CC BY
8
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
УДК 547: 615.212 DOI 10.24412/2220-7880-2023-3-37-45
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОМПЛЕКСНОГО КРИТЕРИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ 3-АМИНОТИЕНО[2,3-B]ПИРИДИНОВ И 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
1Бибик И.В., 2Покровский М.В., 12Бибик Е.Ю., 13Фролов К.А., 13Кривоколыско С.Г., 4Доценко В.В., 3Панков А.А.
'ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России, Луганск, Россия (291045, г. Луганск, кв. 50 лет Обороны Луганска, 1г), e-mail: dr.bibik.i.v@yandex.ru 2Белгородский государственный университет, научно-исследовательский университет, НИИ «Фармакология живых систем», Белгород, Россия (308015, г. Белгород, ул. Победы, 85)
3ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет им. Владимира Даля», научно-исследовательская лаборатория «ХимЭкс», Луганск, Россия (291034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7) 4ФГБОУ ВО «Кубанский государственный университет», Краснодар, Россия (350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149)
Несмотря на высокий уровень развития медицины и фармации в современном мире, масштабы встречаемости болевого синдрома умеренной и высокой степени интенсивности не снизились. Имея второе место в мире по объему продаж, НПВС характеризуются тем, что занимают лидирующие позиции по числу и тяжести неблагоприятных действий. В этой связи одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской науки является изыскание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств с анальгетической и противовоспалительной активностью. Целью настоящей работы было исследование болеутоляющих свойств новых, синтезированных на базе НИЛ «ХимЭкс», производных конденсированных Э-аминотиено^Э-^пиридинов и 1,4-дигидропиридинов по комплексному критерию анальгетической активности. Определение анальгетической активности новых производных цианотиоацетамида производилось на основе комплексного системного подхода с помощью трех тестов (орофациальной тригеминальной боли, тепловой иммерсии хвоста, горячей пластины). Предложенный эмпирический интегральный критерий анальгетической активности Anat, основанный на количественных характеристиках трех классических фармакологических тестов, позволил установить, что среди десяти соединений максимально выраженной анальгетической активностью при применении их в дозе 5 мг кг обладают три образца (AZ023, AZ331, AZ383), превышающие таковую у метамизола натрия в 41,75 раза, 53,58 и 57 раз соответственно. Новые конденсированные 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридины и 1,4-дигидропиридины с шифрами AZ023, AZ331, AZ383 являются перпективными для разработки и дальнейших исследований как потенциальные анальгетические средства.
Ключевые слова: анальгетическая активность, конденсированные 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридины, 1,4-дигид-ропиридины, производные цианотиоцетамида.
DETERMINING THE COMPLEX CRITERION OF ANALGESIC ACTIVITY INNEWDERIVATIVESOFCONDENSED3-AMINOTHIENO[2,3-B]PYRIDINES AND 1,4-DIHYDROPYRIDINES IN AN EXPERIMENT
Bibik I.V., 2Pokrovskiy M.V., 12Bibik E.Yu., 13Frolov K.A., 1 Krivokolysko S.G., 4Dotsenko V.V., 3Pankov A.A.
'Lugansk State Medical University named after St. Luke, Lugansk, Russia (291045, Lugansk, 50-th Anniversary of the Defense of Lugansk St., 1-G), e-mail: dr.bibik.i.v@yandex.ru
2Belgorod National Research University, Belgorod, Russia (308015, Belgorod, Pobedy St., 85) 3Lugansk national University named after Vladimir Dal, NIL «HimEx», Lugansk, Russia (291034, Lugansk, Molodezhnyy square, 20A, bld. 7)
4Kuban State University, Krasnodar, Russia (350040, Krasnodar, Stavropol'skaya St., 149)
Despite the current high level of development in medicine and pharmacy, the incidence of moderate and high intensity pain syndrome has not decreased. Taking the second place in the world in terms of sales, NSAIDs occupy leading positions in the number and severity of adverse actions. In this regard, one of the most pressing problems in modern medical science is search for new highly effective and safe medicines with analgesic and anti-inflammatory activity. The purpose of this work was to study the analgesic properties of the new derivatives of condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines synthesized by this team on the basis of NIL «ttemEx» асга^^ to the complex criterion of analgesic activity. Determination of analgesic activity of new cyanothioacetamide derivatives was carried out on the basis of a comprehensive systematic approach
using three tests (orofacial trigeminal pain, thermal immersion of the tail, hot plate). The empirical integral criterion of analgesic activity Anat developed by this team on the base of quantitative characteristics of three classical pharmacological tests, allowed us to establish, that among ten compounds, three samples (AZ023, AZ331, AZ383) have the most pronounced analgesic activity when used at a dose of 5 mg/kg (AZ023, AZ331, AZ383) exceeding that of sodium metamizole by 41.75 times, 53.58 and 57 times, respectively. New condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines with codes AZ023, AZ331, AZ383 are perspective for development and further research as potential analgesics.
