CC BY
468
онколитичЕСкиЕ вирУСы Б тЕрАПии злокачественных новообразований
Н.К. Клаан, Л.П. Акиньшина, Т.А. Пронина
ФГБУ «Всероссийский институт научной и технической информации»; Россия, 125190 Москва, А-190, ул. Усиевича, 20
Контакты: Наталья Константиновна Клаан [email protected]
В обзоре охарактеризованы основные типы онколитических вирусов, рассмотрены механизмы их действия на опухолевую клетку. Приведены примеры оптимизации вирусного генома с целью усиления онколитических свойств вируса. Описаны достижения в области создания противоопухолевых средств на основе онколитических вирусов и способы их применения в онкологии.
Ключевые слова: онколитические вирусы, механизм действия, рекомбинантные онколитические вирусы
DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-6-19
ONCOLITICAL VIRUSES IN THE THERAPY OF MALIGNANT NEOPLASTIC DISEASES
N.K. Klaan, L.P. Jkin'shma, T.A. Pronina
All-Russian Institute Scientific and Technical Information; 20, Usievicha St., A-190, Moscow 125190, Russia
The main types of oncolytic viruses and the mechanisms of their action on the tumor cells are described in this review. Examples of optimization of the viral genome are given with a view to enhancing the oncolytic properties of the virus. The achievements in the field of development of antitumour agents based on oncolytic viruses and methods of their application in oncology are described.
Key words: oncolytic viruses, mechanism of action, recombinant oncolytic viruses
Введение
Злокачественные опухоли — одна из главных причин смертности в развитых странах, и этот показатель продолжает расти, несмотря на прогресс в увеличении выживаемости больных раком, достигнутый в результате совершенствования методов диагностики и изучения молекулярных процессов канцерогенеза. При этом внедрение в клиническую практику химио-, эндокрино-, иммуно- и лучевой терапии не увеличивает выживаемость больных при наличии на момент диагностики отдаленных метастазов, оставляя этот показатель на низком уровне. Хирургическое лечение и радиотерапия дают эффект исключительно при локализованном процессе и не могут препятствовать развитию отдаленных метастазов, а возможности лекарственной терапии ограничены не только токсичностью противоопухолевых средств, но и первичной и приобретенной лекарственной устойчивостью опухолей.
В настоящее время основные усилия ученых и врачей направлены на поиски лекарственных средств, вызывающих селективную гибель опухолевых клеток, преодоление лекарственной устойчивости без ухудшения при этом качества жизни больных. С этой точки зрения некоторые классы
противоопухолевых средств, направленные на угнетение патогенетических путей канцерогенеза, так называемые таргетные препараты, могут существенно улучшить результаты терапии онкологических заболеваний. К ним относятся моноклональные антитела, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ангиогенеза, модуляторы путей передачи сигналов, средства генотерапии, в том числе антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы те-ломеразы и различных протеинкиназ. Перспективным классом противоопухолевых средств являются онкотропные экзогенные вирусы, способные доставлять в клетку закодированную в их геноме информацию. Они инфицируют опухолевые клетки, реплицируются в них и затем лизируют, оказывая, в отличие от традиционных терапевтических средств, минимальное влияние на здоровые клетки. Открытие онколитических вирусов заложило основу для создания нового перспективного направления терапии рака — виротерапии [1—6]. В настоящее время число публикаций, посвященных тематике онколи-за, в том числе в реферативном журнале «Онкология», неуклонно растет, что указывает на интерес исследователей к этому направлению противоопухолевой терапии.
Характеристика вирусов, обладающих онколитическими свойствами
Онколитическое действие вирусов обнаружено в начале прошлого века. Клиницисты давно подметили, что иногда у больных даже с генерализованными онкологическими заболеваниями опухоли спонтанно регрессируют [7]. Примером может служить опубликованное в 1912 г. одно из первых сообщений, описывающее регрессию рака шейки матки у женщины, которой после укуса собаки была введена вакцина на основе аттенуированного вируса бешенства, что позволило установить взаимосвязь между регрессией опухоли и вирусной инфекцией [8]. Такие наблюдения навели исследователей на идею использования вирусов для лечения онкологических заболеваний.
В последней трети прошлого века в СССР применение онколитических вирусов для виротерапии злокачественных новообразований изучалось в основном на модели энтеровирусов в Институте микробиологии им. Кирхенштейна (Рига, Латвия) [9—13]. Однако такие причины, как низкий тропизм онко-литических вирусов к конкретным опухолям, слабая избирательность, недостаточность информации о молекулярных механизмах онколиза, а также отсутствие адекватных моделей in vitro и in vivo тормозили развитие этого направления. И только начиная с 90-х годов прошлого столетия успехи молекулярной биологии, генетики и вирусологии привели к относительному прогрессу в понимании фундаментальных механизмов вирусного канцерогенеза, молекулярных процессов взаимодействия вируса и клетки-хозяина, создали предпосылки для возобновления поиска специфических онколитических вирусов.
