Определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе как метод мониторинга эффективности базисной терапии бронхиальной астмы у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Материалы X Конгресса педиатров России

С.Э. Цыпленкова (III место)

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

Определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе как метод мониторинга эффективности базисной терапии бронхиальном астмы у детей

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДБОР НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (БА) У ДЕТЕЙ — ОДНА ИЗ АКТУАЛЬНЫХ ПРОБЛЕМ ПЕДИАТРИИ, ЧТО ОБУСЛОВЛИВАЕТ НЕОБХОДИМОСТЬ ПОИСКА НОВЫХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ. В СВЯЗИ С ЭТИМ ВСЁ БОЛЬШЕЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПОЛУЧАЕТ МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ОКСИДА АЗОТА (NO) В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ СТАЛО ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОНИТОРИНГА КОНЦЕНТРАЦИИ NO ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (БА) У ДЕТЕЙ В СОПОСТАВЛЕНИИ С ТРАДИЦИОННЫМИ МЕТОДАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

ОБСЛЕДОВАНО 200 ДЕТЕЙ C БА РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ В ВОЗРАСТЕ ОТ 6 ДО 17 ЛЕТ. ВСЕМ ДЕТЯМ ПРОВОДИЛИ ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ NO В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ (NOBbJ В РЕЖИМЕ ON-LINE В ДИНАМИКЕ С ПОМОЩЬЮ ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНТНОГО ГАЗОАНАЛИЗАТОРА 280-I (SIEVERS, США) И БОДИПЛЕТИЗМОГРАФИЮ («MASTER SCREEN», JAEGER, ГЕРМАНИЯ). ВЫЯВЛЕНО СТАТИСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ NOBbW В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ, ПЕРИОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ И ОБЪЁМА ПОЛУЧАЕМОЙ ТЕРАПИИ. КОНЦЕНТРАЦИЯ NOBbW НАРАСТАЕТ ПО МЕРЕ УВЕЛИЧЕНИЯ ТЯЖЕСТИ БА ПАРАЛЛЕЛЬНО С ИЗМЕНЕНИЯМИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ И УВЕЛИЧЕНИЕМ КОНЦЕНТРАЦИИ ОБЩЕГО ^Е В СЫВОРОТКЕ КРОВИ. У ЧАСТИ ПАЦИЕНТОВ ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ NOBbW ОПЕРЕЖАЕТ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ ОБОСТРЕНИЯ, ЧТО МОЖЕТ СЛУЖИТЬ ОСНОВАНИЕМ ДЛЯ ПЕРЕСМОТРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ЭТИХ БОЛЬНЫХ. ПОД ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОТМЕЧАЕТСЯ ДОЗОЗАВИСИМОЕ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ NOBbW, ЧТО ПОЗВОЛЯЕТ ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАТЬ ЛЕЧЕНИЕ И СТАБИЛИЗИРОВАТЬ СОСТОЯНИЕ ПАЦИЕНТОВ В БОЛЕЕ КОРОТКИЕ СРОКИ, ЧЕМ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СТАНДАРТНЫХ СХЕМ ТЕРАПИИ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, ОКСИД АЗОТА, МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ.

Контактная информация:

Цыпленкова Светлана Эвальдовна, аспирант отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел. (495) 487-90-20

В настоящее время для диагностики и объективной оценки тяжести бронхиальной астмы (БА), наряду с данными анамнеза и характерными клиническими проявлениями, традиционно используют параметры функции внешнего дыхания и результаты иммуно-аллергологического исследования [1].

Трудности раннего распознавания заболевания и подбора терапии у ряда пациентов диктуют необходимость расширения диагностических возможностей и поиска средств мониторинга эффективности лечения БА [2]. В связи с этим на

S.E. Tsyplenkova

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Measurement of nitric oxide in exhaled air as an instrument of monitoring basic therapy efficacy in children with bronchial asthma

