CC BY
1
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Педиатрия ^^^^^^^^^^^^^^^^^
© Коллектив авторов, 2024
УДК 576.8.097.1.3:616-053.3
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2024.19050
ISSN - 2073-8137
Определение эксцизионных колец реаранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов у пациентов с врожденными ошибками иммунитета
Л. Ю. Барычева \ Л. И. Бачиева \ А. Б. Ходжаян \ Н. А. Козьмова \ А. А. Пучков 2
1 Ставропольский государственный медицинский университет, Российская Федерация
2 Краевая детская клиническая больница, Ставрополь, Российская Федерация
Definition of excision circles of gene rearrangements
of T- and B-cell receptors in patients with inborn errors of immunity
Barycheva L. Yu. 1, Bachieva L. I. 1, Khodzhayan A. B. 1, Koz'mova N. A. 1, Puchkov A. A. 2
1 Stavropol State Medical University, Russian Federation
2 Regional Children's Clinical Hospital, Stavropol, Russian Federation
Врожденные ошибки иммунитета (ВОИ) являются клинически и молекулярно-генетически гетерогенными заболеваниями. Неонатальный скрининг на TREC/KREC - универсальный метод диагностики комбинированных иммуно-дефицитов и врожденной гипоиммуноглобулинемии. Однако его диагностическая значимость при других вариантах ВОИ недостаточно подтверждена. В исследование включены 44 пациента реестра ВОИ Ставропольского края с мо-лекулярно-генетически подтвержденным диагнозом и 45 здоровых детей.
Определена способность TREC прогнозировать диагнозы тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (AUC - 1,0), иммунодефицитов с синдромальными дефектами (AUC - 0,91), а также болезней ДиДжорджи (AUC -0,96) и Луи - Бар (AUC - 0,86). Таким образом, результаты проведенного исследования обосновывают целесообразность применения анализа TREC/KREC на ранних этапах диагностики ВОИ.
Ключевые слова: врожденные ошибки иммунитета, диагностика, TREC, KREC
Inborn Errors of Immunity (IEI) are clinically and molecularly genetically heterogeneous diseases. Neonatal screening for TREC/KREC is a universal method for diagnosing of combined immunodeficiencies and congenital hypoimmunoglobuli-nemia. However, its diagnostic value for other variants of congenital immunodeficiencies has not been sufficiently confirmed. The study included 44 patients of the Stavropol Territory congenital immunodeficiencies registry with a molecularly genetically confirmed diagnosis and 45 healthy children.
The ability of TREC to predict diagnoses of severe combined immunodeficiency (AUC - 1.0), immunodeficiencies with syndromic defects (AUC - 0.91), as well as DiGeorge syndrome (AUC - 0.96) and Louis-Bar syndrome (AUC - 0.86) was determined. Our results suggest the feasibility of using TREC/KREC analysis at early stages of diagnosing congenital immune defects.
Keywords: inborn errors of immunity, diagnostics, TREC, KREC
Для цитирования: Барычева Л. Ю., Бачиева Л. И., Ходжаян А. Б., Козьмова Н. А., Пучков А. А. Определение эксцизионных колец реаранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов у пациентов с врожденными ошибками иммунитета. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2024;19(3):224-228. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2024.19050
For citation: Barycheva L. Yu., Bachieva L. I., Khodzhayan A. B., Koz'mova N. A., Puchkov A. A. Definition of excision circles of gene rearrangements of T- and B-cell receptors in patients with inborn errors of immunity. Medical News of North Caucasus. 2024;19(3):224-228. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2024.19050 (In Russ.)
ВОИ - врожденные ошибки иммунитета ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИДС - иммунодефицитное состояние КГ - контрольная группа ПИД - первичный иммунодефицит
Врожденные ошибки иммунитета (ВОИ) представляют собой гетерогенную группу генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся развитием серьезных инфекций, а
ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота
ККЕС - каппа-делеционный элемент В-клеточного рецептора
ТКЕС - эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора
также аутоиммунных, лимфопролиферативных и неопластических расстройств [1].
В большинстве случаев ВОИ манифестируют в раннем детстве, однако определенные фенотипы ре-
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА
2024. Т. 19. № 3
medical news of north caucasus
2024. Vоl. 19. Iss. 3
ализуются в более старшем возрасте и даже у взрослых [2]. Тяжелые формы врожденных дефектов иммунитета потенциально фатальны, если диагностика и лечение задерживаются [3, 4].