В 1991 г. появилась успешная разработка способа лечения глиомы человека генетически модифицированным вирусом простого герпеса [14]. В настоящее время интенсивно изучаются ДНК- и РНК-содержа-щие вирусы различных семейств (аденовирусы, гер-песвирусы, поксвирусы, парвовирусы, реовирусы, энтеровирусы, парамиксовирусы, рабдовирусы, тога-вирусы и др.), обладающие онколитическими свойствами.
Онколитические вирусы имеют различные типы генома, морфологию, тропизм, происхождение (природные или генномодифицированные), относятся к условно-патогенным или патогенным для человека. Известно, что отнесение вируса к конкретному семейству определяется типом нуклеиновой кислоты, структурой генома, а также наличием или отсутствием внешней оболочки. Ниже мы охарактеризуем ряд семейств вирусов, обладающих онколитическими свойствами.
Аденовирусы (семейство Adenoviridae). Идентифицировано более 50 серотипов аденовируса, вызывающих инфекции (острые респираторные заболева-
ния, тонзиллит, отит, конъюнктивит, гастроэнтерит) у позвоночных и человека. Аденовирусы используются в качестве вирусных векторов для генотерапии и в онколитической терапии [15—23]. Для лизиса опухолей часто применяется аденовирус серотипа 5 (Ad5) [20].
К герпесвирусам человека (семейство Herpesviridae) относят вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус Эпштейна—Барр, вирус ветряной оспы, цитомегало-вирус, ассоциированный с саркомой Капоши герпес-вирус, герпесвирусы человека типов 6 и 7 (розеоловиру-сы) [24, 25]. Перечисленные герпесвирусы вызывают у человека разные по тяжести заболевания, чаще всего кожи, слизистых оболочек, наружных половых органов, нервной системы, способны длительное время находиться в организме хозяина в латентном состоянии. В качестве онколитических используются вирусы простого герпеса типов 1 и 2, модифицированные методами генной инженерии [14, 25—28].
Семейство поксвирусов (Poxviridae) включает вирус осповакцины, вирус натуральной оспы и вирусы оспы позвоночных (обезьян, верблюдов, мышей, крупного рогатого скота, кур и других животных), а также вирус Орф, вирус папулезного стоматита крупного рогатого скота и ряд других. Для онколиза используются аттенуированные штаммы вируса осповакцины [3, 29—31].
К патогенным для человека парвовирусам (семейство Parvoviridae) в числе прочих относят вирус RA-1, обнаруженный в синовиальной оболочке суставов при ревматоидном артрите, аденоассоциированный вирус, репродукция которого происходит в присутствии аденовируса, что осложняет течение аденовирусных инфекций, а также вирус В19, вызывающий инфекционную эритему и хроническую гемолитическую анемию [32—33]. Парвовирусы могут реплицироваться в опухолевых клетках, вызывая их лизис [34-38].
В семействе реовирусов (Reoviridae) выделяют более 10 родов, которые вызывают инфекции у растений, рыб, птиц, диких и домашних животных, человека. Значимы для человека и животных вирусы рода ротавирусов и рода ортовирусов, вызывающие развитие желудочно-кишечных и респираторных инфекций, особенно у детей. Онколитические свойства реовирусов связаны с их способностью размножаться в трансформированных клетках и подавлять развитие опухолей различной локализации (желудочно-кишечный тракт, молочная железа, яичники, головной мозг, кроветворная система) [5, 39-44].
Семейство пикорнавирусов (Picornaviridae) насчитывает 31 род, из которых наибольшее значение имеют роды Enterovirus, Cardiovirus, Aphthovirus и Hepato-virus, вызывающие инфекции у позвоночных и человека. К энтеровирусам относятся поражающий
нервную систему вирус полиомиелита, вирус Коксаки, риновирусы, а также различные типы энтеровирусов, вызывающие кишечные инфекции. Способность к онколизу вируса Коксаки обнаружили в середине прошлого века [45—62]. В 1970-е годы М.К. Ворошилова и соавт. [46—63], А.Я. Муцениеце и соавт. [11] показали противоопухолевую активность эховирусов и вируса Коксаки. Онколитические энтеровирусы, такие как вирус полиомиелита, вирус Коксаки, эхо-вирус, активно изучаются и находят применение в клинике для лечения различных опухолей [47—49].
