CC BY
70
ТЕРАПИЯ
Опиоидный гексапептид в экспериментальной и клинической гастроэнтерологии
С.А.Булгаков
Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований, отдел экспериментальной хирургии, Москва (директор - проф. А.П.Эттингер)
|В статье анализируется опыт разработки лекарственного средства, созданного на основе эндогенного лейцин-энкефалина, а также определяется место опиоидного гексапептида в лечении язвенной болезни, хронического и острого панкреатита.
Ключевые слова: опиоидный пептид, гексапептид, язвенная болезнь, панкреатит
Opioid hexapeptide in experimental and clinical gastroenterology
S.A.Bulgakov
N.I.Pirogov Russian State Medical University, Research Institute of Fundamental and Applied Biomedical Research, Department of Experimental Surgery, Moscow (Head of the Department - Prof. A.P. Oettinger)
I In the given article it is analyzed the experience of medical remedy created on the basis of endogenic leu-enkephalin, and also is determined the place of opioid hexapeptide in the treatment of peptic ulcer, chronic and acute pancreatitis. Key words: opioid peptide, hexapeptide, peptic ulcer, pancreatitis
3 последнее двадцатилетие лекарственные препара-а ты пептидной природы заняли значительное место в списке средств, используемых во внутренней медицине. Одно перечисление их составило бы длинный список. И надо отметить, к чести отечественных ученых, пептидная фармакология в нашей стране развивалась достаточно активно, предлагая врачам оригинальные разработки новых лекарств. Первые успехи в направлении создания пептидных лекарств относятся к 70-80 гг. прошлого столетия.
Именно в эти годы бурно прогрессировала такая сфера медицинской науки как нейроэндокринология. Было доказано существование в организме диффузной нейроэндокрин-ной системы, были открыты новые семейства нейропепти-дов. Вероятно, наибольший интерес исследователей того времени вызвало открытие в спектре нейропептидов семейства опиоидных пептидов [1]. Опиоидными пептидами считаются нейропептиды, которые взаимодействуют со специфическими опиатными рецепторами. Наиболее охарактеризо-
Для корреспонденции:
Булгаков Сергей Александрович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела экспериментальной хирургии НИИ ФПБИ Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1192 E-mail: av22956@akado.ru
Статья поступила 05.10.2010 г., принята к печати 22.12.2010 г.
ваны мю-, дельта-, каппа-, и орфано-рецепторы, которые и придают специфичность действию пептидов.
Уже в первое десятилетие изучения опиоидов было получено большое количество данных по очень широкому спектру биологических эффектов, которыми они обладают [1, 2]. И если на первом этапе появилась информация об обезболивающем действии опиоидов, их воздействии на психоневрологические реакции, то позднее стали фиксироваться многочисленные факты о действии этих пептидов на висцеральные органы и их регуляцию. Содержание опио-идов было установлено в различных органах организма, в том числе и в пищеварительной системе.
К расшифровке механизмов многочисленных биологических эффектов, зафиксированных при изучении пептидов в 70-80 годы, было привлечено множество научных лабораторий во всем мире. Многие отечественные научные центры также активно включались в поиск активных пептидных соединений с целью разработки новых лекарственных средств. К числу достижений отечественных химиков-синтетиков можно отнести создание множества синтетических аналогов пептидов, которые в дальнейшем подвергались тестированию на предмет их биологических свойств. В числе синтезированных пептидов был и аналог лейцин-энкефалина; формула этого соединения: Туг-0-А1а-01у-РЬ|е-1_еи-Агд [3]. В отличие от природного лейцин-энкефалина в этом веществе глицин заменен на Д-аналог, что ведет к замедлению рас-
Опиоидный гексапептид в экспериментальной и клинической гастроэнтерологии
щепления пептида энкефалиназами, а к С-терминальной части молекулы энкефалина был добавлен аргинин (для устранения проникновения вещества в мозг и высшие отделы ЦНС). Это соединение было синтезировано в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР под руководством профессора М.И.Титова.
Синтетический гексапептид считается опиоидным пептидом периферического действия со спектром влияния на опиоидные рецепторы висцеральных органов. Он преимущественно связывается с дельта-рецепторами и в меньшей степени с мю-рецепторами [3]. Этот пептид практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности. Этими качествами он отличается в лучшую сторону от многих опиоидных соединений.
Эффекты опиоидного гексапептида (ОГ) на гастроинте-стинальную систему изучались в клинике гастроэнтерологии ЦНИЛ 4 Главного управления при МЗ СССР (зав. клиникой -профессор Смагин В.Г.) [1, 4, 5]. Этот синтетический аналог лейцин-энкефалина был выбран среди множества пептидов после серий экспериментальных работ по оценке развития дуоденальных язв у крыс, которые вызывались с помощью цистеамина гидрохлорида. Было изучено влияние на возникновение язв большинства эндогенных опиоидных пептидов и более 100 их аналогов.