В соответствии с современной классификацией выделяют 10 групп врожденных ошибок иммунитета, однако у большинства пациентов наблюдается дефицит Т- и В-лимфоцитов [5].
Анализ колец ДНК, образующихся в процессе перестройки Т- и В-клеточных рецепторов, является оптимальным методом для оценки неогенеза Т- и В-лимфоцитов [3].
Продемонстрирован диагностический потенциал TREC и ^ЕС не только для комбинированных, но и для синдромальных иммунодефицитов, а также дефектов иммунной регуляции [6-8].
Во многих странах мира, в том числе в России, реализуют программы неонатального скрининга, направленные на выявление ТКИН у новорожденных для своевременного начала терапии и предотвращения осложнений и/или летального исхода [3]. Однако применение TREC/KREC для верификации ВОИ с поздней манифестацией существенно ограничено.
Цель исследования: определение прогностической значимости TREC/KREC для верификации врожденных ошибок иммунитета.
При планировании исследования были поставлены вопросы:
1. Существует ли корреляционная связь между показателями TREC/KREC и субпопуляционным составом иммунокомпетентных клеток?
2. Какова чувствительность анализа TREC/KREC для диагностики различных форм врожденных ошибок иммунитета?
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ 44 пациентов из реестра врожденных дефектов иммунитета Ставропольского края с моле-кулярно-генетически подтвержденной патологией. При диагностике ВОИ руководствовались критериями ESID (Европейского общества иммунодефицитов) [9].
Молекулярно-генетическое подтверждение осуществлялось методом прямого секвенирования по Сенгеру или секвенирования клинического экзома с охватом 6640 генов для диагностики первичных им-мунодефицитов (NGS) на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова».
В исследование отобраны 9 (20,4 %) детей с комбинированными иммунодефицитами, 25 (56,8 %) -с синдромальными иммунными дефектами, 5 (11,4 %) - с нарушениями иммунной регуляции и 5 (11,4 %) - с гуморальными дефектами. В тендерной структуре определялось преобладание мальчиков (28) по сравнению с девочками (16). Медиана возраста пациентов составила 3,8 [0,9; 5,8] года. В качестве контрольной группы обследованы 45 здоровых детей - 30 мальчиков и 15 девочек в возрасте 4,2 [1,2; 5,8] года. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Ставропольского государственного медицинского университета в соответствии с установленными процедурами.
Определение TREC/KREC и оценка субпопу-ляционного состава иммунокомпетентных клеток выполнялись во время установления диагноза и госпитализации пациентов в краевую детскую клиническую больницу (г. Ставрополь) и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва) в период с 2017 по 2024 г.
Подсчет числа копий TREC/KREC осуществлялся в лаборатории НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева по описанной ранее методике [10].
Экстракция ДНК осуществлялась из 100 мкл цельной крови с ЭДТА с помощью набора «Ампли-сенс» (РИБО-преп), Россия. Для идентификации колец ДЕК (TREC/KREC) использовался метод по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени (АБВ-тест^ Россия) на системе CFX 96 Real-Time PCR System (Bio Rad, США). Число копий TREC/KREC рассчитывалось на 100 000 лейкоцитов крови.
Иммунофенотипирование выполнялось в отделении лабораторной диагностики Ставропольского краевого клинического диагностического центра посредством проточной цитометрической оценки клеток на лазерном проточном цитометре FACSCalibur (BD Bioscience).
Подсчет наивных Т-хелперов (CD3+CD4+C-D45+CD127+) и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD4+CD45+CD127+) выполнен у 14 детей.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 10 (StatSoft, США). Значения показателей TREC/KREC представлялись в виде медианы и интерквартильного размаха (IQR). Учитывая непараметрическое распределение данных, при оценке количественных переменных в двух группах проводили тест Манна - Уитни, в случае множественных сравнений - тесты Крускала -Уоллиса, Данна. Для установления связи между изучаемыми параметрами рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. При определении диагностической значимости TREC и KREc и прогнозировании отдельных нозологических форм ВОИ применяли анализ ROC-кривых. Значения p<0,05 считали статистически значимыми.