К семейству парамиксовирусов (семейство Para-myxoviridae) относятся такие патогенные для человека и животных вирусы, как вирус болезни Ньюкасла (NDV) (птицы), вирус эпидемического паротита (человек), вирус Сендай (человек, мыши), вирусы парагриппа серотипов 1—4 (человек, млекопитающие, птицы), вирус кори (человек, обезьяны). Репликация вирионов происходит в цитоплазме, при этом в клетках образуются цитоплазматические или внутриядерные включения. Парамиксовирусы вызывают заболевания дыхательных путей, энцефалит, множественные точечные геморрагические поражения внутренних органов, конъюнктивит, пятнисто-папулезную сыпь кожных покровов, общую интоксикацию. Некоторые парамиксовирусы обладают онколитической активностью [4, 53—57]. К ним относятся аттенуиро-ванные штаммы вируса кори, NDV, вируса Сендай, которые разрушают опухолевые клетки и могут использоваться в составе противоопухолевых композиций [58-61].
Семейство рабдовирусов (семейства Rhabdoviri-dae) включает 13 родов. Среди них такие, как Vesiculovirus (9 вирусов млекопитающих, в их числе вирус везикулярного стоматита), Lyssavirus (14 серологически родственных вирусов, среди них вирус бешенства), Sigmavirus (единственный представитель — вирус сигма дрозофилы). Рабдовирусы вызывают инфекционные заболевания у растений, беспозвоночных и позвоночных животных, а также у человека. Заражение вирусом везикулярного стоматита млекопитающих приводит к соответствующим высыпаниям на слизистых оболочках и коже, но для человека он слабо патогенен. Обнаружены онколитические свойства этого вируса, который реплицируется в опухолевых клетках различного тканевого происхождения (глиома, рак легкого, рак толстой кишки, рак желудка и др.), подавляя их пролиферацию и индуцируя апоптоз [62—64].
Семейство тогавирусов (семейство Togaviridae) включает роды Alphavirus и Rubivirus. К альфавирусам относятся вирус Синдбис, вирус венесуэльского энцефаломиелита лошадей, вирус Карельской лихорадки, вирус Чикунгунья, вирус Ньонг-Ньонг, вирус леса Семлики. К рубивирусам относят вирус красну-
хи. Вызываемые тогавирусами инфекции у животных и человека ассоциированы с лихорадкой, энцефалитом, миалгией, сыпью, синдромом общей интоксикации [65]. Перспективен в отношении онколитической активности вирус венесуэльского энцефаломиелита лошадей, оказывающий выраженное деструктивное действие на клетки-мишени карциномы Эрлиха in vitro [66—69].
Ведется активная работа по оптимизации генома онколитических вирусов, проходят клинические испытания и уже применяются оптимизированные вирусы на основе вируса простого герпеса, аденовируса, NDVи ряда других [15, 19, 24, 53].
Механизмы действия онколитических вирусов
В настоящее время основными путями гибели инфицированных клеток считаются апоптоз, некроз и аутофагия [70]. При первичном контакте вируса и клетки происходит его адсорбция посредством электростатического взаимодействия разнозаряжен-ных комплементарных групп (так называемых рецепторов) на поверхностях вируса и клетки, причем структура и состав контактных областей зависят от типа вируса и клетки. Контактные области взаимодействия «опухолевая клетка — вирус» содержат различные молекулы: сиаловые кислоты, пептиды и гли-копротеины. Кроме того, вирусы, как паразиты, используют рецепторы, экспрессируемые на поверхности клеток различных органов, которые в норме осуществляют различные биологические функции. В частности, рецептор аденовирусов CD46 в норме участвует в регуляции активации комплемента, индукции аутофагии; рецептор полиовирусов CD155 в нормальных клетках участвует в процессах межклеточных взаимодействий. Функции так называемого первичного рецептора аденовирусов и вирусов Кок-саки (CAR), вирусов герпеса и других вирусов в нормальных клетках еще до конца не изучены, но известно, что они участвуют в процессах клеточной адгезии. Возможно, именно уровень экспрессии таких рецепторов в тканях и определяет эффективность инфицирования и тропность вирусов к определенным тканям. Далее вирус проникает в клетку, в основном по типу пиноцитоза. Инфицирование клетки вирусом вызывает полное репрограммирование ее метаболизма, направленное на биосинтез молекул для создания новых вирионов, с результатом, зависящим как от типа клетки, так и от типа вируса. Конечная стадия репродукции вируса — его выход из клетки. Цитолитическое действие вирусов проявляется как взрывоподобный одновременный выброс большого числа вирусных частиц, что во многих случаях приводит к лизису клетки, после которого происходит резкое увеличение локальной концентрации вирусов. Это может приводить к увеличению
