CC BY
31
Определение факторов прогноза эффективности терапии бевацизумабом у больных метастатическим почечно-клеточным раком
Б.Я. Алексеев1' 2, А.С. Калпинский1' 2, К.М. Нюшко1, А.А. Клименко3, Ю.В. Анжиганова4, С.А. Варламов5, С.А. Бичурина6, Л.А. Васильев7, А.В. Архипов8, Л.И. Гурина9, О.В. Леонов10
1МНИОИ им П.А. Герцена; 2кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПКМР РУДН, Москва, 3РНЦРР, Москва; 4Красноярский краевой клинический онкологический диспансер; 5Алтайский краевой онкологический диспансер, Барнаул; 6Областной клинический онкологический диспансер, Благовещенск;
7ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; 8Архангельский областной клинический онкологический диспансер; 9Приморский краевой онкологический диспансер, Владивосток; 10Клинический онкологический диспансер, Омск
Контакты: Алексей Сергеевич Калпинский [email protected]
Введение. Разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов подтвердили необходимость в поиске новых факторов прогноза с целью переоценки клинических и биологических свойств опухоли и определения подгруппы больных, которые получат оптимальную пользу от проводимого лекарственного лечения. Индивидуальный подход и персонализация проводимой терапии позволят существенно повысить ее эффективность.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 34 научно-исследовательских и лечебно-профилактических учреждения онкологического и урологического профиля из 8 федеральных округов Российской Федерации. В исследование включили 145 больных метастатическим почечно-клеточным раком, получивших таргетную терапию комбинацией препаратов бева-цизумаб и интерферон а (ИФН-а), у которых зарегистрировали объективный ответ (полная регрессия, частичная регрессия) или стабилизация опухолевых очагов за период лечения не менее 3 мес. Основная задача исследования - определение клинической значимости выбранных критериев (интервал от момента установления диагноза до начала лечения, статус физической активности по шкале Карновского, наличие нефрэктомии в анамнезе, локализация и количество метастатических очагов, уровень гемоглобина, нейтрофилов, тромбоцитов, кальция, щелочной фосфатазы) как предикторов эффективности терапии бевацизумабом.
Результаты. Медиана времени наблюдения составила 9 мес (интерквартильный размах (IQR) 6—13 мес). Длительность проведения лечения варьировала от 3 до 22 мес, медиана составила 9мес (IQR 6—13 мес). Больных с прогрессированием в течение 3 мес не включали в исследование. Полный ответ зарегистрировали у 5 (3,4 %) больных, частичный ответ — у 19 (13,1 %) пациентов, стабилизацию опухолевого процесса — у 118 (81,4 %). Медиана длительности ответа на терапию комбинацией препаратов бевацизумаб и ИФН-а составила 7мес (IQR 5—10 мес). Достоверное влияние на выживаемость без прогрессирования оказывали такие прогностические факторы, как уровень гемоглобина, нейтрофилов, возраст и время от постановки диагноза до начала терапии (p < 0,05). Достоверное влияние на общую выживаемость оказывало наличие в анамнезе нефрэктомии (p < 0,05). Заключение. Согласно нашим данным на эффективность проводимого лечения по уровню объективного ответа на терапию влияют: наличие нефрэктомии в анамнезе, повышенный уровень нейтрофилов и щелочной фосфатазы. К факторам, влияющим на выживаемость без прогрессирования, относились уровень гемоглобина, уровень нейтрофилов, возраст и время от постановки диагноза до начала терапии.
Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы ангиогенеза, факторы прогноза, бевацизумаб, Авастин
Identification of prognostic factors of the efficiency of bevacizumab therapy in patients with metastatic renal-cell cancer
B.Ya. Alekseyev1,2, A.S. Kalpinsky1,2, K.M. Nyushko1, A.A. Klimenko3, Yu.V. Anzhiganova4, S.A. Varlamov5, S.A. Bichurina6, L.A. Vasilyev7, A.V. Arkhipov8, L.I. Gurina9, O.V. Leonov10
1P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; 2Department of Urology with Course of Urologic Oncology, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow;
3Russian Radiology Research Center, Moscow; 4Krasnoyarsk Territorial Clinical Oncology Dispensary; 5Altai Territorial Oncology Dispensary, Barnaul; 6Regional Clinical Oncology Dispensary, Blagoveshchensk; 7S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg;
8Arkhangelsk Regional Clinical Oncology Dispensary; 9Primorye Territorial Oncology Dispensary, Vladivostok; 10Clinical Oncology Dispensary, Omsk
Background. The design and introduction of novel medicaments into clinical practice has confirmed that it is necessary to search for new prognostic factors to re-evaluate the clinical and biological properties of a tumor and to identify a subgroup of patients who will benefit from drug treatment. An individual approach and personalization of performed therapy will be able to substantially enhance its efficiency. Subjects and methods. Thirty-four oncology and urology research and health care institutions from 8 federal districts of the Russian Federation took part in the investigation. It enrolled 145 metastatic renal-cell cancer patients who had received targeted therapy with a combination of bevacizumab and interferon-a (IFN-a), in whom an objective response (complete or partial regression) or stabilization of tumor foci was recorded during at least 3-month treatment. The main task of the investigation was to estimate the clinical importance of chosen criteria (an intervalfrom the diagnosis to start of treatment; physical activity according to the Karnofsky scale; a history of nephrectomy; the site and number of metastatic foci; the levels of hemoglobin, neutrophils, platelets, calcium, and alkaline phosphatase) as predictors for the efficiency of bevacizumab therapy.
Results. The median follow-up was 9 months (interquartile range (IQR) 6—13 months). The duration of treatment varied between 3 to 22 months; the median was 9 months (IQR 6—13 months). Patients with 3-month progression were excludedfrom the investigation. A complete and partial responses were recorded in 5 (3.4 %) and 19 (13.1 %) patients, respectively; the tumor process was stabilized in 118 (81.4%) patients. The median duration of response to therapy with a combination of bevacizumab and IFN-a was 7 months (IQR 5—10 months). The progression-free survival was significantly influenced by prognostic factors, such as hemoglobin and neutrophil levels, age, and time from the diagnosis to starting therapy (p < 0.05). A history of nephrectomy had a significant impact on overall survival (p < 0.05). Conclusion. Our findings suggest that a history of nephrectomy and elevated neutrophil and alkaline phosphatase levels affect the efficiency of performed treatment in terms of an objective response to therapy. The factors influencing progression-free survival included the levels of hemoglobin and neutrophils, age, and time to diagnosis to start therapy.
Key words: metastatic renal-cell cancer, targeted therapy, angiogenesis inhibitors, prognostic factors, bevacizumab, Avastin
Введение
Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) возрастает, в связи с чем ПКР является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоуроло-гии. В США в период с 1983 по 2002 г. заболеваемость ПКР возросла с 7,1 до 10,8 случая на 100 тыс. населения, в то время как специфическая и общая смертность увеличилась с 1,2 до 3,2 и с 1,5 до 6,5 на 100 тыс. населения соответственно [1].
В России в 2011 г. выявлено 19 тыс. 657 больных со злокачественными новообразованиями почки. По темпам прироста онкологической заболеваемости за период с 2001 по 2011 г. ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (31,81 %). Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,06 на 100 тыс. населения [2].
Несмотря на улучшение методов диагностики данной патологии, высокую частоту (40—60 %) локализованного ПКР, у 25—30 % больных ПКР при первичном обследовании выявляют местно-распространенный
и метастатический ПКР (мПКР) с отдаленными и/или регионарными метастазами. У 20—40 % больных ПКР после радикально проведенного хирургического лечения впоследствии выявляют метастазы [3, 4].
Таким образом, заболеваемость распространенными формами ПКР и смертность от ПКР в России остаются высокими. Так, в 2011 г. в России зарегистрирован 8561 случай смерти от ПКР, что составило 2,96 % в структуре смертности от злокачественных новообразований. Стандартизованный показатель смертности населения России от злокачественных опухолей почки составил 3,59 на 100 тыс. населения [2].
Безусловно, увеличение числа больных ПКР связано в первую очередь с улучшением выявляемости данного заболевания на ранних стадиях вследствие более широкого внедрения в рутинную клиническую практику методов лучевой диагностики. В то же время смертность от ПКР также увеличивается, но более медленными темпами, что, вероятно, свидетельствует о недостаточно эффективных подходах к лечению данной патологии.
Разработка и внедрение в клиническую практику таргетных препаратов позволили существенно улучшить результаты лекарственного лечения больных мПКР. На сегодняшний день имеется обширный перечень таргетных препаратов, воздействующих на различные мишени клеточного метаболизма и обладающих различной эффективностью в подгруппах больных мПКР. В связи с этим поиск и изучение новых прогностических факторов, оказывающих влияние на показатели выживаемости больных мПКР, крайне актуальны [5].