Результаты и обсуждение. В структуре нозологических форм у пациентов, включенных в исследование, верифицированы фенотипы ТКИН T-B-NK-(Х-сцепленный комбинированный иммунодефицит с дефектом гена IL2RG - 3 пациента, аутосомно-рецессивный ТКИН с мутацией JAC3 - 1), T-B-NK-(синдром Artemis с аномальным геном DCLREIC - 1, а также ТКИН с мутациями генов ДНК-лигазы 4 (LIG4) - 1, аденозиндезаминазы (ADA) - 1, метилен-тетрогидрорфолатредуктазы (MTHFD1) - 1). У одного ребенка с вариантом ТКИН T-B-NK- аномальный ген не удалось уточнить. В группе комбинированных иммунодефицитов с синдромальными нарушениями верифицированы генетические синдромы - ДиДжор-джи (del 22q11) - 5, Якобсона (del 11q24.2q25) - 1, Джоба (STAT3) - 1, Неймеген (NBN) - 2, Шимке (SMARCAL1) - 2, Мак-Кьюсик (RMRP) - 1, Луи - Бар (ATM) - 9, Вискотта - Олдрича (WASP) - 2, Швахма-на - Даймонда (SBDS) - 2. В состав болезней иммунной дисрегуляции вошли дети с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом - 1, семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (мутации UNC13D и PRF1) - 2, а также с синдромами Германски - Пудлака (HPS40) - 1 и Грисцелли (RAB27A) - 1. В группу нарушений антителообразования включены трое детей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (мутация гена BTK) и по одному ребенку с аутосом-но-рецессивным дефектом антителообразования (IGLL1) и гипер-1дМ-синдромом (мутация AICDA).
Показатели CD3+ ниже референсных значений определялись у 28 (63,6 %) пациентов, CD4+ -33 (75 %), CD8+ - 29 (65,9 %), CD16+56+ - 14 (31,8 %), CD19+ - у 29 (65,9 %). Медиана показателей представлена в таблице 1.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Педиатрия ^^^^^^^^^^^^^^^^^
Таблица 1
Субпопуляции иммунокомпетентных клеток и сывороточные иммуноглобулины у больных с ВОИ
Минимальные показатели TREC отмечены в группе детей с ТКИН, у 3 из которых уровень TREC был равен нулю, а еще у 3 близок к нулю (диапазон значений - 1-2 копии на 100 000 лейкоцитов (табл. 2). Число копий ^ЕС было крайне низким у 5 пациентов с ТКИН, имевших иммунологический фенотип
Таблица 2
Показатели эксцизионных колец генов реаранжировки Т- и В-клеточных рецепторов у пациентов различных групп ВОИ
Показатели n ВОИ
Лимфоциты, кл/мкл 44 3477 [3060; 4510]
CD3+, % 44 54,9 [28,0; 77,5]
CD3+, кл/мкл 44 988,5 [431,8; 2102.5]
CD4+, % 44 25,7 [12,5; 41,2]
CD4+, кл/мкл 44 440,0 [189,8; 1112,5]
CD8+, % 44 17,4 [8,0; 27,2]
CD8+, кл/мкл 44 422,0 [102,5; 897,5]
CD19+, % 44 11,8 [3,9; 21,3]
CD19+, кл/мкл 14 165,0 [82,3; 422,5]
CD3+CD4+CD45+CD127+, % 14 30,4 [8,7; 37,6]
CD3+CD4+CD45+CD127+, кл/мкл 14 145,5 [32,8; 343,3]
CD3+CD8+CD45+CD127+, % 14 16,4 [4,6; 32,5]
CD3+CD4+CD45+CD127+, кл/мкл 14 36,0 [19,5; 242,3]
IgA, г/л 42 0,26 [0,08; 1,25]
IgM, г/л 42 0,82 [0,26; 1,20]
IgG, г/л 42 4,29 [1,24; 9,30]
Группа ВОИ ТКИН КИН c синдро-мальными нарушениями Дефекты иммунной регуляции Гуморальные ИДС Контрольная группа
TREC, число копий на 100 000 L 1 [1,0; 9,0]* 96 [36,0; 380,0]* 520 [380,0; 1092] 1780 [1300; 6827] 1420 [820; 3020]
KREC, число копий на 100 000 L 32 [12,0; 1460]* 364 [118; 945]* 1400 [899; 3600] 42 [34; 54]* 2500 [1030; 4300]
Число копий ТЯЕС у детей с ВОИ составило 107 [7,50; 653,0] на 100 000 лейкоцитов (р<0,0001), определялась статистически значимая разница по сравнению со здоровыми детьми - 1420 [820; 3020] копий на 100 000 лейкоцитов. Установлено также снижение уровня КЯЕС - 376,5 [40,5; 1194,5] и 2500 [1030; 4300] копий на 100 000 клеток соответственно, р<0,0001 (рис.).
