CC BY
92
ми"ТГГ(И"^Т7-72 Оригинальные статьи
© 2003, СПб РОРААКИ
ОПОСРЕДОВАННЫЕ ЦИТОКИНАМИ МЕХАНИЗМЫ ОСГЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ГЕСТ030М
Щербавская Э.А., Гельцер Б.И.*
Муниципальное Учреждение Здравоохранения Клинический Родильный дом № 3 г. Владивостока
* Владивостокский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней
Резюме. Целью настоящего исследования было установить роль цитокинов в патогенезе остеопени-ческого синдрома у беременных женщин с гестозом. Изучены содержание IL-1(3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, параметры костного метаболизма и плотность костной ткани у 130 беременных женщин с гестозом различной степени тяжести в сроке от 27 до 40 недель и у 60 здоровых женщин с неосложненной беременностью. Установлено, что при гестозе значительно повышается продукция провоспалительных цитокинов и снижается уровень противовоспалительных по сравнению с показателями у женщин с физиологической беременностью, что сопровождается усилением остеокластической активности и развитием остеопении. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов, степень нарушений ремоделирования кости и уровень снижения костной плотности пропорциональны тяжести гестоза. При корреляционном анализе выявлены статистически значимые зависимости между содержанием цитокинов и маркерами резорбции и формирования кости. Проявление остеопенического синдрома коррелирует с выраженностью изменений цитокинового статуса и сопровождается повышением уровня IL-lp, IL-6, TNF-a. Сделаны выводы о важной роли медиаторов иммунного ответа в нарушении механизмов ремоделирования костной ткани и непосредственного влияния высокого уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови на костный метаболизм и костную плотность.
Ключевые слова: маркеры костного метаболизма, костное ремоделирование, остеопенический синдром, плотность костной ткани.
Shcherbavskaya ЕЛ., GeltserB.I.
CYTOKINE MEDIATED MECHANISMS OF OSTEOPENIC SYNDROME
IN PREGNANT WOMEN WITH GESTOSIS
AbstractThe purpose of this investigation to reveal the role of cytokins in the pathogenesis of the osteopenic syndrome in pregnant women with gestosis. IL-ip, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a were measured and parameters of bone metabolism, bone density studied in 130 pregnant women with different severity of gestosis at 27 to 40 weeks, in 60 healthy women with uneventful course of pregnancy. It was established, that the production of proinflammatory cytokines is increased and the rate of anti-inflammatory cytokines is decreased in the patients with gestosis in comparison with women with physiological pregnancy; it is concommitant with increase of osteoclastic activity and development of the osteopenia. Increase of proinflammatory cytokines concentration, severity of the disruption of bone remodeling and decrease of bone density are in proportion with the severity of gestosis. Correlative analysis reveals statistically significant dependencies between the rate of cytokines and markers of bone formation and of markers of bone resorption. The manifestation of the osteopenic syndrome correlates with the severity of the desorders of the cytokine status and is associated with increase in IL-1|3, IL-6
------------------------------------------ and TNF-a concentrations. We conclude that the im-
Адрес для переписки: mune response modulators play the important role in
690091, Владивосток, ул. Авроровская 24 - 157, disruption of bone remodeling, and that increase of
m. (4232) 43-06-79, proinflammatory cytokine level in the blood serum di-
Щербавской Эльвире Анатольевне. rectly affects bone metabolism and bone density.
e-mail: elvira@mail.primorye.ru (Med.Immunol., 2003, vol.5, N1-2, pp 67-72)
По современным представлениям потенциальная роль в развитии остеопороза принадлежит цитоки-нам, которые являются истинными медиаторами ремоделирования костной ткани [14]. Полагают, что ци-токины, синтезирующиеся Т-клетками в процессе их активации, играют важную роль не только в инициации воспалительного процесса, но и в регуляции функциональной активности остеокластов и остеобластов [21]. Существует большое количество теорий патогенеза гестоза. Одной из актуальных на сегодняшний день является теория иммунной дезадаптации [3]. Нарушения в системе иммунитета в развитии гестоза и остеопороза протекают параллельно, и в их основе лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом между продукцией провоспалительных (про-остеоноротических) и противовоспалительных (ан-тиостеопоротических) цитокинов [11]. Изучение механизмов формирования синдрома полиорганной недостаточности при гестозе привело к признанию концепции «системной воспалительной реакции» [5], характеризующейся активацией фагоцитов - макрофагов/моноцитов, гранулоцитов, а также эндотелиоци-тов, мастоцитов и тромбоцитов. В результате усиливается продукция цитокинов, способных реализовать синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции [2]. При гестозе определение в периферической крови высоких уровней цитокинов свидетельствует о нарушении принципа локальности их функционирования и генерализованной активации клеток иммунной системы. Запускается весь каскад провоспалительных цитокинов: ТОТ-а, 1Ь-1р, 1Ь-6,1Ь-8 [22]. Это в свою очередь имеет самостоятельное значение в регуляции костного метаболизма и приводит к нарушению динамического равновесия между процессами резорбции и формирования кости [17].