Keywords: analgesic activity, condensed 3-aminothieno[2,3-b]pyridine, 1,4-dihydropyridines, cyanothiocetamide derivatives.
Введение
В настоящее время болевой синдром, разнообразный в своих проявлениях по локализации и интенсивности, является одной из основных жалоб пациентов. Несмотря на высокий уровень развития медицины и фармации в современном мире, масштабы встречаемости болевого синдрома умеренной и высокой степени интенсивности не снизились. Наоборот, сейчас можно заметить тенденции значительного ее роста, особенно это касается болевого синдрома, носящего хронический характер, резко снижающего качество жизни пациентов [1-3].
Среди хронических болевых синдромов лидирующий процент (до 90% по встречаемости) приходится на головные (мигренозные) и лицевые боли [4, 5]. Кроме того, высокий процент среди хронических болевых синдромов занимают боли скелетно-мышеч-ного происхождения, в том числе и синдром Титце, боли в спине и суставах. Для таких патологических состояний свойственно сохранение болевого компонента даже после устранения поврежденных тканей [6-8].
Статистические данные говорят о том, что до 75% пациентов, имеющих жалобы на хронический болевой синдром, предпочитают не обращаться к врачу [9]. Важно отметить, что ежегодно выписывается около 500 миллионов рецептов на НПВС, а без рецепта реализуется около 26 миллиардов НПВС в год [10-12].
В работах А.Д. Каприна и Г.Р. Абузарова, а также О.И. Усиенко описывается потребность пациентов РФ в разрешенных для использования сильнодействующих анальгетиках, ведь на сегодняшний день обеспечение данной группой препаратов находится на уровне менее 20% [13, 14]. Этот факт констатирует отсутствие, в некоторых случаях, возможности оказания пациентам необходимой помощи и исключает возможность персонализированной анальгезии для больных многочисленными и полиэтиологическими хроническими заболеваниями.
Поэтому особой актуальностью характеризуется проблематика адекватного, эффективного и безопасного обезболивания в клинической практике.
В настоящее время фармацевтическая промышленность предлагает практикующему врачу более 70 НПВС разнообразной химической структуры. Однако основным камнем преткновения в лечении пациентов с болевым синдромом является их весьма низкий профиль безопасности. Имея второе место в мире в рейтинге по объему продаж после антибиотиков, НПВС характеризуются тем, что занимают лидирующие позиции по числу и тяжести неблагоприятных действий [15-17]. Их гастротоксические, гематоток-сические, гепатотоксические, кардиотоксические и нефротоксические свойства могут быть причиной неблагоприятных последствий проводимого лечения.
В этой связи одной из наиболее актуальных проблем экспериментальной фармакологии и современной медицинской науки в целом является изыскание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств с анальгетической и противовоспалительной активностью.
В фокусе современных научных исследований особый интерес представляют новые гетероциклические соединения из ряда производных цианотиоацетамида [18]. Последний является легкодоступным и полифункциональным реагентом, широко используемым в синтетической органической химии. Одним из главных направлений использования тиоамида является синтез широкого круга S,N-гетероциклических соединений, к важнейшим из которых следует отнести 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы. По данным исследований ряда авторов, производные цианотиоацетамида в настоящее время можно считать перспективными для поиска новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств с разнообразными фармакодинамическими эффектами [19-21]. Они по своей структуре близки к многочисленным биологически активным соединениям, послужившим объектами для создания анти-гипертензивных, антигистаминных, противопаркин-сонических, диуретических, противоопухолевых лекарственных средств. В публикациях последних лет есть сведения о том, что некоторым из них присуща высокая противовирусная активность, в частности в отношении вирусов клещевого энцефалита и Повассан. Определенным соединениям свойственна умеренная анти-ВИЧ-активность. Отдельные биологически активные соединения аналогичной химической структуры проявляют выраженные противовоспалительные и аналептические свойства.
В этой связи осуществлен предварительный отбор из 340 синтезированных на базе НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. Владимира Даля новых производных цианотиоацетамида при помощи программ виртуального биоскрининга Swiss Target Prédiction, разработанных учеными из Swiss Institute of Bioinformatics, [http:// swisstargetprediction.ch/index.php], online-ресурсов: Online SMILES Translatorand Structure File Generator от U.S. National Cancer Institute [https://cactus.nci. nih.gov/translate/], OPSIN: Open Parser for Systematic IUPAC nomenclature от University of Cambridge, Centre for Molecular Informatics [https://opsin.ch.cam. ac.uk/] для определения наиболее перспективных соединений с учетом предполагаемых биомишеней для фармакокоррекции болевого синдрома [22].