эффективности адсорбции вирусов на соседних клетках, даже с низким числом сайтов связывания. Вновь образованные вирусы распространяются либо от клетки к клетке, либо с током биологических жидкостей по тканям организма. Вирусы, инфицирующие и лизирующие опухолевые клетки, называют онколитическими и, как уже было сказано, принадлежат к различным семействам, которые объединяет способность избирательно лизировать опухолевые клетки. Хотя опухолевые клетки бессмертны (у них отсутствует лимит Хайфлика), они становятся более чувствительными к вирусной инфекции по сравнению с нормальными клетками как вследствие увеличения в процессе канцерогенеза уровня молекул, служащих рецепторами для вирусов, так и в результате нарушения индуцируемого интерфероном пути антивирусной защиты, важным компонентом которого является зависимая от двунитевой РНК (днР-НК) протеинкиназа PKR. Появление днРНК в результате вирусной инфекции активирует PKR, которая фосфорилирует регуляторную субъединицу эукариотического фактора инициации трансляции elF2a, блокируя синтез вирусных белков, и индуцирует апоптоз, в результате которого опухолевая клетка погибает, что предотвращает репликацию вируса и дальнейшее его распространение [71]. Известно, что у ~30 % опухолей активирован онкоген Ras, снижающий активность PKR, которая останавливает процесс трансляции вирусных белков. Вследствие того, что большинство опухолевых клеток дефектны по киназе PKR, в частности из-за ингибирования PKR активированным онкогеном Ras, в опухолевых клетках происходит репликация вируса, вызывающая их гибель [72]. Таким образом, онколитические вирусы, обладающие тропностью к определенным тканям, могут лизировать опухоли этих тканей, а избирательность литического действия обеспечивается свойствами самой опухоли, неспособной бороться с вирусной атакой [73]. Природные онколитические вирусы либо должны быть слабовирулентными для нормальных тканей, либо аттенуированными (искусственно ослабленные вакцинные штаммы). Метаболизм клеток человека препятствует репликации вирусов, вызывающих заболевания у животных (поражающий птиц NDV, вакцинный штамм вируса венесуэльского энцефалита лошадей и другие вирусы).
Разрушение опухолевых клеток при инфицировании онколитическими вирусами происходит по различным, еще недостаточно изученным механизмам.
С помощью электронной микроскопии показано, что в результате заражения NDVопухолевых клеток изменяется морфология цитоскелета, происходит нарастающее во времени повреждение их ультраструктуры, подавление роста. В зависимости от типа трансформации опухолевых клеток развивается апоптоз
или, при невозможности его реализации вследствие нарушения регуляторных сигнальных путей, ауто-фагия, тогда как в клетках культуры нормальных фибробластов человека отсутствуют связанные с инфекцией NDV признаки значимого нарушения морфологии [74]. Изучение влияния вакцинного штамма цитолитического вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей на клетки рака Эрлиха показало, что он стимулирует увеличение числа патологических митозов и повышение уровня хромосомных аберраций [45]. Механизмы избирательности онко-литических вирусов пока не совсем ясны.
Одним из основных факторов, препятствующих развитию опухолей в организме, служит ген-супрес-сор р53. Он картирован в геноме человека на коротком плече хромосомы 17 и кодирует белок из 393 аминокислотных остатков [75]. В ответ на повреждение ДНК и активацию онкогенов р53 стимулирует задержку клеточного цикла и апоптоз. Нарушение сигнальных путей с участием р53 вызывает пролиферацию и трансформацию клеток [76]. В клетках с геном р53 дикого типа вирусы, как правило, быстро элиминируются, однако ряд ДНК-содержащих вирусов, например аденовирусы, вирусы папилломы, способны инактивировать ген р53, обеспечивая эффективную репликацию вирионов в клетке. Геном аденовирусов содержит особый ген Е1В, который кодирует белок, способный связываться с р53 и инак-тивировать его [77]. Этот ген необходим для репликации аденовирусов в нормальных клетках человека, при этом дефектные по Е1В аденовирусные штаммы становятся неспособными к репликации в нормальных тканях, но могут размножаться в клетках, несущих мутантный ген-супрессор р53, что характерно для ~50 % опухолей человека и может быть использовано для онколиза опухолей [19, 78].
Одним из механизмов цитоцидного действия онколитических вирусов на опухолевые клетки является индукция синтеза цитотоксических белков. К ним относятся цитотоксические белки Е3 и E4orf4 аденовирусов [79]. D. Zeng и соавт. установили, что вирус везикулярного стоматита, селективно реплицирующийся в опухолевых клетках различного тканевого происхождения (глиома, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки и др.) с нарушенными интерферонзависимыми противовирусными путями или дефектной функцией гена-супрессора р53, онкогенов Ras или Myc, индуцирует в них апоптоз, причем матриксный белок играет главную роль в этом процессе. Обработка матриксным белком вируса везикулярного стоматита культуры клеток рака желудка MKN-28 эффективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптозную гибель клеток. Протеом-ный анализ обработанных матриксным белком клеток выявил снижение характерного для них уровня
ферментов аэробного гликолиза, приводящего к накоплению молочной кислоты, что, в свою очередь, способствует избеганию опухолевыми клетками элиминации со стороны иммунной системы. Кроме того, матриксный белок вируса везикулярного стоматита индуцирует избыточную продукцию активных форм кислорода, что вызывает нарушение созревания и транспорта мРНК и приводит к гибели раковых клеток. Хотя вирус везикулярного стоматита проявляет активность в качестве цитолитического агента, его клиническое использование считается нецелесообразным вследствие быстрой элиминации [62].