Увеличение риска остеопенических осложнений при гестозе связано с выраженностью метаболических нарушений, гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги приводят к изменению локальных механизмов регуляции костного метаболизма. В ответ на гипоксию наблюдаются нарушения в синтезе медиаторов системы иммунитета, непосредственно связанных с ремоделированием кости [7]: происходит активация провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, 1Ь-6, ТОТ-а), усиливающих остеокластопосредован-ную резорбцию и способствующих апоптотической гибели остеобластов [16]. Дисфункция локальных механизмов ремоделирования кости, инициированная гестозом, может иметь важное значение в патогенезе остеопении беременных. Таким образом, из приведенных данных следует необходимость дальнейшего изучения роли системы цитокинов в патогенезе ос-теопенического синдрома у беременных с гестозом, которая во многом остается не ясной.
Цель работы: на основе сопоставления остеоден-ситометрических показателей, маркеров костеобра-
зования и резорбции, ряда противовоспалительных (IL-4, IL-10) и провоспалительных (IL-ip, IL-6, IL-8, TNF-a) цитокинов определить роль последних в нарушении костного метаболизма и патогенезе ос-теопенического синдрома у беременных с гестозом.
Материалы и методы
Было обследовано 130 пациенток с гестозом в возрасте от 20 до 34 лет (в среднем 25,8±0,4 года), сроком гестации от 27 до 40 недель (в среднем 33,4±0,3 недель). Общим критерием отбора служило отсутствие других осложнений беременности, не связанных с гестозом. Первородящих было 54,6 %, повторнородящих - 45,4 %, общее количество беременностей не превышало четырех. В зависимости от степени тяжести гестоза выделены следующие группы женщин: у 40 диагностирован гестоз легкой степени, у 59 - гестоз средней степени тяжести и у 31 -гестоз тяжелой степени. Степень тяжести гестоза определяли по оценочной шкале, разработанной Г.М. Савельевой и соавт. Контрольная группа состояла из 60 здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью и была аналогичной по возрасту, паритету, срокам гестации. До начала обследования все женщины находились на обычном режиме питания без добавления солей Са, и в течение последнего года ни одна из женщин не принимала препараты, снижающие костную массу (глю-кокортикоиды, противосудорожные средства, тире-оидные гормоны) и использующиеся для профилактики и лечения ОП (эстрогены, препараты витамина D, Са, фосфора). Из обследования были исключены лица с сопутствующими заболеваниями, влияющими на метаболизм костной ткани. Беременные с гестозом были обследованы при поступлении в дородовое отделение до начала лечения гестоза. Женщины не получали антикоагулянтной терапии.
Исследование уровня цитокинов IL-ip, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-a в сыворотке крови проводили с помощью коммерческих тест-систем «РгоСоп», разработанных в Государственном НИИ особо чистых биопрепаратов (Санкт-Петербург) и производимых фирмой ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), а для определения концентрации IL-10 использовали набор реагентов фирмы «Immunotech Coulter Company» (Франция). Измерение уровня цитокинов в сыворотке крови производили методом «сендвич»-варианта твердофазного иммунофермен-тного анализа (ИФА) с помощью двойных антител согласно рекомендациям производителей. Индикаторным компонентом реакции служил коньюгат пе-роксидазы хрена со стрептавидином. В качестве стандарта для сравнения в каждой реакции использовались рекомбинантные IL-lp, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, входящие в состав тест-наборов. По данным титрования стандартных образцов строили
калибровочные графики для каждого из цитокинов, по которым определяли их уровень в исследуемой биологической среде в диапазоне детектируемых концентраций от 10 до 2000 пг/мл.