AN INDIVIDUAL APPROACH TO PRESCRIBING THE MOST EFFECTIVE THERAPY FOR BRONCHIAL ASTHMA IS ONE OF THE ACTUAL PROBLEMS OF PEDIATRIC. IT NECESSITATES THE DEVELOPMENT OF NEW DIAGNOSTIC MARKERS OF DISEASE ACTIVITY. A METHOD OF NITRIC OXIDE (NO) MEASUREMENT IN EXHALED AIR HAS BEEN WIDELY PROMOTED TO SATISFY THE NECESSITY. THE PURPOSE OF THIS STUDY WAS TO EVALUATE THE MEASUREMENT OF NO LEVELS IN EXHALED AIR AS AN INSTRUMENT TO ASSESS THE EFFICACY OF BASIC THERAPY FOR BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN AND COMPARE THE METHOD WITH THOSE TRADITIONALLY USED FOR PATIENT EVALUATION IN PEDIATRIC PULMONOLOGI-CAL CLINIC. WE EXAMINED 200 CHILDREN AGED 6-17 WITH VARYING SEVERITY OF ASTHMA COURSE. ALL CHILDREN UNDERWENT AN ON-LINE MEASUREMENT OF NITRIC OXIDE LEVEL IN EXHALED AIR BY MEANS OF HEMILUMINESCENT GAS ANALYZER 280I (SIEVERS, USA) AND BODYPLETHYSMOGRAPHY (“MASTER SCREEN", JAEGER, GERMANY).A STATISTICALLY SIGNIFICANT INCREASE IN NO LEVELS HAS CORRELATED WITH DISEASE SEVERITY, CLINICAL COURSE AND AMOUNT OF ADMINISTERED TREATMENT. THE CONCENTRATION OF NO HAS CORRESPONDED TO ASTHMA SEVERITY IN CONCURRENCE WITH RESPIRATORY FUNCTION CHANGES AND ELEVATION OF TOTAL SERA IgE. IN SOME PATIENTS THE INCREASE OF NO IN EXHALES AIR HAS ANTICIPATED CLINICAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF ASTHMA EXACERBATION, THUS PROVIDING BASIS FOR THERAPY REVIEW. ANTIIN-FLAMATORY AGENTS HAVE PRODUCED DOSE-DEPENDENT DECREASE OF NO CONCENTRATION IN EXHALED AIR. THE STUDY HAS PROVEN THAT THE MEASUREMENT OF NO IN EXHALED AIR COULD HELP TO OPTIMIZE THERAPY INDIVIDUALLY AND TO STABILIZE PATIENT’S CONDITION IN SHORTER PERIODS THAN THOSE OBTAINED USING STANDARD THERAPY REGIMES.

KEY WORDS: CHILDREN, BRONCHIAL ASTHMA, NITRIC OXIDE, THERAPEUTIC EFFICACY MONITORING.

сегодняшний день всё большее распространение приобретает такой неинвазивный, безопасный и легко воспроизводимый у пациентов любого возраста метод исследования, как определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (NO ).

Оксид азота — один из важнейших медиаторов в организме человека и животных [3, 4, 5]. Эндогенный оксид азота образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтетазы, которая существует в трёх изоформах [3, 4, 6]. Две конститутивные изоформы NO-синтетазы находятся в клетках эндотелия и в нейронах, они активируются при увеличении концентрации внутриклеточного кальция (обычно в ответ на физиологические стимулы). Третья изоформа является индуцибельной, она начинает синтезироваться в некоторых типах клеток в ответ на присутствие провоспа-лительных цитокинов и эндотоксина, причём эта индукция блокируется глюкокортикоидами. Все три изоформы были обнаружены в эпителии респираторного тракта человека. Существуют сведения о генетической гетерогенности уровней NO-синтетаз, что необходимо учитывать при интерпретации результатов измерения концентрации NO [7]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что концентрация NO у пациентов с БА значительно превышает таковую у здоровых людей [5, 8-14], а также у пациентов с другими заболеваниями [3-5, 10, 16]. Повышенная концентрация N0 „ является следствием активации эози-

выД.

нофилов в слизистой оболочке нижних дыхательных путей на фоне хронического аллергического воспаления, что доказано рядом морфологических исследований [8, 11, 13-15]. Повышение концентрации NOBljW считают наиболее ранним и достоверным маркёром аллергического воспаления дыхательных путей, что открывает широкие перспективы его использования в пульмонологической клинике.