Кроме непосредственного лизиса клеток, наступающего в результате репликативного цикла, вирусы вызывают элиминацию опухолевых клеток посредством индукции неспецифического и специфического иммунитета у макроорганизма, в том числе противоопухолевого. При инфицировании вирусом возникает местное воспаление, приводящее к повышению ответа Т-клеток, а при дальнейшем лизисе независимо от клеточной локализации высвобождаются опухоле-ассоциированные антигены, что может индуцировать специфический противоопухолевый иммунитет. Инфицирование вирусом клеток вызывает ответную реакцию организма, которая выражается в активации макрофагов, естественных киллерных клеток, Т-лим-фоцитов и усилении продукции ими цитокинов и ряда интерлейкинов. В частности, установлено, что, несмотря на свою внутреннюю онколитическую активность, парвовирус H-1PV усиливает опосредованную естественными киллерными клетками гибель клеток Panc-1 протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, поскольку инфекция H-1PV стимулирует способность естественных киллерных клеток высвобождать интерферон гамма, фактор некроза опухоли альфа и макрофагальный белок воспаления 1а (MIP-1a/ß) в этих клетках [37]. Активация классических апоптозных путей в раковых клетках не является преимущественным путем их гибели, кроме того, перекрестная устойчивость опухолевых клеток к стандартной радио- и химиотерапии также не позволяет реализовать апоптоз. При этом влияние иммунного ответа может разрушать реплицирован-ные вирионы и снижать непосредственное литиче-ское действие на опухолевые клетки [80].
Оптимизация генома онколитических вирусов
При любой противоопухолевой терапии необходимо минимизировать цитотоксическое действие на ткани, окружающие опухоль. Оптимальный онко-литический вирус должен реплицироваться исключительно в опухолевых клетках и даже при системном введении концентрироваться в опухоли. Кроме того, вирус должен быстро реплицироваться с высоким титром как в покоящихся, так и в делящихся
опухолевых клетках и затем проникать через опухолевую массу, непосредственно разрушая клетки или повышая их чувствительность к другим противоопухолевым агентам, в то же время оставаясь минимально безопасным для окружающих нормальных тканей. Оптимальный терапевтический вирус характеризуется эффективной репликацией даже в условиях активно работающего противовирусного иммунного ответа, для чего требуется синтез вирусных белков, контролирующих направленную на инфекционный агент активность организма. Следовательно, такой вирус должен вызывать минимальную иммунологическую реакцию и хорошо переноситься больными. Более того, вирусная инфекция должна стимулировать эффективный противоопухолевый иммунитет и разрушать метастазы.
Современные методы генной инженерии позволяют изменять геном таких вирусов с целью повышения их селективной способности к репликации в опухолях. В настоящее время оптимизация генома онколитических вирусов ведется в направлении их избирательного нацеливания на опухолевые ткани. Проводятся работы по встраиванию в промотор-ные области вирусного генома элементов, специфичных для опухолевого роста, в частности промотора теломеразы [81], промотора циклооксигеназы-2 [82, 83] и др., создаются pH-чувствительные наноком-плексы аденовируса и блок-сополимера, реагирующие на кислотность микроокружения [84], а также используются элементы, специфичные для опухолей различного тканевого происхождения — многие тка-неспецифические диагностические маркеры, а именно специфический антиген предстательной железы для лечения рака предстательной железы [85], альфа-фе-топротеин для лечения рака печени и др. [1, 7, 86].