При подведении итогов серии экспериментов выяснилось, что опиоидный гексапептид оказался более мощным противоязвенным препаратом, чем все другие изученные эндогенные опиоидные пептиды и их аналоги. Противоязвенное действие устранялось налоксоном - специфическим антагонистом опиатных рецепторов. Эти данные свидетельствовали о том, что изучаемый пептид в дозе 12,5 мкг/кг оказывает защитное влияние на дуоденальную слизистую оболочку путем взаимодействия с периферическими рецепторами.
Помимо этого, проводилась серия экспериментов по изучению влияния гексапептида и ряда других веществ на показатели желудочной секреции. В опытах на собаках с фистулами желудка по Басову опиоидный пептид в дозе 10 мкг/кг/ч в два раза снижал продукцию соляной кислоты, стимулированную пентагастрином. При увеличении его дозы до 100 мкг/кг/ч отмечалось ослабление антисекреторного действия. Предварительное введение налок-сона блокировало эффект опиоида на продукцию соляной кислоты [5].
Противоязвенная активность аналога лейцин-энкефалина, его регенераторные свойства в отношении экспериментальных язв требовали расшифровки и дальнейших исследований. Одним из ярких доказательств стимуляции регенерации может служить способность опиоидного гексапептида (только в терапевтической дозе) увеличивать активность в слизистой двенадцатиперстной кишки крыс фермента орнитинде-карбоксилазы (ОДК) - маркерного энзима процессов роста и регенерации [6]. ОДК регулирует скорость синтеза полиаминов, усиливающих синтез белка в клетке. Активность ОДК является маркером пролиферации, т.е. ее повышение отражает усиленную регенерацию в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки под влиянием малых терапевтических доз пептида. Противоязвенный эффект блокировался опиатным антагонистом налоксоном. Позднее регенера-
торные возможности гексапептида неоднократно демонстрировались во многих экспериментальных работах на различных моделях. Предполагается, что аналог лейцин-энкефалина при его поступлении в организм, подверженный раневой травматизации, выступает в качестве регулятора репаративной регенерации тканей.
При расширении спектра экспериментальных работ по изучению влияния опиоидного гексапептида на функции пищеварительной системы оценивалось и его действие на панкреатическую секрецию.
В хронических экспериментах на собаках с панкреатическими и желудочными фистулами в условиях стимуляции мясным пробным завтраком аналог лейцин-энкефалина в дозе 50 мкг/кг/ч снижал объем панкреатической секреции в 4-8 раз, выделение белка с панкреатическим соком -в 1,5-2 раза, дебит амилазы, липазы и протеаз - в 3-6, 3-8 и 4-10 раз соответственно [7]. Степень ингибирования панкреатической секреции, вызываемая гексапептидом, была количественно сопоставима со степенью ингибирования со-матостатином. Так как лишенный опиоидных свойств аналог гексапептида достоверно не изменял панкреатическую секрецию, было высказано предположение, что ингибирующее действие этого пептида на секрецию обусловлено его связью с опиоидными рецепторами.
Очень значимые результаты были получены при изучении влияния синтетического аналога энкефалина на течение экспериментального панкреонекроза у собак и крыс. При лечении экспериментального панкреонекроза уже через 2-4 сут после введения гексапептида прекращалось развитие микроциркуляторных изменений как в зоне повреждения, так и вне их. При этом не отмечались прогрессирование некроза ацинарной паренхимы и имбибиция некротических тканей эритроцитами. За пределами повреждения отсутствовали дистрофические изменения ацинарной паренхимы, т.е. изучаемый пептид способствовал ограничению зон некроза. Ультраструктурная характеристика органелл указывала на торможение синтеза ферментов и снижение накопления секрета в цитоплазме ацинарных клеток. Вещество предотвращало гибель животных, которая в контрольной группе наступила в течение 24-48 ч. Приведенные данные и целый ряд других экспериментальных работ дали возможность обосновать применение опиоидного гексапептида в лечении панкреатитов и панкреонекрозов.
За время клинического использования синтетического аналога лейцин-энкефалина в лечении гастроэнтерологической патологии были подтверждены основные результаты экспериментальных работ, были получены новые данные о физиологических и фармакологических свойствах изучаемого пептида [5]. Уже многие годы гексапептид активно применяется в лечении обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в настоящее время акцент его применения сделан в сторону лечения им острого и хронического панкреатитов различного генеза, панкреонекроза. Имеется опыт применения пептидного средства в терапии заболеваний кишечника, в том числе неспецифического язвенного колита.