В результате избраны 10 образцов новых гетероциклических соединений, содержащих 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридиновый и 1,4-дигидро-пиридиновый фрагменты, наиболее перспективных с учетом предполагаемых биомишеней для фар-макокоррекции болевого синдрома in vivo. Это со-
единения с лабораторными шифрами: AZ-023, AZ-169, AZ-213, AZ-257, AZ-331, AZ-420, AZ-383, AZ-729, Аи-04271 и Аи-04288. Биомишенями для них, по результатам предикторного анализа, являются арахидонат-5-липоксигеназа, циклооксигеназа-2, фосфолипаза А2, фосфодиэстераза, простаноидные, соматостатиновые, аденозиновые и каннабиоидные.
Так, конденсированный тиенопиридин с лабораторным шифром А2-023, по результатам виртуального биоскрининга, потенциально будет воздействовать на простаноидные рецепторы типов ЕР1, ЕР2 и ЕР4, каннабиоидные рецепторы СВ1 типа, арахидонат-5-липоксигеназу, что может указывать на их болеутоляющую активность.
Производное 1,4-дигидропиридина, имеющееся у нас в обработке, с шифром AZ-213 способно связываться с циклооксигеназой-2, простаноидными рецепторами типов FP, ЕР2 и ЕР4, серотониновым и дофаминовым транспортером.
Соединение аналогичной химической структуры с шифром AZ-257 выявляет своими биологическими мишенями арахидонат-5-липоксигеназу, циклооксигеназу-2, соматостатиновый рецептор 3, простаноидный FP рецептор.
Отобранный из обширной бибилиотеки лаборатории «ХимЭкс» новых органических соединений образец с лабораторным шифром AZ-331 может связываться с коллагеназой-3, фосфолипазой А2, арахидонат-5-липоксигеназой и эндотелиальными рецепторами типа ЕТ-А и ЕТ-В.
Новое производное дигидропиридинов с лабораторным шифром AZ-383 потенциально имеет возможность связываться с арахидонат-5-липоксигеназой, воздействовать на аденозиновые рецепторы А1 и А2Ь и ЦОГ-2.
Соединение с шифром AZ-420 способно влиять на активность серин-треонин протеинкиназы, фос-фолипазы А2, арахидонат-5-липоксигеназы и бета-секретазы.
Конденсированные тиенопиридины под лабораторными шифрами Аи-04271 и Аи-04288 в качестве биомишеней имеют арахидонат-5-липоксигеназу, фосфолипазу А2, вольтажзависимые натриевые каналы, что увеличивает вероятность проявления обезболивающей активности.
Производное конденсированных
3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов с шифром AZ-729 может оказывать воздействие на простаноидные ЕР1, ЕР2 и ЕР4 рецепторы, вольтажзависимые натриевые каналы, каннабиоидные СВ2 рецепторы, соматостатиновые рецепторы 3 и арахидонат-5-липоксигеназу.
5Я-сус1ореШ:а[6^Ыеш[3,2-е]рупйт-2-у1] (4-теШохурИепуГ)теШашпе
Целью настоящей работы было исследование болеутоляющих свойств новых, синтезированных на базе НИЛ «ХимЭкс», производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропи-ридинов по комплексному критерию анальгетичес-кой активности.
Материал и методы
Рандомизированное контролируемое исследование осуществлено в три этапа на 390 белых беспородных крысах-самцах массой 250-280 грамм, полученных из вивария ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» в осенне-зимний период. В эксперимент не включались животные, вес которых отличался более чем на 50 г. Кроме того, в эксперимент не включались особи женского пола. На момент включения в исследование экспериментальные животные во всех группах были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела, породе, отсутствию видимой патологии развития.
Эксперимент реализован в лаборатории кафедры фундаментальной и клинической фармакологии государственного учреждения Луганской Народной Республики «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки». Исследования проведены в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 года № 199н (Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики). На протяжении всего периода исследований животные находились под наблюдением со свободным доступом к воде и пище, что соответствует ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (утвержден приказом Федерального агентства по техрегулированию и метрологии №1700-ст, от 20 ноября 2014 г.).
Рандомизация проводилась методом «конвертов». В эксперименте использовались группы, состоящие из 10 животных. Животные поделены на ин-тактную, контрольную (крысы, которым вводили 2 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида внутрижелудочно до моделирования теста), сравнения (получавшие ме-тамизол натрия) и 10 опытных групп, по количеству исследуемых новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропириди-на.