Исследование остеокальцина (ОКЦ), ß-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (ß-СТТК) в сыворотке крови проводилось методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа «ECLIA» на автоматическом анализаторе «Elecsys 1010» фирмы «Roch» (Австрия) с помощью тест-систем фирмы «Roch», активность костной щелочной фосфатазы (КЩФ) - иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител с помощью набора «Alkphase-B» фирмы «Metra Biosystems» (США). Содержание тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ) определяли в модификации, адаптированной к стандартному набору «SIGMA».
Измерение плотности костной ткани (ПКТ) проводилось методом ультразвуковой денситометрии с помощью аппарата «Sound Scan-Compact 2000» фирмы «Myriad Ultrasound System LTD» (Израиль). ПКТ выражали в стандартных отклонениях (SD) от пиковой костной массы здоровых лиц соответствующего пола (T-критерий): в пределах нормы находятся значения, отклоняющиеся менее чем на 1SD; остеопения характеризуется снижением ПКТ в пределах от 1 до 2,5 SD; остеопороз - ПКТ ниже среднего уровня пиковой костной массы более чем на 2,5 SD [12].
Статистическую обработку полученных результатов проводили с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (м), критерия Стьюдента (t), коэффициента линейной корреляции (г).
Результаты
Определение цитокинового профиля
Как показали наши исследования, при гестозе в сыворотке крови увеличивается концентрация про-
воспалительных цитокинов 1Ь-1|3 (250,1±48,4 пкг/ мл, р<0,01), 1Ь-6 (137,1 ±34,2 пкг/мл, р<0,05), 1Ь-8 (276,1±54,6 пкг/мл, р<0,01) и ТОТ-а (264,2±42,7 пкг/мл, р<0,001) по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности (94,7±20,4 пкг/мл, 42,5±13,6 пкг/мл, 103,2±26,5 пкг/мл, 86,4±19,1 пкг/мл соответственно). Так, наиболее выраженные сдвиги концентраций этих факторов отмечены для 1Ь-6 - в 3,2 раза и ТОТ-а - в 3,1 раза.
Среди провоспалительных цитокинов классическими являются 1Ь-1|3 и 1Ь-6. Уровень 1Ь-1|3 с высокой степенью достоверности различался во всех четырех группах (табл. 1). Наибольшее количество этого цитокина отмечено при тяжелом гестозе, наименьшее - у беременных с легким течением гестоза. При исследовании 1Ь-6 в сыворотке крови мы наблюдали увеличение уровня секреции этого цитокина у беременных с легким и среднетяжелым гес-тозом по сравнению со здоровыми беременными. Интересно отметить, что при тяжелом течении гестоза в целом по группе продукция 11.-6 снижается по сравнению со среднетяжелым гестозом (р<0,05), причем у 5 (16,1±6,71 %) беременных его уровень достоверно не изменялся, у 23 (74,2±7,99 %) - выявлено уменьшение его концентрации, а у 3 (9,7+5,40 %) дальнейшее повышение.
Характер секреции 1Ь-8 в зависимости от степени тяжести гестоза был сходен с характером продукции 1Ь-1р: минимальное количество отмечено у здоровых беременных женщин, максимальное - при тяжелом гестозе. Заметно повышалась в крови и концентрация ТОТ-а, которая достигала пиковых значений при тяжелом течении гестоза. Наименьшее количество ТКР-а отмечено у больных легкой формой гестоза.