....... * ...........
; ...1... • L_._L.__
*
*
1 Г
: :
L
p =0,0001 ---- -- —I—
---- — — L_._L.__
гЦ
ВОИ
А. TREC
КГ
p=0,0001
ВОИ
Б. KREC
КГ
Рис. Показатели ТЯЕС и КЯЕС у пациентов с ВОИ. Примечание: ВОИ - врожденные ошибки иммунитета, КГ - контрольная группа, р - различия по сравнению с контрольной группой (критерий Манна - Уитни)
* р<0,05, различия по сравнению с контрольной группой (критерий Крускала - Уоллиса, Данна).
Анализ TREC/KREC позволил точно идентифицировать всех пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью и аберрантным количеством Т- и/или В-лимфоцитов, что согласуется с данными других исследовательских центров [11-14].
Определены статистически значимые различия TREC (р=0,001) и ^ЕС (р=0,049) у пациентов с ТКИН по отношению к контрольной группе (р=0,001).
Среди комбинированных ИДС, сочетанных с син-дромальными дефектами, нулевые уровни TREC определялись у 3 детей, в том числе с синдромами Шимке (1), Мак-Кьюсик (1) и Луи - Бар (1), в 2 случаях (синдромы Якобсона и Неймеген) показатели TREC были близкими к неопределяемым, в диапазоне значений 2-3 копии на 100 000 клеток.
Медиана TREC при синдромальных ИДС была низкой и составила 96 [36; 380] копий на 100 000 лейкоцитов (табл. 2). Определялась статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (р=0,0001).
Аномальные уровни значения TREC при синдромальных иммунодефицитах подтверждены несколькими исследовательскими группами, включая 14-19 % детей с делецией 22 хромосомы [6, 15], 5484 % - Луи - Бар [14, 16, 17], 75 % - Неймеген [10], у большей части детей с синдромами Шимке [18], Якобсона [19] и Мак-Кьюсик [20].
Низкие значения ^Е^ свидетельствующие о ПИД, получены у 6 (24 %) детей, неопределяемые показатели KREC - у 2 детей с атакси-ей-телеангиоэктазией и у мальчика с синдромом Неймеген, что описано ранее в единичных исследованиях [10].
Медиана KREC при синдромальных ИДС снижалась до 364 [118; 945] копий на 100 000 лейкоцитов, отмечены статистически значимые отличия от контрольной группы (р=0,004) (табл. 2).
У трёх из пяти пациентов с болезнями иммунной дизрегуляции определялось некоторое снижение TREC, у одного - снижение KREC по сравнению с ре-ференсными значениями. Показатели TREC у детей с дефектами иммунной регуляции были ниже, чем в
МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА
2024. Т. 19. № 3
MEDicAL NEws oF NoRTH cAucAsus
2024. Vоl. 19. Iss. 3
контрольной группе, однако различия не были статистически значимыми (p=0,06).
Ранее было показано, что большая часть детей с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ) и синдромом Грисцелли имеет нормальные показатели TREC и KREC [13].
У четырёх из пяти детей с дефектами антитело-образования (мутации гена BTK - 3 и IGLL1 - 1) установлено существенное снижение числа копий KREC, в том числе до неопределяемых значений.
Несколько пилотных исследований в программах неонатального скрининга, выполненных ранее, подтвердили возможность выявления болезни Брутона и других агаммаглобулинемий с помощью анализа KREC [11, 21, 22].
Как и ожидалось, нулевые уровни TREC определялись у пациентов, имевших следовые уровни Т-лимфоцитов (CD3+) в диапазоне 0,04-0,001х10/л, что подтверждалось представленными ранее данными [23].