Изучаемые образцы новых производных циа-нотиоацетамида с лабораторными шифрами AZ-023, AZ-169, AZ-213, AZ-257, AZ-331, AZ-420, AZ-383, AZ-729, Аи-04271, Аи-04288, предварительно отобранные по результатам проведенного виртуального биоскрининга, имеют структуру и химическое строение, представленные на рис. 1.
Шгу1)-5,6,7,84ейаЬуйга1Ыет[2,3-6 ] quinoline-2-carboxamide
СН,
СН,
Вг
AZ-023 [3-атто-4-(5-теШу1-2-ешу1)-5,6,7,8-tetrahydшtЫeno[2,3-Ь] qшinolin-2-у1] (phenyl)methanone
AZ-729 [3-amino-4-(5-methyl-2-fшryl)-5,6,7,: tetrahydrotЫeno[2,3-Ь] qшinolin-2-yl] (3-bromophenyl)methanone
AZ-383 5-cyano-6-({2-[(4-ethoxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2- AZ-169 6-(benzylthio)-5-cyano-4-(2-fшryl)-^-
fшryl)-2-methyl-^-(2-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
AZ-331 5-cyano-4-(2-fшryl)-N-(2-methoxyphenyl)-6-{[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]thio}-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
AZ-257 6-{[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl]thю}-5-cyano-4-(2-furyl)-Л'-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridme-3-carboxamide
Вг
AZ-420 5-cyano-4-(2-fшryl)-N-(2-methoxyphenyl)-6-({2-[(3-methoxyphenyl)amino] -2-oxoethyl }Шю)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
AZ-213 6-{[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl]thю}-5-cyano-4-(2-furyl)-2-methyl-^-(2-methylphenyl)-1,4-dihydшpyridme-3-carboxamide
Рис. 1. Химические формулы исследуемых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов
и 1,4-дигидропиридинов
Определение анальгетической активности новых производных цианотиоацетамида производилось на основе комплексного системного подхода с помощью трех тестов, согласно [23]:
а) орофациальной тригеминальной боли, которая моделировалась подкожным введением 0,1 мл 5%-ного раствора формалина в область вибрисс. Болеутоляющий эффект оценивался по фиксации количества чесательных движений передними лапами орофациальной области за минуту, которое подсчи-тывалось через 10-, 15- и 20-минутный интервал времени после введения 0,1 мл 5%-ного раствора формалина в область вибрисс;
б) тепловой иммерсии хвоста: эксперимент основан на спинальном флексорном рефлексе в ответ на погружение хвоста крысы в горячую воду, нагретую в среднем до 50.. .53 °С, с измерением временного промежутка латентного периода реакции;
в) горячей пластины: животных помещали на разогретую в среднем до 52 °С металлическую пластину, окруженную цилиндрической стенкой. Регистрировалось время с момента помещения на горячую поверхность животного до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию в виде прыжков, отдергивания и облизывания задних лап.
Исследуемые новые конденсированные производные тиенопиридина и дигидропиридина вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до моделирования острого болевого синдрома в эксперименте in vivo. В качестве препарата сравнения использован метамизол натрия, вводимый в дозе 7 мг/кг внутригастрально соответственно.
Критериями анальгетического эффекта считались: количество чесательных движений в тесте орофациальной тригеминальной боли и достоверное увеличение латентного периода реакции после введения исследуемых веществ в тестах тепловой иммерсии хвоста и горячей пластины. Следовательно, экспериментальными характеристиками в исследованиях приняты количественные показатели - частота чесательных движений n в первом тесте и время латентного периода а и t, сек, во втором и третьем тестах соответственно.
В качестве статистических методов обработки результатов исследований выбраны метод определения центральной тенденции (по средним величинам) и метод определения изменчивости признаков (показателей вариации), согласно [26], для выявления уровня выраженности измеренных признаков, с целью дальнейшего формирования предлагаемого критерия анальгетической активности.
Поэтому статистическая обработка полученных экспериментальных результатов производилась по известным формулам и методам математической статистики, характеризующим количественную изменчивость. При этом определялись: среднее арифметическое для показателей n, а, t; дисперсия значений с2 вокруг среднего арифметического и среднеквадра-тическое отклонение с в онлайн-ресурсе «Среднее арифметическое, дисперсия, вариация» (режим доступа: https://allcalc.ru/node/89). В связи с индивидуальными характеристиками животных, несмотря на их конституциональную идентичность, однородность полученных экспериментальных данных оценивалась коэффициентом вариации V в указанном онлайн-ресурсе.
Если коэффициент вариации был менее 10%, то изменчивость ряда данных принято считать незначительной, от 10% до 20% относится к средней, более 20% и менее 33% - к значительной. Если коэффициент вариации превышает 33%, то это говорит о неоднородности информации и необходимости исключения самых больших и самых маленьких значений. Оценка значений исключаемых данных и сглаживание ряда данных производились на основе 95%-ного доверительного интервала, размер которого по опытным группам определялся в зависимости от значений статистических показателей в онлайн-калькуляторе «Изучай электронику» (режим доступа: https://learningaboutelectronics.com») [24, 25].