Изучение цитокинового профиля показало, что у беременных с гестозом повышается не только количество провоспалительных цитокинов, но достоверно изменяется и системный уровень их оппози-
Табл.1. СОДЕРЖАНИЕ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОЗА
Цитокины, пкг/мл
Беременные женщины с гестозом (п=130)
Легкий гестоз (п=40)
Среднетяжелый гестоз (п=59)
Тяжелый гестоз (п=31)
Здоровые беременные женщины (п=60)
IL-Iß IL-6 IL-8 TNF-a IL-4 1L-10
159,2 ±25,3* p,.2<0,05 83,4 ±15,2* p12<0,01
214,8 ±32,1** p,.2<0,05
160.7 ±28,6* p1-2<0,05
101.8 ±16,2* p,.2<0,05
139,6 ±16,4* p,.2<0,05
234,3 ± 26,2*** p2_3<0,01
186.2 ±30,4*** p2 3<0,05
329,8 ± 38,4*** p2.3<0,05
248,5 ±32,7*** p2.3<0,01
61.2 ±12,4*** p2-3<0,05
98.3 ± 13,1*** p2.3<0,05
397.5 ±44,7*** pl 3<0,001
112,9 ±21,4** pn.3 - н/д
502.6 ±73,1*** р,.з<0,001
427.6 ±51,2*** p,.3<0,001
26,5 ± 8,3*** Pi-3<0,001
62,8 ±10,2*** p,.3<0,001
94,7 ± 20,4
42.5 ±13,6
103.2 ±26,5 86,4 ±19,1
154.3 ±20,4
196.5 ±23,4
Примечание: р, 2 - достоверность различий между легкой и средней степенями тяжести, р2 3 - между средней и тяжелой, р13 - между легкой и тяжелой; * - достоверность различий по сравнению с группой здоровых беременных женщин, * - р<0,05, ** - р<0,01, *** -р<0,001, н/д - не достоверно.
ционных пулов, что приводит к существенному дефекту цитокиновой сети. Так, в целом по группе беременных с гестозом отмечается заметное снижение противовоспалительных цитокинов по сравнению со здоровыми беременными. Это относится как к 1Ь-4 (65,4±13,3 пкг/мл, в контроле - 154,3±20,4 пкг/мл, р<0,001), так и 1Ь-10 (102,5±17,8 пкг/мл, в контроле - 196,5±23,4 пкг/мл, р<0,01). По нашим данным, уровень системно продуцируемого 1Ь-4 уменьшается с увеличением тяжести гестоза. Количество 1Ь-10 в сыворотке крови у беременных с гестозом также было различным во всех трех группах с высокой степенью достоверности (табл. 1).
Исследование параметров костного метаболизма и ПКТ
О состоянии костного метаболизма судили на основании поведения маркеров костного формирования (КЩФ - фермента, отражающего состояние активности остеобластов [10], ОКЦ - неколлагенового протеина, синтезируемого остеобластами [13]) и костной резорбции (ТРКФ - фермента остеокластов [20], Р-СТТК - продукта деградации коллагена I типа [9]). С утяжелением клинического течения гестоза наблюдалось повышение маркеров резорбции и снижение маркеров формирования кости (табл.2). В таблице 2 также представлены данные о состоянии ПКТ у беременных с гестозом различной степени тяжести, свидетельствующие о том, что усугубление тяжести гестоза сопровождается закономерным увеличением костных потерь.
Оценка взаимосвязей уровней цитокинов с функционально-биохимическими показателями костной ткани
Последующий многофакторный корреляционный анализ, проведенный между показателями плотности кости, маркерами костного метаболизма
с одной стороны и содержанием цитокинов с другой, показал, что при гестозе уровень 1Ь-1(3 коррелирует со скоростью потери костной массы, а также с биохимическими показателями, отражающими резорбцию костной ткани. Нами установлены тесные корреляции данного показателя как с ПКТ (г = -0,74, р<0,01), так и с маркером костной резорбции Р-СТТК (г = 0,71, р<0,05), с ТРКФ выявлена корреляционная зависимость средней интенсивности (г= 0,55, р<0,01). Аналогичные корреляционные отношения с ПКТ (г = -0,78, р<0,001), Р-СТТК (г =
0,74, р<0,01) и с ТРКФ (г = 0,59, р<0,01) отмечены и для ТОТ-а, увеличение концентрации которого по мере утяжеления гестоза было максимальным. Была установлена обратная корреляционная связь умеренной силы между 1Ь-6 и ПКТ (г = -0,68, р<0,01), а также прямые связи между Р-СТТК (г = 0,62, р<0,01), ТРКФ (г = 0,49, р<0,01) и 1Ь-6. Интересно, что повышение 1Ь-8 у всех пациенток с гестозом коррелирует только со значением ОКЦ (г = -0,54, р<0,05) и не взаимосвязано с уровнями КЩФ, Р-СТТК и ТРКФ.