Первый рекомбинантный вирус для онколитиче-ской терапии, полученный методами генной инженерии, создан на основе вируса простого герпеса в 1991 г. R. Martuza и соавт. [14]. Мутантный онколи-тический аденовирус, который избирательно реплицируется в дефектных по гену-супрессору р53 опухолевых клетках человека, получен в 1996 г. [19]. Как правило, с помощью методов генной инженерии удаляют гены, необходимые для репликации онко-литического вируса в нормальных клетках. Известно, что аденовирусы продуцируют белок Е1В, инактиви-рующий р53 и тем самым способствующий репликации вирусов в здоровых тканях [87]. С целью повышения избирательности аденовируса к опухолевым тканям создали рекомбинантный штамм, в котором делетирована область E1b55K. Этот репликационно компетентный аденовирус размножается в опухолевых клетках поздних стадий рака с мутантным р53, но не способен размножаться в нормальных клетках с р53 дикого типа, что усиливает его противоопухолевую
Обзоры литературы 11
избирательность [88]. Более сложную модификацию виротерапия мышей с трансплантированными в ки-аденовируса SG611 произвели J. Zhou и соавт. (2016). шечник клетками НТ29 рака толстой кишки до хи-Учитывая тот факт, что в основе патогенеза лейкоза рургического удаления опухоли путем внутриопухо-лежит, в частности, недостаточность экспрессии гена левого введения онколитического вируса ОВР-301 VSTM1 и синтезируется теломераза, они создали (теломелизин, аттенуированный аденовирус, содер-аденовирус SG611-VSTM1, экспрессирующий VSTM1 жащий элемент промотора гена hTERT человека) под контролем промотора цитомегаловируса. Таким эффективно очищает регионарные лимфатические образом, получили рекомбинантный вирус SG611- узлы от опухолевых клеток [93]. VSTM1, в котором объединены свойства онколити- С целью усиления природной онколитической ческого вируса и вектора для генотерапии. В экспе- активности вируса осповакцины получен рекомби-риментах на лейкозных клетках К562 как in vitro, так нантный штамм VVdGF-ApoS24/2, в геном которого и in vivo SG611-VSTM1 более активно индуцирует встроен ген апоптина, индуцирующий апоптоз опу-апоптоз, чем исходный вирус SG611, причем допол- холевых клеток. На модели мышей с привитым раком нительная обработка клеток низкими дозами дауно- Эрлиха после внутриопухолевого введения рекомби-рубицина синергично усиливает индуцирующее нантного штамма VVdGF-ApoS24/2 вируса осповак-апоптоз действие SG611-VSTM1 [89]. На модели рака цины обнаружено снижение числа опухолевых клеток предстательной железы, трансплантированного в обе в результате блока S-фазы митоза, т. е. противоопу-конечности мышей, показано, что онколитический холевый эффект апоптинпродуцирующего рекомби-аденовирус теломелизин (ОВР-301, репликационно нантного штамма вируса осповакцины in vivo связан компетентный аденовирус с промотором гена hTERT с блокированием клеточного цикла опухолевых кле-человека, поражающий клетки, экспрессирующие ток. [31]. hTERT) при его внутриопухолевом введении эффек- Примером тонкого генетического программиро-тивно подавляет рост контралатеральной опухоли вания служит модификация с помощью микроРНК и может быть использован для удаления метастати- цитолитической функции входящего в семейство ческих поражений [90, 91]. пикорнавирусов менговируса, который проявляет В рекомбинантные вирусы могут быть введены широкий диапазон клеточного тропизма и вызывает гены, содержащие регуляторные элементы с ткане- энцефалит и миокардит у многих видов млекопита-специфическим действием, которые участвуют в ре- ющих. Аттенуация менговируса достигается путем гуляции экспрессии вирусных генов в конкретных укорочения полицитидинового участка в 5'-некодиру-тканях. Особо следует отметить возможности приме- ющей области генома (NCR). Штамм vMC24 менгови-нения онколитических вирусов для элиминации руса с поли(С)-укорочением приводит к значимой метастазов (циркулирующих опухолевых клеток опухолевой регрессии у иммунокомпрометированных или их конгломератов) после удаления первичной опухоленесущих мышей BALB/c c сингенными плаз-опухоли. С использованием методов обратной гене- мацитомами MPC-11, что, однако, связано с недопу-тики получен вариант онколитического NDV на ос- стимо высоким уровнем токсичности. С целью по-нове мезогенного штамма NDV-73T, содержащий вышения профиля безопасности в 5'-NCR генома модификацию участка, кодирующего сайт расщепле- штамма vMC24 ввели адресные для микроРНК (miR) ния белка слияния (F) (для снижения эффективно- последовательности, комплементарные miR-124 или сти расщепления белка F) и инсерцию размером 198 miR-125 (повышенный уровень экспрессии в нерв-нуклеотидов в межгенной области HM—L, что при- ной ткани), miR-133 и miR-208 (повышенный уро-водит к снижению уровня экспрессии вирусных ге- вень экспрессии в сердечной ткани) или miR-142 нов и подавлению репликации в клетках птиц, но не (контроль, повышенный уровень в гемопоэтических млекопитающих. В тканях последних, за исключени- тканях). Установлено, что перенацеленные посред-ем гена вирусной полимеразы, экспрессия других ством микроРНК вирусы проявляют