Оценка клинической значимости определения концентрации NOb1jW при БА у детей в сопоставлении с традиционными методами исследований больных в пульмонологической клинике не всегда однозначна [4, 17-19], в отечественной педиатрии этому вопросу посвящены лишь единичные публикации [8].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Цель проведённого исследования — определение возможности мониторинга концентрации NOB1^ для оценки эффективности терапии бронхиальной астмы (БА) у детей. Обследовано 200 детей в возрасте от 6 до 17 лет с БА различной степени тяжести в ремиссии и в период обострения заболевания [1], из них 51% — с тяжёлой БА (43% — в периоде обострения, 57% — в ремиссии), 39% — с БА средней тяжести (45% — в периоде обострения, 55% — в ремиссии), 10% — с лёгкой БА в периоде ремиссии. Средний возраст составил 12,1±0,5 лет, среди обследованных преобладали мальчики (69%).

В качестве группы сравнения было обследовано 20 здоровых детей в возрасте от 6 до 17 лет. Концентрация NO^ у них составила в среднем 17±2,3 ррЬ (от 9,8 до 21,4 ррЬ) при общепринятой норме 10-20 ррЬ (ррЬ — part per billion, единица измерения концентрации газа в воздухе, отражающая количество частиц газа на 1 млрд частиц воздуха) [3, 10, 12, 20].

Наряду со стандартным клинико-лабораторным и функциональным исследованием проводили измерение концентрации N0 „ в режиме on-line с помощью хемилюминесцент-выд.

ного газоанализатора 280i (фирмы Sievers, США) с соблюдением стандартов, рекомендованных ATS (Американским торакальным обществом) [16, 20], а также бодиплетизмо-графию («Master Screen» фирмы Jaeger, Германия).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У большинства пациентов с БА было выявлено характерное для аллергического поражения дыхательных путей статистически значимое увеличение концентрации N0. В среднем этот показатель составил 52±4,6 ррЬ (10,3-270 ррЬ), но существенно варьировал в зависимости от тяжести течения, периода заболевания и проводимой терапии.

В группе пациентов с лёгкой БА в период ремиссии (22 человека) концентрация N0 в среднем составила 21,2±2,1 ррЬ (10,3-36,7 ррЬ). У детей со среднетяжёлой БА в период ремиссии (43 человека) концентрация N0 составила в среднем 29±2,8 ррЬ (15-80 ррЬ), во время обострения (35 человек) — 81±5,2 ррЬ (27-207ррЬ). При тяжёлой БА вне обострения (60 детей) концентрация N0 составила в среднем 33±3,5 ррЬ (13,0-155 ррЬ), и существенно возрастала во время обострения (40 человек) — в среднем до 99,5±6,3 ррЬ (38-270 ррЬ) (рис. 1).

Рис. 1. Концентрация N0^ у здоровых детей и пациентов с БА различной степени тяжести

120-

100-

а во

60

40

20

группа

сравнения

лёгкая БА среднетяжёлая БА тяжёлая БА

I ремиссия

период обострения

У большинства пациентов по мере нарастания тяжести БА параллельно с изменениями функции внешнего дыхания (снижение объёмно-скоростных показателей) отмечали увеличение концентрации N0 (табл. 1, 2, рис. 2). Установлено, что при нарастании тяжести течения БА происходит параллельное увеличение концентраций N0 и общего ^Е в крови (рис. 3). Средняя концентрация общего ^Е у детей при обострении среднетяжёлой БА составила 475±119 мЕ/мл, при обострении тяжёлой БА —

Таблица 1. Сопоставление степени тяжести БА, показателей функции внешнего дыхания и концентрации N0^ у детей в период ремиссии

Показатели Степень тяжести БА

Лёгкая, (n=22) Средняя, (n=43) Тяжёлая, (n=60)

ОФВ1, % от должного 105,3±3* (90-134) 103,7±2** (81,6-132) 96±2,0*, ** (53,7-130)

ЖЕЛ, % от должного 96,6±2 (82-114) 95,5±1,7 (75,2-111,6) 92±1,5 (49,5-120)

ФЖЕЛ, % от должного 98,0±2,5* (84-120) 96±1,8 (73,8-122) 90±1,9* (47-127)

NO, ррЬ 21 2±2* ** (10,3-36,7) 29±2,8* (27-207) 33±3,5** (9-155)

; — статистически значимые различия: p <0,05 (t-критерий).