Корреляционный анализ показал прямые связи средней силы между ОКЦ, КЩФ и 1Ь-4 (г = 0,59, р<0,05; г = 0,64, р<0,01 соответственно). Кроме того, установлена обратная корреляционная зависимость между концентрацией 1Ь-4 и уровнем Р-СТТК в сыворотке крови (г = -0,53, р<0,05). Аналогичные корреляционные отношения с Р-СТТК отмечены и для 1Ь-10 (г = -0,51, р<0,05). Для 1Ь-4 и 1Ь-10 выявлены прямые взаимосвязи умеренной силы с ПКТ (г = 66, р<0,05; г = 0,62, р<0,05 соответственно).
Обсуждение
Таким образом, осложнение беременности гестозом приводит к выраженным изменениям цитоки-нового статуса по сравнению со здоровыми беременными. Нарастание тяжести гестоза сопровождалось значительным увеличением концентрации 1Ь-1Р, И.-6,1Ь-8, ЮТ-а. Наши результаты согласуются с
Табл.2. ФУНКЦИОНАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ГЕСТОЗОМ
Показатели Беременные женщины с гестозом (п=130) Здоровые беременные женщины (п=60)
Легкий гестоз (п=40) Среднетяжелый гестоз (п=59) Тяжелый гестоз (п=31)
Окц, нг/мл КЩФ, Ед/л Р-СТТК, нг/мл ТРКФ, Ед/л ПКТ, Т-критерий, БР 17,74 ± 1,2Н/Д р12<0,05 14,3±0,9Н/Др1.2<0,05 0,66 ± 0,02чЛ р,.2<0,05 5,42±0,3Н/Яр1.2<0,05 -0,84 ±0,12* р,.2-н/д 14,28 ± 1,1* р2.3<0,05 12,3 + 0,4** р2.3<0,05 0,76 ± 0,04** Р2_з<0,05 6,34 ± 0,2*** р2.3<0,05 -1,12 ± 0,17** р2.3<0,05 11,06 ±0,8*** р,.3<0,001 10,8 ±0,6*** р,.3 <0,01 0,87 ±0,03*** р,.3<0,001 7,28+0,4*** р,.3<0,001 -1,74 ±0,21*** р,.3<0,001 17,89 ±1,3 14,7 ±0,8 0,61 ±0,04 5,13 ±0,3 -0,38 ±0,20
Примечание: р|2 - достоверность различий между легкой и средней степенями тяжести, р2 3 - между средней и тяжелой, р13 - между легкой и тяжелой; * - достоверность различий по сравнению с группой здоровых беременных женщин, * - р<0,05, ** - р<0,01, *** -р<0,001, н/д - не достоверно.
данными других авторов о повышении уровня некоторых провоспалительных цитокинов, связанном с прогрессированием гестоза [1, 6].
Характер изменений биохимических маркеров костного метаболизма при гестозе, указывает на активизацию остеокластов и усиление процесса резорбции кости, а также на снижение активности остеобластов и процесса формирования кости, и свидетельствует о разобщении механизмов костного ремоделирования, приводящем к снижения костной плотности.
Цитокины, реализуя свое действие через костные клетки, активно регулируют процесс ремоделирования кости [17]. Развитие остеопенического синдрома у беременных с гестозами сопровождается усилением продукции провоспалительных или проос-теопоротических цитокинов, поэтому иммунопатологические механизмы, которые занимают определенное место в патогенезе гестоза, рассматриваются нами с точки зрения их возможного влияния на ремоделирование костной ткани.
Полученные корреляционные зависимости свидетельствуют о тесной связи между выраженностью остеопении и содержанием изучаемых цитокинов. Действительно, по данным литературы, 1Ь-1 включает различные механизмы, в частности, 1Ь-1(3 в синергизме с ТОТ-а стимулирует продукцию 1Ь-6 и 1Ь-8 остеобла-стными клетками и генерацию остеокластов в костном мозге. 1Ь-1(3 индуцирует секрецию костномозговыми клетками 1Ь-6 и ТТЧР'-а, которые регулируют пролиферацию предшественников остеокластов и их диф-ференцировку в активные клетки [19].
Как показало проведенное исследование, существенное значение в развитии остеопенического синдрома принадлежит 1Ь-6. Данный 1Ь синтезируется ТЬ2, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными клетками, а также остеобластны-ми клетками в ответ на некоторые гормональные стимулы, такие, как паратиреоидный гормон, кальцит-риол, а также на 1Ь-1 и, в меньшей степени, на ТТЧБ-а [И]. Кроме того, 1Ь-6 вырабатывается самими остеокластами. Увеличение его продукции может приводить к усилению остеокластогенеза и костной резорбции, так как известно, что 1Ь-6 индуцирует рекрутирование остеокластов, выступает в роли их ауток-ринно-паракринного фактора роста [15].