Анальгетическая активность рассматриваемых образцов обратно пропорциональна частоте чесательных движений п и прямо пропорциональна времени латентного периода а и t в тестах. Поэтому для оценки болеутоляющей активности новых соединений предлагается условный эмпирический интегральный критерий анальгетической активности Лпа1:
Anat
a +1
ср
Исследование одобрено комиссией по биоэтике Государственного учреждения Луганской Народной Республики «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки», Министерства здравоохранения Луганской Народной Республики (Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г), протокол № 6 от 01.11.2021.
Результаты и их обсуждение
Данные исследований анальгетической активности в трех фармакологических тестах для десяти оригинальных синтезированных производных конденсированных тиенопиридинов и 1,4-дигидропири-динов представлены в табл. 1.
Так, анализируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что значение критерия Ла = 0,4 для контрольной группы может находиться в пределах погрешности измерений.
Исходя из результатов экспериментальных исследований по трем классическим фармакологическим тестам на выявление анальгетической активности видно, что предварительное введение ненаркотического анальгетика метамизола натрия за 1,5 часа до моделирования болевого синдрома способствует трехкратному возрастанию предложенного условного эмпирического интегрального критерия анальгетической активности Лпл в сравнении с таковым у контрольной группы без фармакокоррекции.
Все изучаемые в работе новые производные конденсированных тиенопиридинов и дигидропири-динов, вводимые с профилактической целью перед моделированием острого болевого синдрома, оказывают болеутоляющую активность различной степени выраженности, судя по значению критерия А.
Таблица 1
Результаты дисперсионного анализа показателей анальгетической активности исследуемых образцов.
Статистические характеристики: количественные показатели (п, а, г), дисперсия О2, среднеквадратическое отклонение О, коэффициент вариации V Критерий А паг
Группы Фармакологический тест
орофациальная тригеминальная боль тепловая иммерсия горячая пластина
хвоста
Контрольная п = 76,7; О1 = 19,4; п = 34,8; О1 = 117,7; п = 10,3; О1 = 18,1; а = 9,4 с; О1 = 3,6; t = 8,0 с; О1 = 3,5; 0,40
О = 4,4; О = 11,3; О = 5,3; О = 1,9; О = 1,9;
V = 5,7% V = 31,4% V = 16,1% V = 10,1% V = 13,8%
Пп = 43,9
Референтная (метамизол натрия) п = 38,5; О1 = 41,0; О = 6,4; п = 11,1; О1 = 15,1; О = 3,9; п = 11,5; О1 = 5,3; О = 1,3; а = 13,4 с; О1 = 1,3; О = 1,5; t = 15,6 с; О1 = 11,0; О = 3,3; 1,10
V = 16,6% V = 18,4% V = 18,4% V = 11,1% V = 11,1%
Псп = 14,1
AZ-383 п = 6,5; п = 1,1; п = 1,4; а = 47,5 с; t = 171,0 с; 64,3
О1 = 1,7; О1 = 0,19; О1 = 0,1; О1 = 117,5; О1 = 3101;
О = 1,3; О = 0,44; О = 0,45; О = 11,3; О = 55,7;
V = 10,0% V = 10,0% V = 31,1% V = 13,8% V = 31,6%
п„п = 3,4
AZ-023 п = 4,0; п = 7,3; п = 7,5; аср = 19,0 с; t = 186 с; 50,1
О1 = 1,7; О1 = 9,6; О1 = 5,8; О1 = 13,5; О1 = 599;
О = 1,3; О = 3,1; О = 1,4; О = 3,7; О = 14,5;
V = 31,5% V = 31,7% V = 31,0% V = 11,7% V = 8,6%
Псп = 6,3
AZ-420 п = 7,0; п = 3,8; п = 1,3; а = 44,6 с; t = 116 с; 36,5
О1 = 3,1; О1 = 0,16; О1 = 0,15; О1 = 181,3; О1 = 639,5;
О = 1,8; О = 0,4; О = 0,5; О = 13,5; О = 15,1;
V = 15,7% V = 10,5% V = 11,7% V = 30,3% V = 11,9%
псп = 4,4
AZ-257 п = 8,0; п = 11,0; п = 10,4; а = 11,4 с; t = 17,5 с; 4,00
О1 = 6,8; О1 = 1,9; О1 = 1,9; О1 = 6,6; О1 = 81,0;
О = 1,6; О = 1,7; О = 1,7; О = 1,6; О = 9,0;
V = 31,5% V = 15,4% V = 16,3% V = 11,8% V = 31,7%
п„п = 9,8
AZ-213 п = 8,8; п = 10,5; п = 8,0; а = 14,3 с; t = 11,5 с; 3,93
О1 = 1,6; О1 = 3,6; О1 = 3,1; О1 = 1,7; О1 = 39,0;