R.J. Motzer и соавт. на основании анализа данных 463 больных мПКР, получавших цитокиновую терапию интерфероном а (ИФН-а), идентифицировали 5 наиболее значимых прогностических факторов, определяющих прогноз заболевания и влияющих на выживаемость больных мПКР. Данными факторами являются уровень гемоглобина, время от установления диагноза до начала системной терапии, уровень лак-татдегидрогеназы (ЛДГ), соматический статус по шкале Карновского и уровень кальция, скорректированный по уровню альбумина. Данные факторы риска позволили выделить 3 основные группы риска (благоприятный, промежуточный, неблагоприятный). Согласно полученным данным, медиана выживаемости больных различалась в зависимости от группы прогноза и составила 30 мес в группе больных мПКР благоприятного прогноза, 14 мес — в группе промежуточного прогноза и 5 мес — в группе неблагоприятного прогноза. Предложенная модель получила широкое распространение в клинической практике [6].
Тем не менее разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных агентов как следствие наступившей эры таргетной терапии продемонстрировали необходимость в поиске новых факторов прогноза с целью переоценки клинических и биологических свойств опухоли и определения подгруппы больных, которые получат оптимальную пользу от проводимого лекарственного лечения, поскольку индивидуальный подход и персонализация проводимой терапии позволят существенно повысить ее эффективность.
Комплексное решение данных вопросов требует анализа большого количества клинических наблюдений и невозможно в условиях одной, даже крупной, клиники. В связи с этим в 2012 г. инициировано проведение многоцентрового исследования, посвященного изучению факторов прогноза и эффективности таргетной терапии.
Материалы и методы
В данном исследовании приняли участие 34 научно-исследовательских и лечебно-профилактических учреждения онкологического и урологического профиля из 8 федеральных округов Российской Федерации. В единую базу данных включали сведения о больных мПКР, которые проходили обследование
и лечение, а также наблюдались в клиниках, принимающих участие в проекте, в период с января 2012 по июль 2013 г. В исследование включили 145 больных мПКР, получивших таргетную терапию комбинацией препаратов бевацизумаб и ИФН-а, у которых зарегистрировали объективный ответ (полная регрессия, частичная регрессия) или стабилизацию опухолевых очагов за период лечения не менее 3 мес.
Основной задачей исследования было определение клинической значимости выбранных критериев как предикторов эффективности терапии бевацизума-бом. Анализировали следующие критерии: интервал от момента установления диагноза до начала лечения, статус физической активности по шкале Карновского, наличие нефрэктомии в анамнезе, локализация и количество метастатических очагов, уровень гемоглобина, нейтрофилов, тромбоцитов, кальция, щелочной фосфатазы (ЩФ).
В исследование включили больных с благоприятным и умеренным прогнозом по шкале Mémorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Из 145 включенных в исследование больных мПКР — 90 (62 %) мужчин и 55 (48 %)женщин, соотношение 1,6:1, что соответствует общемировому соотношению (табл. 1). Средний возраст больных в исследуемой группе составил 57,4 ± 9,7 (32—82) года. Средняя величина массы тела больных составила 76,4 ± 15,7 (39—176) кг. Нефрэктомия в анамнезе зарегистрирована у 133 (91,7 %) больных. У большинства пациентов, принимавших участие в исследовании, выявляли метастазы в 1 и 2 органах — 74 (51 %) и 41 (28,3 %) больной соответственно. Преимущественно больные имели хороший соматический статус по шкале Карновского: 90—100 баллов — у 82 (56,6 %) пациентов. Время от постановки первичного диагноза до прогрессирования опухолевого процесса варьировало от 1 до 192 мес, медиана составила 19 мес; интерквартильный размах (IQR) 12—36 мес. Медиана времени от постановки диагноза до начала таргетной терапии составила 6 мес (IQR 2—23 мес). Доза вводимого бевацизумаба варьировала от 5 до 15 мг/кг 1 раз в 2 нед, средняя доза составила 9,8 ± 1,16 мг/кг. Медиана времени наблюдения составила 9 мес (IQR 6—13 мес).