Оценивая взаимосвязь между маркерами костного метаболизма и уровнем ТОТ-а, мы пришли к выводу, что последний занимает ключевую роль в процессе стимуляции резорбции костной ткани. Так, ТОТ-а индуцирует синтез 1Ь-1, 1Ь-6, запуская каскад цитокинов, способствующих развитию остеопении [8]. Т№-а стимулирует продукцию остеокластов в костном мозге, принимает участие в индукции апоптоза остеобластов [16].
Нами не доказана способность сывороточного 1Ь-8 влиять на костную резорбцию. Возможно 1Ь-8, вы-
зывая хемотаксис и активацию нейтрофилов, способствует дальнейшей продукции провоспалительных цитокинов. Существуют данные об индукции высвобождения коллагеназ из полинуклеарных лейкоцитов под действием 1Ь-8, что вызывает деградацию коллагена I типа, а его участие в процессе костного ремоделирования носит дискуссионный характер [4].
По-видимому, цитокинопосредованная костная резорбция связана не столько с парциальной гипер-цитокинемией, а в большей степени обусловлена их системным синергическим действием на костную ткань [14], что имеет место при гестозе. Анализ полученных к настоящему времени литературных данных позволяет высказать предположение о том, что 1Ь-6 выполняет роль фактора роста предшественников остеокластов и оказывает опосредованный эффект на резорбцию костной ткани, поддерживая адекватное количество ранних предшественников остеокластов [15], в то время как 1Ь-1(3 и ТЫР-а стимулируют как поздние, так и ранние этапы их созревания [8]. По мнению ряда авторов, данные цитокины инициируют остеокласт-опосредованную резорбцию, причем 1Ь-1Р является одним из самых мощных ее стимуляторов. С другой стороны, 1Ь-1 и ТЫР-а способствуют апоптотической гибели остеобластов [16].
Одновременно с индукцией факторов резорбции при среднетяжелом и тяжелом гестозе со стойкой гипоксией мы наблюдали инвертированное действие цитокинов, участвующих в созревании костной ткани. Таким образом, более значительная потеря костной массы у больных со среднетяжелым и тяжелым гестозом связана, очевидно, и с цитокино-посредованными механизмами. Однако важен не сам факт повышения или снижения уровней цитокинов, а соотношение оппозиционных пулов, то есть провоспалительных и противовоспалительных [21].
По нашим данным, цитокины, обладающие противовоспалительной активностью, проявляют определенные антиостеопоротические эффекты, что подтверждается установленными корреляционными взаимосвязями их уровней с ПКТ и маркерами костной резорбции. По современным представлениям 1Ь-4 и 1Ь-10 обладают способностью подавлять образование остеокластов и ингибировать остеокласт-опосредованную костную резорбцию, возможно посредством повышения внутриклеточного кальция в остеокластах. Наряду с этим 1Ь-10 и 1Ь-4 ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов: 11_-1,1Ь-6,1Ь-8, ТОТ-а [18]. Анализ взаимосвязей уровня 1Ь-4 с маркерами костного формирования свидетельствует об анаболическом действии 1Ь-4 на костную ткань. Полагают, что 1Ь-4 стимулирует пролиферацию остеобластов, что сопровождается увеличением экспрессии ЩФ и продукции коллагена I типа [4].
Таким образом, вышеописанный профиль синтеза цитокинов при гестозе может иметь самостоятельное значение в регуляции костного метаболизма и
способствовать нарушению динамического равновесия между процессами резорбции и формирования костной ткани. Полученные нами результаты позволяют судить об участии иммунной системы в патогенезе остеопении беременных. Однако подтверждение той или иной гипотезы требует дальнейшего углубленного изучения синтеза цитокинов и их содержания в сыворотке крови беременных женщин.
Итак, скорость потери костной массы связана с активацией системы иммунитета и дисбалансом между синтезом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Комплексное изучение лабораторных показателей активации системы иммунитета, ПКТ и биохимических маркеров костного ремоделирования может иметь большое значение для расшифровки патогенетических механизмов остеопени-ческого синдрома у беременных с гестозом и разработки методов его профилактики и лечения.