57

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ №2/ 2006

Материалы X Конгресса педиатров России

Таблица 2. Сопоставление степени тяжести БА, показателей функции внешнего дыхания и концентрации N0^ у детей в период обострения

Показатели Степень тяжести БА

Средняя, (п=35) Тяжёлая, (п=40)

ОФВ1, % от должного 94±3* (67,3-128,5) 83,8±2,7* (28,1-131,7)

ЖЕЛ, % от должного 90±3,3 (65,6-115) 83±2,8 (40,1-113)

ФЖЕЛ, % от должного 90±3* (59,3-116) 82±2,7* (40,2-117)

N0, ррЬ 81±5,2* (27-207) 99,5±6,3* (38-270)

* — статистически значимые различия: р <0,05 ^-критерий).

Рис. 2. Сопоставление концентрации N0^ (А) и показателей функции внешнего дыхания (Б) при обострении БА у детей

ного сопротивления, остаточного объёма легких и внутри-грудного объёма до значительных величин, а у пациентов с наиболее тяжёлой БА — также и изменение общей ёмкости лёгких (чаще увеличение) (табл. 3, рис. 4).

В ряде случаев у пациентов с ранее диагностированной БА повышение концентрации N0 опережало клиникофункциональные изменения, что позволило отнести этот показатель к более ранним и чувствительным маркёрам активности аллергического воспаления дыхательных путей и служило основанием для пересмотра тактики лечения у этих больных [9, 18, 21-24].

В качестве клинической иллюстрации (рис. 5) приводим пример из истории болезни пациента С., 17 лет, страдающего тяжёлой БА, у которого высокие показатели функции внешнего дыхания в периоде ремиссии были причиной недооценки врачами тяжести состояния и неадекватной базисной терапии на протяжении длительного времени, что повлекло за собой нарастание тяжести приступов БА вплоть до развития асфиктических состояний. Ни один из тради-

Таблица 3. Сопоставление показателей бодиплетизмографии, концентрации N0^ и степени тяжести БА у детей в период обострения

58

1

Среднетяжёлая БА

Тяжёлая БА

Среднетяжёлая БА □ ОФВ , % от должн. ■ ЖЕЛ, % от должн.

Тяжёлая БА I ФЖЕЛ, % от должн.

Показатели Степень тяжести БА

Средняя (N=35) Тяжёлая (N=40)

Бронхиальное сопротивление, % от должного 115±6,5 (71,7-157) 126±6 (65-200)

Внутригрудной объём, % от должного 148±7,3 (98,6-211) 155±4 (104-202,4)

Остаточный объём легких, % от должного 184±11* (90-268) 210±8* (131,6-323)

Общая ёмкость лёгких, % от должного 115±3,4* (96-145) 129±3* (62-153)

N0, ррЬ 81±7,8* (27-207) 99,5±6,3* (38-270)

849±140 мЕ/мл (р<0,05), средняя концентрация N0 — 81±7,8 и 99,5±6,3 ррЬ соответственно (р <0,05).

По данным бодиплетизмографии у больных в период обострения БА выявлено повышение показателей бронхиаль-

Рис. 3. Сопоставление средних концентраций N0^ и в крови у детей при обострении бронхиальной астмы различной степени тяжести

№■ РРЬ мЕ/мл

N0, ррЬ ^Е, мЕ/мл

Рис. 4. Сопоставление показателей бодиплетизмографии (А), концентрации N0^ (Б) и степени тяжести БА у детей в фазе обострения

л 100

о.

о.

« 90

I 80

щ 70

=т

I 60

50

'15°-_ -Н --

1Ш

■ БС, % от должн.

■ ВГО, % от должн. □ 00Л, % от должн.

■ 0ЕЛ,% от должн.