сниженный вирусных генов никак не модулируется в результате уровень репликации и киллинг клеток, экспрессиру-межгенной инсерции HN—L. Показана также воз- ющих родственные микроРНК. Тестирование ток-можность создания варианта NDV для экспрессии сичности in vivo подтвердило, что miR-124, нацелен-чужеродного гена, который сохраняет способность ная на 5'-NCR, подавляет репликацию вируса к росту с высоким титром в клеточной культуре. в центральной нервной системе, тогда как miR-133 При внутриопухолевом или внутривенном введении и miR-208, нацеленные на 3'-NCR, подавляют ре-на модели мыши избирательная репликация реком- пликацию вируса в сердечной мышце. Вирус vMC^-NC бинантного NDVв опухолевых клетках приводит к их с двойным перенацеливанием (несущий miR-124, гибели и обеспечивает ингибирование роста опухо- адресную для 5'-NCR, и miR-133/miR-208, совмест-ли, что указывает на его функцию как онколитиче- но нацеленные на 3'-NCR) характеризуется отсут-ского вируса [92]. T. Kojima и соавт. установили, что ствием способности к репликации в нервной ткани
4'2018 ТОМ 17 | VOL. 17 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSIAN JOURNAL OF BIOTHERAPY
12 Обзоры литературы
и сердечной мышце, но остается полностью онколи- 21 больных вызывает, по данным МРТ, значимое тически активным при внутриопухолевом введении уменьшение объема опухоли [98]. После многократ-в дозе 106 TCID50 ( 50 % инфекционной дозы в куль- ного внутривенного введения онколитического NDV туре ткани) и при внутривенном введении в дозе (штамм HUJ) 14 больным рецидивирующей мульти-107—108 TCID50 опухоленесущим мышам BALB/c син- формной глиобластомой у 1 больного произошла генными плазмацитомами MPC-11. Общая выжива- полная регрессия опухоли, у 3 больных продолжи-емость обработанных генетически модифицированным тельность жизни увеличилась более чем на 6 лет [99]. штаммом vMC24-NC менговируса опухоленесущих Для лечения злокачественных глиом, наиболее мышей значимо увеличивается по сравнению с кон- распространенных заболеваний головного мозга трольной группой. Таким образом, перенацеленные с чрезвычайно плохим прогнозом (средняя выжива-посредством микроРНК менговирусы служат высо- емость больных не превышает 14 мес, и мало надежды коперспективной платформой онколитической ви- на прорыв как в областях лекарственной, так и луче-ротерапии, которая представляет интерес для клини- вой терапии) изучена возможность использования ческой практики [94]. онколитических вирусов. В статьях А. О. Сосновце- вой [100—101], а также большом обобщающем обзоре Апробация способов лечения опухолей [102], посвященном виротерапии глиом, представле-онколитическими вирусами ны данные клинических исследований за последние В настоящее время в пре- и клинических иссле- 25 лет. Показано, что онколитическое действие дованиях получены четкие доказательства того, на глиомы с разной степенью эффективности оказы-что виротерапия онкологических заболеваний может вают вирусы различных семейств, в том числе вирусы занять достойное место в ряду других традиционных герпеса, NVD, аденовирусы, реовирусы, парвовирусы методов лечения [95]. Тестированные в качестве про- и др. Причем во всех клинических испытаниях фаз тивоопухолевых средств онколитические вирусы I—III отмечается положительная динамика терапии либо выбраны из существующих в природе, либо заболевания и низкая токсичность лечения. Если получены методом генной инженерии. Онколитиче- учитывать тот факт, что больные глиобластомой обыч-ские вирусы проявляют опухолевую селективность но уже перенесли хирургическое лечение и получают как in vitro, так и in vivo при внутриопухолевом, вну- облучение и кортикостероиды, виротерапия не только трибрюшинном или внутривенном введении. Одно не снижает качество жизни, но и оказывает выражен-из первых сообщений о клинических испытаниях ное иммуномодулирующее действие. В обзоре обсуж-в 2001 г. онколитического вируса относится к адено- дают существование корреляции между индукцией вирусу ONYX-015 с делетированным геном Е1В-55kD. иммунитета и противоглиомным действием вирусов Свыше 250 больных различными типами рака, соот- в зависимости от генотипа опухоли, генотипа вируса ветствующего по 10 клиническим признаком фазам и противоопухолевого иммунного ответа, стимулиро-I—III, получили курс инъекций ONYX-015, которые ванного вирусной инфекцией [103]. хорошо переносились в дозе 2 х 1012 частиц ONYX-015 Как уже упоминалось ранее, онколитические ви-при внутриопухолевом, внутрибрюшинном, внутри- русы оказывают не только непосредственно цито-венном введении и введении в печеночную артерию. цидное действие на опухоли, но и стимулируют им-Репликация аденовируса ONYX-015 была опухолесе- мунитет. В частности, NDV способен выступать лективной, но зависела от гистологии опухоли. Часто- в качестве адъюванта, поскольку стимулирует актив-та регрессии локальных опухолей составила 0—14 %, ность Т-лимфоцитов, индукцию цитокинов, RANTES, но в комбинации с химиотерапией зарегистрирована IL-10, а также TNF-a, который повышает Т-хелпер-значимая противоопухолевая активность [96]. ную