Выявлены корреляции умеренной силы между количеством копий TREC и абсолютным содержанием основных популяций иммунокомпетентных клеток - CD3+ (rs=0,68, p=0,0001), CD3+CD4+ (rs=0,62, p=0,00001), CD3+CD8+ (rs=0,62, p=0,0001). Не установлено корреляций числа копий KREC и CD19+-лимфоцитов. Полученные данные согласуются с результатами других исследовательских центров [11, 23, 24].
Корреляции умеренной силы между TREC и CD3+/ CD4+/CD8+ показаны в ряде исследований последних лет [24, 25], свидетельствуя о том, что низкое число копий TREC воспроизводит низкое количество CD3+-клеток, особенно CD3+CD4+-клеток [24].
В работе выполнен поиск корреляционной зависимости между числом копий TREC и уровнем ранних дифференцированных клеток, недавно покинувших тимус - наивных Т-хелперов (CD3+CD4+CD45+CD127+) и Т-цитотоксических лимфоцитов CD3+CD8+CD45+CD127+). Получена сильная корреляционная связь между числом копий TREC и абсолютным содержанием как CD3+CD4+CD45+CD127+ (rs=0,71, p=0,01), так и CD3+CD8+CD45+CD127+ (rs=0,77, p=0,001).
Установленные связи вполне закономерны, поскольку TREC отражает количество недавних эмигрантов из тимуса и лучше коррелирует с числом наивных, а не зрелых Т-лимфоцитов, являющихся более точными предикторами тяжести иммунодефицита, чем общее число CD3+-клеток [10].
Не получено корреляции между числом копий KREC и уровнем CD19+-лимфоцитов, о чем сообщалось ранее [24, 25], что может быть связано с небольшим объемом выборки с дефектами антителообразо-вания в нашем исследовании.
Проведен анализ диагностической значимости TREC и KREC при верификации ВОИ отдельных групп и нозологий. Для определения предикторной ценно-
Литература/References
1. Fischer A., Provot J., Jais J.-P., Alcais A., Mahlaoui N., members of the CEREDIH French PID study group. Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2017;140(5):1388-1393. https://doi.org/10.1016/jjaci.2016.12.978
2. Cota A. M., Midwinter M. J. The immune system. Physiology. 2015;16(7):353-355. https://doi.org/10.1016/j.mpaic.2015.04.006
3. Puck J. M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol. Rev. 2019;287(1):241-252. https://doi.org/10.1111/imr.12729
сти эксцизионных колец генов реаранжировки анализировали их чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную предсказательную ценность.
По данным ROC-анализа, снижение TREC менее 64 копий на 100 000 лейкоцитов позволило прогнозировать ТКИН (OR - 1135; CI 22,9-6693,1, p=0,00001) с максимальной чувствительностью (100 %), специфичностью (100 %), положительной (100 %) и отрицательной (100 %) предсказательной ценностью (AUC - 1,0).
Для синдромальных иммунодефицитов пороговое значение составило 380 копий на 100 000 лейкоцитов (OR - 68,1; CI 12,6-368,6, p=0,04), чувствительность -76 %, специфичность - 95,5 %, положительная предсказательная ценность - 90 %, отрицательная - 88 % (AUC - 0,91).
Для синдромов ДиДжорджи и Луи - Бар пороговые уровни были равными 312 (OR - 36,0; CI 6,31169,5, p=0,049), AUC - 0,96 и 380 (OR - 172,0; CI 13,9-2129,8, p=0,04) копий на 100 000 лейкоцитов, AUC - 0,86, чувствительность - 80 % и 89 %, специфичность - 95,5 % и 96 %, положительная - 66,7 % и 80 % и отрицательная 97,7 % и 97,6 % предсказательная ценность соответственно.
Существует ограниченное число исследований, посвященных диагностической значимости TREC и KREC при отдельных нозологических формах ВОИ, пороговый уровень для каждого заболевания только определяется [24].
Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с данными М. Б. Хаджиевой и др., показавших отличную диагностическую значимость TREC для ТКИН, атаксии-телеангиоэктазии, синдрома Ний-меген (AUC > 0,9), очень хорошую - для синдрома ДиДжорджи (AUC = 0,88).