Список литературы
1. Витковский Ю.А., Белокриницкая Т.Е., Куз-ник Б.И. О возможной роли цитокинов и нейтро-филов в патогенезе хронического ДВС-синдрома у беременных с поздним гестозом // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 3. - С.13-15.
2. Киншт Д.H., Верещагин Е.И., Пасман Н.М., Верещагин И.П. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - № 2. - С.23-28.
3. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - Вып.4. - T.XLIX. - С.82-85.
4. Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон III JI. Остео-пороз. Этиология, диагностика, лечение: (пер. с англ.). - М.: БИНОМ, 2000. - 558 с.
5. Медвинский И.Д., Серов В.Н., Ткаченко С.Б., Юрченко Л.H., Шабунина-Басок Н.Р., Мазуров А.Д. Концепция развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Вып. 1. - T.LI.
- С.33-39.
6. Павлов О.В., Сельков С.А., Селютин A.B., Ананьева В.В. Секреция фактора нектоза опухоли-а и интерлейкина-1 плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.
- 1999. - Т.128. - № 7. - С.97-100.
7. Benyo D.F.,Miles Т.М. Conrad K.P. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta // J. Clin. Endocrinol. Metab. -
1997. - Vol.82. - № 5. - P.1582-1588.
8. Chaudhary L.R., Spelsberg T.C., Riggs BL. Production of various cytokines by normal human osteo-blast-like cells in response to interleukin-1 and tumor necrosis factor-а: lack of regulation by 173-estradiol / / Endocrinology. - 1992. - Vol. 130. - P.2528-2534.
9. Christgau S., Rosenquist C., Alexandersen P., Ravn P., Fledelius C. Clinical evaluation of the Serum Cross Laps One Step ELISA, a new assay measuring the serum concentration of bone-derived degradation products from tyre I collagen C-telopeptides // Clin.Chem.
- 1998. - Vol. 44. - Suppl.ll. - P.2290-2300.
10. Duda R.J., O'Brien J.F., Katzmann J.A. Concurrents assays of circulating bone gla-protein and bone alkaline phosphatase: effects of sex, age and metabolic bone disease //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. -Vol.66. - P.951-957.
11. Ershler W.B., Harman S.М., Keller E.T. Immunologic aspects of osteoporosis // Dev. Comp. Immunol. - 1997. - Vol.21. - P.487-499.
12. Gênant H.K., Guglielmi G., Jergas M. Bone Densitometry and Osteoporosis. - Springer, 1998. - 604p.
13. Gundberg C.M. Biology, Physiology and Clinical Chemistry of Osteocalcin //J.Clin. Ligand Assay.
- 1998. - Vol.21. - Suppl.2. - P.128-138.
14. Jergensen N.R. Cytokines and osteoporosis // Ugeskr Laeger. - 1997. - Vol. 160. - P.24-28.
15. Jilka R.L., Hangoc G., Girasole G. Increased osteoclast developmant after estrogen loss: mediation by interleukin-6 // Science. - 1992. - Vol.257. - P.88-91.
16. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines //J. Bone Miner Res. -
1998. - Vol.13. - P.793-802.
17. Manolagas S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling // New. Engl. J. Med. - 1995.
- Vol.332. -P.305-311.
18. Ninomiya J.T., Bi Y., Banks M.A. Bone marrow cells produce soluble factors that inhibits osteoclast activity //J. Orthop. Res. - 1999. - Vol.17. - P.51-58.
19. Pacifici R., Carano A., Rifas L. Bone matrix constituents stimulate IL-1 release from human blood mononuclear cells // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.87.
- P.221-228.
20. Piedra C., Torres R., Rapado A. Serum tartrate resitant acid phosphatase and bone mineral content in postmenopausal osteoporosis // Caicif. Tissue Int. -1997. - Vol.45. - P.58-60.
21. Pindel B„ Pluskiewicz W. The role of locally synthesized growth factors and cytokines in pathogenesis of osteoporosis // Chir. Narzadow. Ruchu. Ortop. Pol. - 1996. - Vol.61. - P.487-491.
22. Redman C.W. Immunological aspects of pre-ec-lampsia // Baillieres. Clin. Obstet. Gynaecol. - 1992.
- Sep. - Vol.6 (3). - P.601-615.
поступила в редакцию 20.03.2003 принята к печати 05.04.2003