Оценку измеряемых и неизмеряемых очагов проводили на основании компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости, забрю-шинного пространства и малого таза. Больным с метастазами в кости проводили контрольную остеосцин-тиграфию. Для оценки ответа на лечение использовали критерии RECIST 1.1 (RECIST — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).
Для статистической обработки данных применяли программу Statistica 8. При описании исследуемых параметров использовали минимальные и максимальные значения признака, среднее значение, стандартное от-
Таблица 1. Характеристика больных
Показатель Значение
Пол, п (%): муж. жен. 90 (62) 55 (48)
Средний возраст (мин—макс), лет 57,4 ± 9,7 (32-82)
Средняя масса тела (мин—макс), кг 76, 4 ± 15,7 (39-176)
Нефрэктомия в анамнезе, п (%): есть нет 133 (91,7) 12 (8,3)
Количество органов с метастазами, п (%): 1 2 3 4 5 74 (51) 41 (28,3) 20 (13,8) 7 (4,8) 3 (2,1)
Метастазы, п (%): в кости 28 (19,3)
в легкие 106 (73,1)
в печень 31 (21,4)
в нерегионарные лимфатические узлы 34 (23,4)
в контралатеральный надпочечник 12 (8,3)
в другие органы 35 (24,1)
Статус по шкале Карновского, п (%): 100 90 80 70 60-50 31 (21,4) 51 (35,2) 41 (28,3) 14 (9,6) 8(5,5)
Медиана времени от постановки диагноза до прогрессирования (ЩЯ), мес 19 (12-36)
Медиана времени от постановки диагноза до начала терапии (ЩЯ), мес 6 (2-23)
Медиана времени наблюдения (ЩЯ), мес 9 (6-13)
клонение среднего, при распределении, отличающемся от нормального, — медиану и IQR (25-й и 75-й процен-тиль) признака. Для оценки взаимосвязи 2 признаков проводили корреляционный анализ по Спирмену или строили таблицы сопряженности (метод %2 Пирсона, точный критерий Фишера). При анализе выживаемости больных применяли метод множительных оценок Кап-лана—Майера. Для изучения влияния 1 фактора на выживаемость больных использовали ^-гапк-тест. Влияние нескольких факторов на выживаемость больных оценивали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
Длительность проведения лечения варьировала от 3 до 22 мес, медиана составила 9 мес (IQR 6—13 мес).
Согласно проведенной оценке и с учетом исключения пациентов, у которых прогрессия отмечена в течение 3 мес, полный ответ зарегистрировали у 5 (3,4 %) больных, частичный ответ — у 19 (13,1 %), стабилизацию опухолевого процесса — у 118 (81,4 %) (табл. 2). Длительность ответа на терапию комбинацией беваци-зумаба и ИФН-а варьировала от 1 до 18 мес, медиана составила 7 мес (IQR 5—10 мес).
Таблица 2. Оценка ответа на терапию комбинацией бевацизумаба и ИФН-а
Ответ n %
Полный 5 3,4
Частичный 19 13,1
Стабилизация 118 81,4
Нет данных 3 2,1
Учитывая небольшое число больных в группе полного ответа на терапию, в сравнительный анализ включали только пациентов с частичным ответом и стабилизацией опухолевого процесса. При оценке влияния прогностических факторов на эффективность проводимого лечения (по объективному ответу на терапию) достоверную корреляцию из всех изучаемых признаков выявили только у больных с наличием нефрэктомии в анамнезе, также длительность терапии > 6 мес была ассоциирована с лучшим ответом на терапию комбинацией бевацизумаба и ИФН-а < 0,05). Из лабораторных показателей достоверную корреляцию объективного ответа выявили с уровнем нейтрофилов (Я = 0,24; p = 0,004) и ЩФ (Я = 0,28; p = 0,001) (табл. 3). Такие факторы, как возраст, количество органов с метастазами и органопринадлежность метастазов, статус по шкале Карновского, время от постановки диагноза до начала терапии, а также уровень гемоглобина, тромбоцитов и кальция, не коррелировали с вероятностью частичного ответа или стабилизацией опухолевого процесса (^ > 0,05).