О = 1,6; О = 1,9; О = 1,8; О = 1,6; О = 6,1;
V = 18,1% V = 18,1% V = 11,5% V = 11,1% V = 18,8%
п„п = 9,1
AZ-331 п = 4,0; п = 1,75; п = 3,1; а = 30,8 с; t = 174,3 с; 68,4
О1 = 0,15; О1 = 0,15; О1 = 0,8; О1 = 49,1; О1 = 6938;
О = 0,5; О = 0,5; О = 0,9; О = 7,0; О = 83,3;
V = 11,5% V = 18,5% V = 18,1% V = 11,7% V = 47,8%
п„п = 3,0
AZ-729 п = 11,1; п = 11,4; п = 7,6; а = 11,5 с; t = 34,7 с; 4,60
О1 = 1,6; О1 = 1,9; О1 = 0,8; О1 = 15,5; О1 = 116,3;
О = 1,6; О = 1,7; О = 0,9; О = 3,8; О = 11,1;
V = 14,3% V = 14,9% V = 11,8% V = 33,0% V = 31,7%
п„п = 10,1
AZ-169 п = 11,0; п = 6,0; п = 3,6; а = 7,6 с; t = 8,3 с; 1,10
О1 = 10,9; О1 = 1,9; О1 = 1,1; О1 = 4,9; О1 = 1,9;
О = 3,3; О = 1,7; О = 1,1; О = 1,1; О = 1,4;
V = 17,5% V = 18,3% V = 30,6% V = 18,9% V = 16,8%
псп = 7,1
Аи-04271 п = 10,4; п = 10,4; п = 7,5; а = 9,9 с; t = 4,6 с; 1,54
О1 = 1,9; О1 = 1,01; О1 = 0,64; О1 = 1,8; О1 = 1,6;
О = 1,7; О = 1,01; О = 0,8; О = 1,7; О = 1,3;
V = 16,3% V = 9,7% V = 10,7% V = 17,1% V = 18,3%
Ц, = 9,4
AU-04288 n = 7,3; n = 10,6; n = 8,8; a = 10,8 с; t = 6,6 с; 1,00
О1 = 5,3; О1 = 6,3; О1 = 6,8; О1 = 4,7; О1 = 4,4;
О = 1,3; О = 1,5; О = 1,6; О = 1,1; О = 1,1;
V = 31,5% V = 13,6% V = 19,5% V = 10,4% V = 31,8%
n» = 8,9
Подобную метамизолу натрия антиноцицеп-тивную активность проявляют производные конденсированных тиенопиридинов с лабораторными шифрами AU-04271 и AU-04288, а именно, значения условного эмпирического интегрального критерия анальгетической активности Anat для них определены на уровне 1,5 и 2,0 соответственно.
Внутрижелудочное введение производного 1,4-дигидропиридина с шифром AZ-169 привело к незначительному увеличению этого критерия до 2,2, как видно из табл. 1.
В экспериментальных группах животных, получавших новые синтезированные в нашей лаборатории производные 1,4-дигидропиридина с лабораторными шифрами AZ-257, AZ-213 и AZ-729, исследуемый условный эмпирический интегральный критерий анальгетической активности Anat составляет 3,9; 4,0 и 4,6 соответственно, что в 3,3...3,8 раза выше такового у метамизола натрия.
Четыре новых деривата конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропири-динов показали по результатам трех классических фармакологических тестов по доклиническому исследованию биологически активных веществ высокую и отчетливо выраженную обезболивающую активность. Это соединения с лабораторными шифрами AZ-420, AZ-023, AZ-331 и AZ-383.
Так, значения изучаемого условного эмпирического интегрального критерия анальгетической активности Anat для производного 1,4-дигидропиридина с лабораторным шифром AZ-420 составляет 36,5, что в 30,4 раза выше значения, зафиксированного в референтной группе.
Отчетливо выраженную анальгетическую активность проявили три образца-лидера в этом плане: соединения с шифрами AZ-023, AZ-331 и AZ-383. Изучаемый эмпирический интегральный критерий анальгетической активности Anat в опытных группах крыс, получавших производный тиенопиридина с шифром AZ-023, по результатам трех тестов составил 50,1, превышая показатель в группе сравнения в 41,8 раза. Значение этого критерия у крыс экспериментальных опытных групп, получавших с профилактической целью производные 1,4-дигидропири-дина с лабораторными шифрами AZ-331 и AZ-383, имели максимальные значения в этой серии экспериментов. А именно, 64,3 и 68,4, что в 53,6...57 раз больше, чем у метамизола натрия. Очевидно, что такое преимущество последних перед препаратом-референтом обосновывает целесообразность дальнейших доклинических исследований и детальное изучение показателей их острой и хронической токсичности, а также гепато-, нефро-, гемато- и гастротоксичности.