Заключение. Анализ TREC/KREC в сочетании с другими лабораторными тестами, такими как иммуно-фенотипирование и определение сывороточных иммуноглобулинов, позволяет верифицировать диагноз ВОИ не только у новорожденных, но и при более позднем дебюте заболевания. Уровень TREC снижен у детей с комбинированной иммунной недостаточностью и при синдромальных ИДС; KREC - у пациентов с ТКИН, синдромальных ИДС и при дефектах антителообра-зования. Полученные модели указывают на высокую чувствительность и специфичность измерения TREC при диагностике не только ТКИН, но и других ВОИ, таких как синдромальные иммунодефициты и их отдельные нозологические формы - болезни ДиДжорджи и Луи - Бар. Представленные данные свидетельствуют о высоком потенциале анализа TREC/KREC в качестве эффективного, быстрого, экономичного и чувствительного инструмента при диагностике врожденных дефектов иммунитета в многопрофильном стационаре.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
4. Барычева Л. Ю., Хачирова Л. С., Кубанова Л. Т., Души-на Л. В., Мухина А. А. Регистр первичных иммуноде-фицитов в Ставропольском крае. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(4):693-694. [Baryche-va L. Yu., Khachirova L. S., Kubanova L. T., Dushchi-na L. V., Mukhina A. A. Register of primary immunodeficiency in the Stavropol territory. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. - Medical News of North Caucasus. 2019;14(4):693-695. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14171
5. Tangye S. G., Al-Herz W., Bousfiha A., Cunningham-Run-dles C., Franco J. L. [et al.]. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the Interna-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Педиатрия
tional Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2022;42(7):1473-1507. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3
6. Fronkova E., Klocperk A., Svaton M., Novakova M., Kotro-va M. [et al.]. The TREC/KREC assay for the diagnosis and monitoring of patients with DiGeorge syndrome. PLoS ONE. 2014;9(12):e114514. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0114514
7. Хачирова Л. С., Барычева Л. Ю., Кубанова Л. Т., Горду-кова М. А., Голубева М. В., Караулов А. В. Диагностическая значимость эксцизионных колец реаранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторов для диагностики иммунных нарушений у новорожденных. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(4):631-635. [Khachirova L. S., Barycheva L. Yu., Kubanova L. T., Gor-dukova M. A., Golubeva M. V., Karaulov A. V. Diagnostic significance of excision rings of T- and B-cell receptor gene rearrangement for the diagnosis of immune disorders in newborns. Meditsinskii vestnik Severnogo Kavkaza. -Medical News of North Caucasus. 2019;14(4):631-635. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14157
8. Барычева Л. Ю., Хачирова Л. С., Кубанова Л. Т., Калю-жин О. В., Голубева М. В. Определение эксцизионных колец реаранжировки генов Т- и В-клеточных рецепторы для диагностики первичных иммунодефицитов: ретроспективный обзор клинических случаев. Вопросы практической педиатрии. 2019;14(6):98-103. [Barycheva L. Yu., Khachirova L. S., Kubanova L. T., Kalyu-zhin O. V., Golubeva M. V. Detection of T-cell receptor excision circles and к-deleting recombination excision circles in the diagnosis of primary immunodeficiency: retrospective analysis of clinical cases. Voprosy prakticheskoji pe-diatrii. - Clinical Practice in Pediatrics. 2019;14(6):98-103. (In Russ.)].
https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-6-98-103
9. Seidel M. G., Kindle G., Gathmann B., Quinti I., Buckland M. [et al.]. The European Society for Immunodeficiencies (ESlD) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019;7(6):1763-1770. https://doi.org/10.1016/jjaip.2019.02.004
10. Deripapa E., Balashov D., Rodina Y., Laberko A., Myako-va N. [et al.]. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Front. Immunol. 2017;8:807. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00807
11. Kwok J. S. Y., Cheung S. K. F., Ho J. C. Y., Tang I. W. H., Chu P. W. K. [et al.]. Establishing simultaneous T-cell receptor excision circles (TREC) and K-deleting recombination excision circles (KREC) quantification assays and laboratory reference intervals in healthy individuals of different age qroups in Hong Kong. Front. Immunol. 2020;11:1411. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01411
12. Amatuni G. S., Currier R. J., Church J. A., Bishop T., Grimbacher E. [et al.]. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California, 2010-2017. Pediatrics. 2019;143(2):e20182300. https://doi.org/10.1542/peds.2018-2300
13. Al-Mousa H., Abouelhoda M., Monies D. M., Al-Tassan N., Al-Ghonaium A. [et al.]. Unbiased targeted next-ge-
neration sequencing molecular approach for primary immunodeficiency diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2016;137(6):1780-1787. https://doi.org/10.1016/jjaci.2015.12.1310
14. Shakerian L., Nourizadeh M., Badalzadeh M., Fazlolla-hi M. R., Shokouhi Shoormasti R. [et al.]. Investigating the Variation of TREC/KREC in Combined Immunodeficiencies. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2021;20(4):402-412.