Для анализа зависимости изучаемых характеристик от варианта ответа на терапию проводили анализ с помощью таблиц сопряженности с применением метода X после разделения количественных признаков на группы с различными пороговыми значениями (табл. 4). В результате проведенного анализа выявлено, что объективный ответ был лучше у больных, уровень нейтрофилов у которых был выше 6 х 109/л, а уровень ЩФ > 100 Ед/л ^ < 0,05), а также у больных с наличием нефрэктомии в анамнезе. Кроме того, отмечено, что у больных старше 60 лет выявлена тенденция к лучшему объективному ответу на терапию (^ = 0,06).
Таблица 3. Оценка корреляции прогностических факторов с ответом в группах частичной регрессии и стабилизации опухолевого процесса
Показатель Частичный ответ Стабилизация р (метод Спирмена)
Средний возраст (мин-макс), лет 58,6 ± 10,3 (38-75) 56,8 ± 9,7 (32-82) 0,45
Средний уровень гемоглобина (мин-макс), г/л 128, 9 ± 22,1 (95-166) 122, 1 ± 19,1 (84-168) 0,23
Содержание нейтрофилов, медиана (ЩЯ), 109/л 4,9 (3,9-6,6) 3,9 (3,1-5,2) 0,004
Средний уровень тромбоцитов (мин-макс), 109/л 237,9 ± 90,9 (153-521) 231,4 ± 61,9 (91-456) 0,64
Средний уровень кальция (мин-макс), ммоль/л 2,4 ± 1,1 (1,3-6,7) 2,2 ± 0,3 (1,25-3,6) 0,86
Средний уровень ЩФ (мин-макс), Ед/л 231,9 ± 120,2 (50-600) 151,4 ± 101,8 (37-560) 0,001
Медиана времени от постановки диагноза до прогрессирования (ЩЯ), мес 14 (2-14) 21 (12-52) 0,09
Медиана времени от постановки диагноза до начала терапии (ЩЯ), мес 5,5 (2-27) 7 (2-22,5) 0,80
Медиана времени наблюдения (ЩЯ), мес 9 (6-11) 9 (6-14) 0,62
^Ш
На момент проведения промежуточного анализа данных 77 (53,1 %) больных продолжают терапию комбинацией бевацизумаба и ИФН-а, а 68 (46,9 %) пациентов исключены из исследования по разным причинам (табл. 5). Наибольшее число больных прекратили терапию по причине зарегистрированного прогресси-рования на фоне лечения — 51 (35,1 %) больной, из-за отсутствия препаратов — 8 (5,5 %), вследствие развившихся серьезных побочных эффектов — 3 (2,1 %), у 2 (1,4 %) больных лечение прекратили после выполнения метастазэктомии и у 1 (0,7 %) больного — после достижения частичного ответа; 3 (2,1 %) пациента умерли в период лечения. К серьезным побочным эффектам, послужившим причиной прекращения терапии, относили: кишечное кровотечение — у 1 (0,7 %) больного и носовые кровотечения — у 2 (1,4 %) пациентов. Из 3 больных, умерших на фоне терапии комбинацией бевацизумаба и ИФН-а, у 1 (0,7 %) диагностировали тромбоэмболию легочной артерии, у 2 (1,4 %) причина смерти не связана с прогрессированием основного заболевания или осложнениями терапии.
Период наблюдения в исследовании варьировал от 3 до 22 мес, медиана составила 9 мес (IQR 6—13 мес). За время наблюдения прогрессирование зарегистрировали у 53 (36,5 %) больных. Умерли 10 (6,9 %) пациентов, из них 3 (2,1 %) — в процессе лечения, 7 (4,8 %) — в период наблюдения после окончания лечения по причине прогрессирования. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 9 мес (^ 6-13 мес; 95 % ДИ 8,7-10,1), а доля больных без прогрессирования опухолевого процесса через 12 мес лечения составила 63,4 % (см. рисунок). При проведении многофакторного регрессионного анализа по Коксу выявлено достоверное влияние на ВБП таких прогностических факторов, как уровень гемогло-
бина, нейтрофилов, возраст и время от постановки диагноза до начала терапии (^ < 0,05). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 9 мес (IQR 6-13 мес; 95 % ДИ 8,8-10,3) причем в течение 10 мес наблюдения оставались живы 90,6 % больных. При проведении регрессионного анализа по Коксу выявлено достоверное влияние на ОВ больных такого фактора, как наличие в анамнезе нефрэктомии < 0,05). Медиана опухолеспецифической выживаемости составила 9 мес (^ 6-13 мес; 95 % ДИ 8,8-10,3), причем в течение 10 мес наблюдения оставались живы 93,4 % больных. В связи с небольшим количеством завершенных случаев проведение анализа влияния прогностических факторов на опухолеспецифическую выживаемость невозможно.