Заключение
Предложенный эмпирический интегральный критерий анальгетической активности Anat, основанный на количественных характеристиках трех классических фармакологических тестов по изучению анальгетической активности in vivo, позволил установить, что среди десяти новых производных кон-
денсированных тиенопиридинов и 1.4-дигидропи-ридинов максимально выраженной анальгетической активностью при применении их в дозе 5 мг/кг обладают три соединения с шифрами:
- AZ023 ([3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5.6.7.8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone).
- AZ331 (5-cyano-4-(2-furyl)-N-(2-methoxyphenyl)-6-{[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] thio}-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide);
- AZ383 ([3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5.6.7.8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone).
Они превышают анальгетическую активность метамизола натрия в 41.8 раза. 53.6 и 57 раз соответственно.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-20.1/45).
Литература / References
1. Соснов А.В., Садовников С.В., Семечко Ф.М. и др. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №1(14). С.196-206. [Sosnov A.V., Sadovnikov S.V., Semechko F.M. et al. Potent non-narcotic analgesics as a direction of pharmaceutical development. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. 2016;1(14):196-206. (In Russ.)]
2. Brandsbor B. Pain following hysterectomy: epidemiological and clinical aspect. Danish Medical Journal.
2018. № 59(1). B4374.
3. Munoz-Farjas, E. Neurophysiological studies of headaches. Rev. Neurol. 2017;25:1611-1616.
4. Колесников Ю.А. Перспективы использования комбинации локально вводимых нестероидных противовоспалительных средств и опиоидов в лечении боли периферического генеза // Вестник анестезиологии и реаниматологии.
2019. Т. 16. №3. С.41-47. [Kolesnikov Yu.A. Prospects of using a combination of locally administered nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioids in the treatment of peripheral pain Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2019;16(3):41-47. D0I:10.21292/2078-5658-2019-16-3-41-47. (In Russ.)]
5. Табеева Г.Р. Мигрень и нестероидная противовоспалительная терапия: традиции и современность // Consilium Medicum. 2013. №2. С.110-115. [Tabeeva G.R. Migraine and nonsteroidal anti-inflammatory therapy: traditions and modernity. Consilium Medicum. 2013;2:110-115. (In Russ.)]
6. Han M.N., Nam J.H., Noh E., Lee E.K. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;57(11):531-511. DOI: 10.5414/ CP203377.
7. Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов // Consilium Medicum. 2017. № 19(12). С.94-99. [Dyadyk A.I., Kugler T.E.
Pobochnye effekty nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov ConsiliumMedicum. 2017;19(12):94-99. (In Russ.)]
8. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А.. Коняева Е.И., Корянова К.Н. Нежелательные лекарственные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты в педиатрической практике: исследование серии случаев по данным врачебных извещений в Республике Крым за 2010-2018 гг. // Вопросы современной педиатрии. 2019. Т. 18. №3. С.160-166. [ Matveev A.V., Krasheninnikov A.E.. Egorova E.A., Konyaeva E.I., Koryanova K.N. Undesirable drug reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pediatric practice: a study of a series of cases according to medical notices in the Republic of Crimea for 2010-2018. Voprosy sovremennoipediatrii. 2019;8(3):160-166. https://doi. org/10.15690/vsp.v18i3.2032 (In Russ.)]
9. Шопабаева А.Р., Серикбаева Э.А., Латаева Э.Х. Роль обезболивающих препаратов: на пути к преодолению боли // Вестник КазНМУ 2017. №4. С. 258-259. [Shopabaeva A.R., Serikbaeva E.A., Lataeva E.Kh. The role of painkillers: on the way to overcoming pain. Vestnik KazSMU. 2017;(4):258-259. (In Russ.)]
10. Олейникова Т.А., Пожидаева Д.Н. Анализ тенденций развития фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов в России // Ремедиум. 2018. № 5. С.14-20. [Oleynikova T.A., Pozhidaeva D.N. Analysis of trends in the development of the pharmaceutical market of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Russia. Remedium. 2018;(5):14-20. (In Russ.)]
11. Костина И.Н., Огнев М.Ю. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование // Проблемы стоматологии. 2017. Т. 13. № 2. С.45-48. [Kostina I.N., Ognev M.Yu. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) of different chemical structures for the treatment of postoperative pain: a randomized prospective clinical trial. Problemy stomatologii. 2017;13(2):45-48. (In Russ.)]