15. Framme J. L., Lundqvist C., Lundell A. C., van Schou-wenburg P. A., Lemarquis A. L. Long-term follow-up of newborns with 22q11 deletion syndrome and low TRECs. J. Clin. Immunol. 2022;42(3):618-633. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01201-5
16. Mandola A. B., Reid B., Sirror R., Brager R., Dent P. [et al.]. Ataxia telangiectasia diagnosed on newborn screening-case cohort of 5 years' experience. Front Immunol. 2019;10:2940. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02940
17. Boyarchuk O., Makukh H., Kostyuchenko L., Yarema N., Haiboniuk I., Kravets V. TREC/KREC levels in children with ataxia-telangiectasia. Immunol. Res. 2021;69(5):436-444. https://doi.org/10.1007/s12026-021-09216-1
18. Mukhina A., Rodina Yu., Aksenova M., Khalikova D., Rumyantsev A. [et al.] // 20-th biennial meeting of the European society for immunodeficiencies. Sweden: Gothenburg, 2022.
19. Dalm V. A., Driessen G. J., Barendregt B. H., van Hagen P. M., van der Burg M. The 11q terminal deletion disorder Jacobsen syndrome is a syndromic primary immunodeficiency. J. Clin. Immunol. 2015;35(8):761-768. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0211-z
20. Jilkina O., Thompson J. R., Kwan L., van Caeseele P., Rockman-Greenberg C., Schroeder M. L. Retrospective TREC testing of newborns with severe combined immunodeficiency and other primary immunodeficiency diseases. Mol. Genet. Metab. Rep. 2014;1:324-333. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2014.07.003
21. Borte S., von Döbeln U., Fasth A., Wang N., Janzi M. [et al.]. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012;119(11):2552-2555. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-371021
22. Wakamatsu M., Muramatsu H., Kataoka S., Okuno Y., Yoshimi S. [et al.]. Utility of newborn screening for severe combined immunodeficiency and X-Linked agammaglobulinemia using TREC and KREC assays. Blood. 2019;134:3604.
https://doi.org/10.1182/blood-2019-126669
23. §entürk G., Ng Y. Y., Eltan S. B., Ba§er D., Ogulur I. [et al.]. Determining T- and B-cell development by TREC/ KREC analysis in primary immunodeficiency patients and healthy controls. Scand. J. Immunol. 2022;95(3):e13130. https://doi.org/10.1111/sji.13130
24. Korsunskiy I., Blyuss O., Gordukova M., Davydova N., Gordleeva S. [et al.]. TREC and KREC levels as a predictors of lymphocyte subpopulations measured by flow cytometry. Front. Physiol. 2019;9:1877. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01877
25. Marinova M., Georgyeva A., Yordanova V., Ivanov N., Atanasova V. [et al.]. Implementation of TREC/KREC detection protocol for newborn SCID screening in Bulgaria: a pilot study. Cent. Eur. J. Immunol. 2022;47(4):339-349. https://doi.org/10.5114/ceji.2022.124396
Поступила 17.05.2024
Сведения об авторах:
Барычева Людмила Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой иммунологии с курсом ДПО;
тел.: +79187405484; е-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-4069-0566 Бачиева Лейла Ибрагимовна, соискатель кафедры;
тел.: +79286914261; е-mail: [email protected]; https://orcid.org/0009-0008-7785-4676
Ходжаян Анна Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, первый проректор - проректор по учебной деятельности;
тел.: +78652353442; e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-0428-2899
Козьмова Наталья Александровна, ассистент кафедры иммунологии с курсом ДПО; тел.: +79054493933; е-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0971-5347
Пучков Андрей Анатольевич, главный врач; тел.: +78652349200; е-mail: [email protected]