Обсуждение
В литературе широко обсуждается проблема оценки и выявления новых прогностических факторов,
0 Завершенные + Цензурированные
Выживаемость без прогрессирования
Таблица 4. Оценка влияния прогностических факторов на ответ в группах частичной регрессии и стабилизации опухолевого процесса
Таблица 5. Причины прекращения терапии
Причина n %
Прогрессирование 51 35,1
Смерть 3 2,1
Отсутствие препарата 8 5,5
Побочные эффекты 3 2,1
Отмена препарата после достижения частичного ответа 1 0,7
Отмена после метастазэктомии 2 1,4
Продолжают терапию 77 53,1
способных предсказать эффективность таргетной терапии. R.J. Motzer и соавт. провели ретроспективный анализ 11 прогностических клинических критериев и разработали номограмму для оценки 12-месячной ВБП. У 375 больных мПКР, принимавших сунитиниб, изучали уровень скорректированного кальция сыворотки, количество метастазов, уровень гемоглобина, наличие предшествующей нефрэктомии, присутствие метастазов в легких и печени, тромбоцитоз, функциональный статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), время от постановки диагноза до лечения и уровни ЩФ и ЛДГ в сыворотке. Индекс кон-кордантности разработанной номограммы составил 0,633 [7].
В недавно опубликованных данных крупного анализа представлены объединенные сведения об эффективности по результатам 4 проспективных клинических испытаний с участием 544 пациентов и о безопасности по данным исследований с участием 4917 пациентов с мПКР, в которых выявлена корреляция между систолической и диастолической гипертен-зией и ОВ и ВБП [8].
Исследователи во главе с P.I. Karakiewicz разработали номограммы, позволяющие прогнозировать 6-, 12-, 18- и 24-месячную выживаемость больных мПКР, получавших комбинацию бевацизумаба и ИФН-а в качестве первой линии таргетной терапии, аналогично вышеупомянутым номограммам, разработанным R.J. Motzer и соавт. для больных, принимавших сунитиниб [7]. Предсказательную точность полученных номограмм сравнили с прогностическими критериями R.J. Motzer и соисследователей. В анализе использовали данные 628 пациентов. В регрессионный анализ по Коксу включили такие параметры, как пол, раса, возраст, рост, масса тела; табакокурение в анамнезе, исследуемый регион, гистологический подтип, количество метастатических очагов, метастазы в печень, легкие или кости, функциональный статус по шкале Карновского, уровень альбумина, ЩФ, креатинина,
Характеристика Частичный ответ, n (%) Стабилизация, n (%) Р (метод х2)
Возраст, лет < 50 50-60 > 60 6(31,6) 3(15,8) 10 (52,6) 25 (21,2) 50 (42,4) 43 (36,4) 0,06
Нефрэктомия в анамнезе: есть нет 15 (79) 4 (21) 110 (93,2) 8 (6,8) 0,04
Количество органов с метастазами: 1 2 > 3 6(31,6) 6(31,6) 7 (36,8) 63 (53,4) 32 (27,1) 23 (19,5) 0,15
Метастазы в кости 5(26,3) 22 (18,6) 0,45
Метастазы в легкое 15 (83,3) 85 (72) 0,30
Метастазы в печень 7(36,8) 23 (19,5) 0,10
Метастазы в нерегионарные лимфатические узлы 6(31,6) 27 (22,9) 0,41
Метастазы в контралате-ральный надпочечник 2(10,5) 10 (8,5) 0,77
Статус по шкале Карновского: 90-100 80 50-70 11 (57,9%) 4 (21,05%) 4 (21,05%) 65 (55,1%) 35 (29,7%) 18 (15,2%) 0,67
Время от постановки диагноза до начала терапии, мес: < 24 > 24 13 (72,2) 5(27,8) 92 (79,3) 24 (20,7) 0,49
Гемоглобин, г/л: < 110 110-130 > 130 5(26,3) 4 (21) 10 (52,7) 39 (33,05) 39 (33,05) 40 (33,9) 0,28
Нейтрофилы, 109/л: < 6 > 6 12 (63,2) 7(36,8) 101 (85,6) 17 (14,4) 0,03
Тромбоциты, 109/л: < 180 180-300 > 300 4 (21) 12 (63,2) 3(15,8) 21 (17,8) 85 (72) 12 (10,2) 0,70
Кальций, ммоль/л: < 2 2-2,5 > 2,5 5(27,8) 11 (61,1) 2(11,1) 17 (15,8) 75 (69,4) 16 (14,8) 0,45
ЩФ, Ед/л: < 100 100-300 > 300 2(11,1) 14 (77,8) 2(11,1) 44 (40,4) 54 (49,5) 11 (10,1) 0,03
лейкоцитов, гемоглобина, тромбоцитов, ЛДГ, скорректированного кальция сыворотки, времени от первичного диагноза до прогрессирования и терапии.
