2021;51(7):633-635. DOI: 10.1016/j.idnow.2021.01.010
16. Sen M., Lahane S., Lahane T.P., Parekh R., Honavar S.G. Mucor in a viral land: a tale of two pathogens. Indian J Ophthalmol. 2021;69(2):244-252. DOI: 10.4103/ijo. IJO_3774_20
17. Garg D., Muthu V., Sehgal I.S., Ramachandran R., Kaur H., Bhalla A., Agarwal R., et al. Coronavirus Disease (Covid-19) Associated Mucormycosis (CAM): case report and systematic review of literature. Mycopathologia. 2021:1-10. DOI: 10.1007/s11046-021-00528-2
18. Waizel-Haiat S., Guerrero-Paz J.A., Sanchez-Hurtado L., Calleja-Alarcon S., Romero-Gutierrez L. A Case of fatal rhino-orbital mucormycosis associated with new onset diabetic ketoacidosis and COVID-19. Cureus. 2021;13(2):e13163. DOI: 10.7759/cureus.13163
19. Kanwar A., Jordan A., Olewiler S., Wehberg K., Cortes M., Jackson B.R. A fatal case of Rhizopus azygosporus pneumonia following COVID-19. J Fungi (Basel). 2021;7(3):174. DOI: 10.3390/jof7030174
20. Moorthy A., Gaikwad R., Krishna S., Hegde R., Tri-pathi K.K., Kale P.G., et al. SARS-CoV-2, uncontrolled diabetes and corticosteroids - an unholy trinity in invasive fungal infections of the maxillofacial region? A retrospective, multi-centric analysis. J Maxillofac Oral Surg. 2021:1-8. DOI: 10.1007/s12663-021-01532-1
21. Karimi-Galougahi M., Arastou S., Haseli S. Fulminant mucormycosis complicating coronavirus disease 2019 (COVID-19). Int Forum Allergy Rhinol. 2021;11(6):1029-1030. DOI: 10.1002/alr.22785
22. Dallalzadeh L.O., Ozzello D.J., Liu C.Y., Kikkawa D.O., Korn B.S. Secondary infection with rhino-orbital cerebral mucormycosis associated with COVID-19. Orbit. 2021;1-4. DOI: 10.1080/01676830.2021.1903044
23. Sarkar S., Gokhale T., Choudhury S.S., Deb A.K. COVID-19 and orbital mucormycosis. Indian J
Ophthalmol. 2021;69(4):1002-1004. DOI: 10.4103/ijo. U0_3763_20
24. Kumar M., Sarma D.K., Shubham S., Kumawat M., Verma V., Singhet B., et al. Mucormycosis in COVID-19 pandemic: risk factors and linkages. Curr Res Microb Sci. 2021;2:100057. DOI: 10.1016/j.crmicr.2021.100057
25. Prakash H., Skiada A., Paul R.A., Chakrabarti A., Rudramurthy S.M. Connecting the dots: interplay of pathogenic mechanisms between COVID-19 disease and mucormycosis. U Fungi (Basel). 2021;7(8):616. DOI: 10.3390/jof7080616
26. Rudramurthy S.M., Hoenigl M., Meis U.F., Cornely O.A., Muthu V., Gangneux U.P., et al. ECMM/ISHAM recommendations for clinical management of COVID-19 associated mucormycosis in low- and middle-income countries. Mycoses. 2021;64(9):1028-1037. DOI: I0.ll1l/myc.13335
27. Prakash H., Singh S., Rudramurthy S.M., Singh P., Mehta N., Shaw D., Ghosh A.K. An aero mycological analysis of Mucormycetes in indoor and outdoor environments of northern India. Med Mycol. 2020;58(1):1 18123. DOI: 10.1093/mmy/myz031
28. Hoenigl M., Seidel D., Carvalho A., Rudramurthy S.M., Arastehfar A., Gangneux U.P., et al. The emergence of
COVID-19 associated mucormycosis: analysis of cases from 18 countries. Lancet (preprint). DOI: 10.2139/ ssrn.3844587
29. Shrivastava A.K., and members of the Collaborative OPAI-IJO Study on Mucormycosis in COVID-19 (COSMIC) Study Group (2021). Epidemiology, clinical profile, management, and outcome of COVID-19-associated rhino-orbital-cerebral mucormycosis in 2826 patients in India - Collaborative OPAI-IJO Study on Mucormycosis in COVID-19 (COSMIC), Report 1. IIndian J Ophthalmol. 2021;69(7):1670-1692. DOI: 10.4103/ijo.UOJ565_21
30. Cornely O.A., Alastruey-Izquierdo A., Arenz D., Chen S.C.A., Dannaoui E., Hochhegger B., et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e405-e421. DOI: 10.1016/ S1473-3099(19)30312-3
31. Duarte R.F., López-Jiménez J., Cornely O.A., Laverdiere M., Helfgott D., Haider S., et al. Phase 1b study of new posaconazole tablet for prevention of invasive fungal infections in high-risk patients with neutropenia. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(10):5758-5765. DOI: 10.1128/AAC.03050-14
Хостелиди С.Н. и соавт.