Среднетяжёлая БА

Тяжёлая БА

а

Среднетяжёлая БА

Тяжёлая БА

Рис. 5. Динамика показателей бодиплетизмографии, ОФВг (А) и Рис. 6. Динамика уровней ОФВ^ показателей бодиплетизмогра-

концентрации N0^ (Б) у пациента С. в динамике обострения фии (А) и концентрации N0^ (Б) у пациента Д. с обострением

тяжёлой БА на фоне коррекции терапии тяжёлой БА

* 40

20

0

1Я0

160

-О а. 140

120

к 100

и 80

О 60

О 40

20

0

Исходно 4 день 7 день 10 день 14день 20 день

■ Г Г 1~

I

■ 0ФВ1Т %отдолжн.

■ БС, %отдолжн. _00Л,% от должн.

■ 0ЕЛ,% от должн.

Исходно 7 день

10 день 14 день

Исходно 7 день

10 день 14 день

ционно используемых маркёров активности БА у данного пациента не был столь информативен, как концентрация -N0^. Накануне внезапно развившегося в отделении приступа БА пациенту было проведено исследование концентрации N0^, которая составила 173 ррЬ (при норме до 20 ррЬ), что, очевидно, отражало выраженность аллергического воспаления дыхательных путей и объясняло нестабильность состояния больного. На фоне продолжения базисной терапии (салметерол + флутиказон 50/250 мкг, 1000 мкг по флутиказону в сутки) с учётом нестабильного состояния, непрерывно рецидивирующего характера заболевания, неоднократных тяжёлых асфиксических приступов, безуспешности ранее проводимой терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов пациенту был назначен преднизолон перорально в дозе 1 мг/кг в сут. Состояние пациента быстро нормализовалось, самочувствие значительно улучшилось, приступы удушья прекратились. Выписан в стабильном состоянии на поддерживающей терапии преднизолоном (12,5 мг/сут) в сочетании с базисной терапией салметеролом + флутиказоном.

При мониторинге концентрации N0^ у этого пациента была выявлена отчётливая связь между снижением этого показателя и стабилизацией состояния. Более того, концентрация N0^ оказалась даже более информативной, чем показатели функции внешнего дыхания. Последующее снижение дозы преднизолона проводили под контролем концентрации N0^, оно не сопровождалось обострениями заболевания. Индивидуальная схема лечения данного больного позволила в короткий срок достичь стабилизации состояния. Под действием противовоспалительной (ингаляционной и системной) терапии отмечалось значительное снижение концентрации N0 .

выД.

У пациентов с тяжёлой непрерывно рецидивирующей БА на фоне коррекции базисной терапии по индивидуальной схеме под контролем концентрации N0 удалось добиться стабилизации состояния в более короткие сроки, чем при использовании стандартных методов оценки лечения [13-15, 21-24].

В качестве примеров приводим рис. 6 и 7, иллюстрирующие динамику концентрации N0 и функциональных

Рис. 7. Динамика ОФВ^ показателей бодиплетизмографии (А) и концентрации N0^ (Б) у пациента К. с обострением тяжёлой БА

■ БС, % от должн.

■ ООЛ, % от должн. О ОЕЛ, % от должн.

■ ОФВ ,% от должн.

Исходно 2 день 10 день

14 день

показателей у двух пациентов с тяжёлой БА (16 и 14 лет), которым проводили индивидуальную коррекцию базисной терапии ингаляционными глюкокортикоидами под контролем концентрации N0 . В обоих случаях снижение концентрации N0 сопровождалось не только улучшением самочувствия, но и нормализацией объёмно-скоростных показателей. Темпы снижения концентрации. -N0 напрямую зависели от дозы получаемых ингаляционных глюкокортикоидов. Включение в терапию дополнительных ингаляций р-адреномиметиков существенно не влияло на концентрацию N0 , хотя и улучшало параметры внешнего дыхания.

Таким образом, мониторинг концентрации N0 в комплексе обследования детей с БА позволяет косвенно судить об активности аллергического процесса в лёгких и оказывает существенную помощь в оценке эффективности базисной терапии. Метод высокочувствителен и информативен, что делает его весьма перспективным для широкого использования в практической педиатрии.

59

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ №2/ 2006

Материалы X Конгресса педиатров России

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение, профилактика: Научно-практическая программа. — М., 2004. — 46 с.

2. Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н., Соколова Л.В. и др. Бронхиальная астма у детей как диагностическая проблема // В сб.: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — М., 2004. — Вып. 4. — С. 153-158.

3. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., Антонов Н.С. Окись азота и легкие // Пульмонология. — 1998. — № 8. — С. 7-10.

4. Харитонов С.А., Барнс П.Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии // Пульмонология. — 1997. — № 7.— С. 7-13.

5. Kharitonov S.A., Barnes RJ. Exhaled markers of pulmonary disease // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2001. — V. 163. — R 1693-1722.

6. Guo F.H., Comhair S.A., Zheng S. Molecular mechanism of increased nitric oxide (NO) in asthma: evidence for transcriptional and post-transcriptional regulations of NO synthesis // J. Immunol. — 2000. — V. 164. — R 5970-5980.

7. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петрова И.В. Полиморфизмы генов NO-синтетазы и их ассоциация с бронхиальной астмой и патогенетическими признаками болезни у детей // В сб.: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. — М., 2004. — Вып. 4. — С. 144-147.

8. Ляпунов А.В., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е. Биологические маркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей // Рос. аллергол. журн. — 2004. — № 1. — С. 10-16.

9. Avital A., Berkman N., Godfrey S. Exhaled nitric oxide and asthma in young children // Rediatr. Rulm. — 2001. — V. 32. — R 308-313.

10. Alving K., Baraldi E., Barnes RJ., de Jongste J.C. NO in clinical practice. (Team: NO monitoring in children) // Aerocrine. — 2003. — № 1. — R 1-19.

11. Franklin RJ., Turner S.W., Le Souef RN. Exhaled NO and asthma: complex interactions between atopy, airway responsiveness, and sputum in a community population of children // Thorax. — 2003. — V. 58. — № 12. — R 1048-1525.

12. Buchvald F., Baraldi E., Carraro S. et al. Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — V. 115. — № 6. — R 1130-1136.

13. Smith A.D., Cowan J.O., McLachian C. Diagnosing asthma. Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2004. — V. 169. — R 473-478.

14. Strunk R.S., Szefler S.J., Phillips B.R. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — V. 112. — P 883-892.

15. Gronke L., von Froreich K., Paasch K. A longitudinal study: correlation between patients with severe asthma and NO levels, sputum eosinophils, lung function and quality of life // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2002. — V. 165. — P 813-821.

16. Baraldi E., de Jongste J.C. European Respiratory Society; American Thoracic Society. Measurements of exhaled nitric oxide in children // Eur. Resp. J. — 2001. — V. 20. — P 223-237.

17. Beck-Ripp J., Griese M., Arenz S. Changes of exhaled nitric oxide during steroid treatment of childhood asthma // Eur. Resp. J. — 2000. — V. 19, № 6. — P. 1015-1019.

18. Covar R.A. Szefler S.J., Martin R.J. Relations between exhaled nitric oxide and measures of disease activity among children with mild-to-moderate asthma // J. Pediatr. — 2003. — V. 142. — P. 469-475.

19. Langley S.J., Goldthorpe S., Custovic A. Relationship among pulmonary function, bronchial reactivity and exhaled nitric oxide in a large group of asthmatic patients // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2003. — V. 91. — P. 398-404.

20. American Thoracic Society Official Statement. Recommendations for standardized procedure for the on-line and off-line measurements of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — V. 160. — P 104-117.

21. Little S.A., Chalmers G.M., MacLeod K.J. Non-invasive markers of airway inflammation as predictors of oral responsiveness in asthma // Thorax. — 2000. — V. 55. — P. 232-234.

22. Leuppi J.D., Salome C.M., Jencins C.R. Predictive markers of asthma exacerbation during stepwise dose reduction of inhaled corticosteroids // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2001. — V. 163. — P. 406-412.

23. Pijnenburg M.W., Hafhuis W., Hop W.C. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission // Thorax. — 2005. — V. 60. — № 3. — P 215-218.

24. Sippel J.M., Holden W.E., Tilles S.A. Exhaled nitric oxide levels correlate with measures of disease control in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 106, № 4. — P 645-650.