Согласно полученным результатам наибольшее прогностическое значение имели следующие факторы: возраст, функциональный статус по шкале Кар-новского, время от постановки первичного диагноза до терапии, а также уровень сывороточного альбумина и ЩФ. Эти 5 переменных включили в номограмму.
Предсказательная точность разработанной номограммы составила 72,8; 75,0; 72,8 и 70,8 % для 6, 12, 18 и 24 мес соответственно, тогда как точность «классических» критериев R.J. Motzer составила 63,7; 61,8; 58,6 и 51,8 % для 6, 12, 18 и 24 мес соответственно. Более того, индекс конкордантности для полученной модели оказался лучше, чем таковой для разработанной ранее номограммы для оценки эффективности лечения сунитинибом. Полученные номограммы целесообразно применять для идентификации больных, у которых эффективность лечения этими препаратами будет невысокой, что позволит начать лечение с другого, заведомо более эффективного препарата [9].
Кроме того, исследуется ряд патоморфологических факторов прогноза. Некоторыми исследованиями продемонстрирована их прогностическая ценность, в том числе у пациентов, получавших терапию бевацизума-бом и другими таргетными препаратами. Актуальность поиска новых клинико-лабораторных, генетических, молекулярно-биологических и патоморфологических
факторов прогноза неоспорима, поскольку более точное понимание механизмов, лежащих в основе формирования лекарственной устойчивости опухоли к проводимой терапии, а также характеризующих длительность ответа на лечение, позволит подобрать наиболее рациональную терапевтическую концепцию для каждого конкретного пациента [10].
Заключение
В представленной работе продемонстрирована и подтверждена целесообразность применения широкой панели клинико-лабораторных прогностических факторов, способных предсказать эффективность таргетной терапии. Результаты нашего исследования в большой степени согласуются с данными литературы. Согласно нашим данным, на эффективность проводимого лечения по уровню объективного ответа на терапию влияют: наличие нефрэктомии в анамнезе, повышенный уровень ней-трофилов и ЩФ. К факторам, влияющим на ВБП, можно отнести уровень гемоглобина, уровень нейтро-филов, возраст и время от постановки диагноза до начала терапии. Внедрение в клиническую практику прогностических моделей позволяет определить подгруппу больных, которые могут получить оптимальную пользу от проводимой таргетной терапии мПКР, поскольку индивидуальный подход и персонализация проводимой терапии позволят существенно повысить ее эффективность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hollingsworth J.M., Miller D.C., Daignault S., Hollenbeck B.K. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006;98:1331-4.
2. Злокачественные новообразования в России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Саринского, Г.В. Петровой. М., 2013.
3. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol 2007;Suppl 6:374-84.
4. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071-6.
5. Di Lorenzo G., Autorino R., Sternberg C.N. Metastatic renal cell carcinoma: recent advances in the targeted therapy era. Eur Urol 2009;56:959-71.
6. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:289-6.
7. Motzer R.J., Bukowski R.M., Figlin R.A. et al. Prognostic nomogram for sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2008;113:1552-8.
8. Rini B.I., Cohen D.P., Lu D. et al. Hypertension (HTN) as a biomarker of efficacy
in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2011;103:763-73.
9. Karakiewicz P.I., Sun M., Bellmunt J. et al. Prediction of progression-free survival rates after bevacizumab plus interferon versus interferon alone in patients with metastatic renal cell carcinoma: comparison
of a nomogram to the motzer criteria. Eur Urol 2011;60:48-56.
10. Ficarra V., Brunelli M., Cheng L. et al. Prognostic and therapeutic impact of the histopathologic definition of parenchymal epithelial renal tumors. Eur Urol 2010;58:655-68.