За два последних десятилетия представления о причинах развития язвенной болезни, о патогенезе заболевания значительно изменились и пополнились новыми научными фак-
С.А.Булгаков / Вестник РГМУ, 2011, №1, с. 12-14
тами. Революционным событием в гастроэнтерологии явилось открытие инфекции Helicobacter pylori, что повлекло за собой пересмотр многих этиопатогенетических механизмов развития язвенной болезни, а в силу этого - и модификации принципов терапии. Несмотря на появление большого количества новых противоязвенных средств (особенно выделим омепразол и его аналоги), изменения схем терапии, гекса-пептид все эти годы оставался в арсенале гастроэнтерологов. Проведены десятки клинических испытаний и выполнено множество научных работ, подтверждающих его эффективность. Имеется мнение, что это пептидное лекарство «целесообразно вводить в комплекс лечения больных с язвенной болезнью желудка, резистентных к эрадикационной терапии и с недостаточным эффектом; в комплексную терапию у больных с дуоденальной язвой, имеющей часто рецидивирующий тип течения» [7]. Основными противоязвенными механизмами действия гексапептида следует считать его высокие репарирующие свойства в отношении поврежденной слизистой, восстановление им микроциркуляции в зоне повреждения, умеренно выраженные ингибирующие свойства в отношении желудочной секреции, антистрессорные возможности, присущие опиоидным пептидам.
Несколько позже, чем в лечении язвенной болезни, аналог лейцин-энкефалина начал применяться в терапии хронического панкреатита, купируя болевую симптоматику и приводя биохимические тесты (уровень трипсина и амилазы) к норме. Наши собственные результаты указывают на возможность применения этого пептидного средства в лечении хронического алкогольного панкреатита [8]. Как известно, алкоголь является ведущей причиной развития панкреатита. Были обследованы и пролечены 38 больных (30 мужчин и 8 женщин в возрасте 18-60 лет) с отечной стадией хронического алкогольного панкреатита. Гексапептид, будучи примененным в дозах 2 мл (2 мг) и 3 мл (3 мг) в/в капельно на 200,0 мл физиологического раствора 2 раза в день (курс 5 дней) на фоне стандартной терапии, оказывал позитивное действие на течение заболевания у абсолютного большинства больных. Болевой синдром к 5-му дню лечения купировался у 34 больных, самочувствие всех больных улучшилось, отмечалось снижение РОЭ, лейкоцитоза и уровня амилазы. Данные УЗИ поджелудочной железы указывали на положительную динамику ее размеров за счет уменьшения отека. Достичь на фоне лечения опиоидным пептидом нормальных размеров железы удалось у 14 больных. Выраженных побочных эффектов в ходе работы зафиксировано не было. Таким образом, можно констатировать, что пептидное лекарство эффективно в лечении хронического алкогольного панкреатита.
Опиодный гексапептид уже многие годы используется в хирургической практике для купирования панкреонекро-зов и острых панкреатитов [9]. Комбинация гексапептида и аналогов соматостатина (октреотида и сандостатина) сейчас рассматривается рядом авторов как наиболее интерес-
ная и перспективная комбинация лекарств в экстренной панкреатологии [10].
Основными механизмами действия синтетического аналога энкефалина при лечении поражений поджелудочной железы являются: стимуляция лимфатического дренажа железы; снижение уровня панкреатических ферментов в лимфе и крови; улучшение микроциркуляции в зоне поражения; ограничение очага панкреонекроза.
Размеры настоящей статьи не позволяют рассмотреть другие многочисленные фармакологические эффекты пептидного лекарства, его положительное действие при других заболеваниях внутренних органов, представить весь спектр терапевтической активности. Однако в заключение можно сказать, что позитивное действие опиоидно-го гексапептида на пораженную систему или тот или иной орган объясняется, в первую очередь, его уникальными возможностями биорегулятора, поддерживающего гомео-стаз организма [5].
До настоящего момента разработанный и внедренный в практику лекарственный препарат на основе эндогенного лейцин-энкефалина остается первым и единственным в мире средством, широко применяемым в гастроэнтерологии.
Литература
1. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. -М.: Наука, 1983. - 270 с.
2. Konturek S.J. Opiates and the gastrointestinal tract // Amer. J. Gastroenterol. -1980. - № 74. - P. 285-291.
3. Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов М.И. Синтетические пептиды как лекарственные вещества. - В кн.: Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. - М., 1986. - С. 3-7.
4. Булгаков С.А. Синтетические опиоподобные пептиды в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта: Автореф. дис. ... д. м. н. - М., 1988.
5. Булгаков С.А. Даларгин в гастроэнтерологии. - М., 2008. - 49 с.
6. Ярыгин К.Н., Шитин А.Г., Полонский В.М. и др. Влияние периферического введения даларгина на активность орнитиндекарбоксилазы в слизистой двенадцатиперстной кишки крыс с экспериментальными дуоденальными язвами // Бюл. АМН СССР. - 1986. - № 2. - С. 76-86.
7. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В. Язвенная болезнь. - М., 1995. - 150 с.
8. Булгаков С.А., Леонтьева Н.П. Гексапептид даларгин в лечении хронического алкогольного панкреатита // Гастроэнтерол. - 2008. - № 2-3. - С.15.
9. Георгадзе А.К., Пермяков Н.К., Пеннин В.А. и др. Эффективность даларгина в комплексном лечении больных с различными формами острого панкреатита. - В кн.: Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. - Томск, 1985. - С.167.
10. Коробов Н.В. Отечественные инновационные лекарственные средства: место даларгина в лечении острого панкреатита // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 4. -С.93-98.