12. Каратеев А.Е., Погожева Е.Ю., Филатова Е.С. и др // Факторы, влияющие на результаты анальгетической терапии. Результаты российского многоцентрового исследования НОТА (НПВП для обезболивания: терапевтический анализ) // Терапевтический архив. 2018. №90(6). С. 65-73. [Karateev A.E., Pogozheva E.Yu., Filatova E.S. et al. Factors affecting the results of analgesic therapy. Results of the Russian multicenter study of NOTA (NSAIDs for pain relief: therapeutic analysis). Terapevticheskii arkhiv. 2018;90(6):65-73. (In Russ.)]
13. Каприн А.Д., Абузарова Г.Р. Фармакотерапия онкологической боли в России. Реальность и перспектива // Материалы Международного медицинского конгресса «Паллиативная медицина в здравоохранении Российской Федерации и стран СНГ». 2014. С. 32-49. [Kaprin A.D.. Abuzarova G.R. Pharmacotherapy of oncological pain in Russia. Reality and perspective. Materialy Mezhdunarodnogo meditsinskogo kongressa «Palliativnaya meditsina v zdravookhranenii Rossiiskoi Federatsii i stran SNG». 2014:3249. (In Russ.)]
14. Соснов А.В., Семченко Ф.М., Власов М.И., Тох-махчи В.Н., Соснова А.А. Развитие комплексной фармакотерапии сильной и средней боли. Часть I. Мультитаргетное комбинирование опиоидов и ненаркотических анальгетиков центрального действия // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. №2. С.176-187. [Sosnov A.V.. Semchenko F.M., Vlasov M.I., Tohmahchi V.N., Sosnova A.A. Development of complex pharmacotherapy of severe and moderate pain. Part I. Multi-target combination of opioids
and non-narcotic analgesics of central action. Razrabotka i registraciya lekarstvennyh sredstv. 2017;(2):176-187. (In Russ.)]
15. Полухова Ш.M., Мусаева Э.М., Гусейнова Г.А. Лекарственные гепатопатии // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2018. Т. 17. №4. С. 29-36. [Polukhova Sh.M., Musaeva E.M., Guseynova G.A. Medicinal hepatopathies. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2018:17(4):29-36. (In Russ.)]
16. Epidemiology of drug-inuced liver injury in a University Hospital from Colombia: updated Rucam Being used for prospective causality assessment / A. Cano-Paniaguaa, P. Amarilesa, N. Angulob, M. Restepo-Garaya. Annals of Hepatology. 2019;18:501-507.
17. Toshmamatov B.N. Morphological changes of the stomach with polypragmasia. Society and Innovations. Special Issue. 2021;5:492-497.
18. Khan M.M., Khan S., Saigal S., Iqbal S. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversifi ed tetrahydropyridines. RSC Advances. Royal Society of Chemistry (RSC). 2016; 6(48): 42045-42061. DOI: 10.1039/ c6ra06767k.
19. Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V, Bibik E.Yu., Samokish A.A. et al. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure, and analgesic activity. Russian Journal of General Chemistry. 2021;91(9):1646 - 1660. DOI: 10.1134/ S1070363221090073.
20. Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bibik E.Yu., Samokish A.A. et al. New Hybrid Molecules Based on Sulfur-Containing Nicotinonitriles: Synthesis, Analgesic Activity in Acetic Acid-Induced Writhing Test, and Molecular Docking Studies. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2022;48(3):628-635. DOI: 10.1134/S1068162022030104.
21. Bibik I.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V., Frolov K.A. et al. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives. Russian Journal of General Chemistry. 2021; 9(2): 154-166. DOI: 10.1134/ S107036322102002X.
22. Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013;29(23):3073-3079. DOI: 10.1093/bioinformatics/btt540.
23. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2012. 941с. [Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Moscow: Grif i K; 2012. 941p. (In Russ.)]
24. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. 144 с. [Petri A., Sebin K. Naglyadnaya statistika v meditsine. Moscow: GEOTAR-Media; 2002. 144p. (In Russ.)]
25. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях // Социальные аспекты здоровья населения. 2019. Т.65. №6. С.10. DOI: 10.21045/20715021-2019-65-6-10 [Narkevich A.N., Vinogradov K.A. Methods for determining the minimum required sample size in medical research. Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya. 2019;65(6):10. DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10 (In Russ.)]
26. Математические методы в биологии и экологии. [Matematicheskie metody v biologii i ekologii. (In Russ.)] Доступно по: URL: http://lab314.brsu.by/sil/sil_BC/sil_BC/ sil_labs/sil_l18/MM.pdf. Ссылка активна на 25.03.2021.