активность. Кроме того, NDV, попадая в опу-К природным онколитическим вирусам, которые холевые клетки, запускает в них синтез стрессовых могут быть использованы в исходном немодифици- белков, в частности HSP70, что может быть исполь-рованном виде, относятся NDV, вирус везикулярного зовано для получения аутологичных вакцин. Лечение стоматита, парвовирусы [38], некоторые штаммы 36 больных с диссеминированными, резистентными вируса кори, реовирусы, которые селективно репли- к химио- и лучевой терапии опухолями различных цируются в опухолевых клетках. Y Nishiyama и соавт. локализаций (рак молочной железы, меланома, рак для лечения больных раком молочной железы и пло- яичника) аутологичной вакциной с престимуляцией скоклеточным раком головы и шеи успешно при- NDVпривело к полному исчезновению опухолевых менили репликативно-компетентный природный узлов через 5—6 курсов терапии с длительностью мутант HF10 вируса герпеса [97]. Клинические испы- ремиссий в среднем 11 мес [104]. В некоторых случа-тания (фаза I) онколитического герпесвируса G207 ях онколитические вирусы используют в качестве у больных злокачественной глиомой показали, что противоопухолевых вакцин. Возможности иммуно-его однократная внутриопухолевая инъекция у 8 из терапии для лечения онкологических заболеваний
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 4'2018 том 17 | vol. 17
в настоящее время ограничены как токсичностью, так и невысокой эффективностью. Использование NDV показало, что опухолевые клетки могут быть уничтожены как непосредственно вирусом, так и через активацию иммунной системы. Неоадъювантная иммунотерапия больных раком молочной железы вызывает стабилизацию заболевания у всех 30 больных, а у 18 больных индуцирует лечебный метаморфоз опухоли [105]. Пока остаются неясными механизмы реализации противовирусного и противоопухолевого иммунитета. У онкологических больных с генерализованными стадиями заболевания может сохраняться достаточный резерв иммунитета для элиминации вируса, поэтому, вероятно, будет целесообразно использовать виротерапию после удаления первичной опухоли для предотвращения ее рецидивирования и метастазирования. Изучение возможностей влияния на эффективность действия онколитических вирусов цитостатических и/или лучевых средств, иммунотерапевтических средств, а также потенцирование их действия важно для применения вироте-рапии в клинических схемах. Например, учитывая тот факт, что стандартом лечения распространенной саркомы мягких тканей служит химиотерапия доксо-рубицином или комбинацией доксорубицина с ифо-сфамидом, исследована эффективность лечения хомячков и мышей с установившимися опухолями саркомы мягких тканей комбинацией онколитиче-ского (репликативно-компетентного в клетках, дефектных поp16/Rb) аденовируса CGTG-102 и комбинации доксорубицина с ифосфамидом. Установлено, что доксорубицин и ифосфамид как по отдельности, так и совместно синергично увеличивают эффективность киллинга клеток саркомы мягких тканей, что создает предпосылки исследования возможности использования комбинации этого аденовируса и ци-тостатиков [106]. Для лечения рака толстой кишки запатентовано использование мезогенного варианта NDVлинии МК107 в комбинации с фторпиримиди-нами и камптотецинами [107]. Кроме того, в прекли-нических и клинических испытаниях получены данные о том, что использование репликативно-компетентных вирусов в комбинации с химио- и лучевой терапией оказывает хороший клинический эффект [80, 108]. Аденовирус ONYX-015 — первый среди вирусов, примененных в комплексном лечении больных [27].
Как следует из вышеизложенного, действие ви-ротерапии может быть синергично усилено комбинированием с рутинно применяемыми цитотоксиче-скими средствами. Однако некоторые современные таргетные препараты, а именно ингибиторы тиро-зинкиназ, такие как сорафениб, регорафениб и пазо-паниб, оказывают не только противоопухолевое, но и антибактериальное и противовирусное действие. Показано, что эти препараты ингибируют развитие,
в частности, серотипа 5 аденовируса, варианты которого используются в качестве основы для получения онколитических вирусов [109]. По-видимому, в каждом конкретном случае необходимо проверять совместимость компонентов либо применять их последовательно, учитывая тот факт, что препараты, используемые в химиотерапии опухолей, могут как потенцировать действие виротерапии, так и ослаблять его. L.M. Berghauser Pont и соавт. (2015 г.) провели скрининг 446 лекарственных средств на культуре клеток глиобластомы, подобных стволовым, обработанных онколитическим вирусом Delta24-RGD. На этой модельной системе выявили 4 вирусных сенсибилизатора: флуфеназин, индирубин, лофепрамин и ранолазин, которые не только синергично с вирусом Delta24-RGD индуцировали гибель клеток глиоб-ластомы, но так же синергично увеличивали киллинг клеток под действием ряда других онколитических вирусов [110].
При проведении большинства клинических испытаний используют внутриопухолевую доставку вирусов. Очевидно, что отработка методики системного введения вирусов при лечении онкологических больных значительно расширит возможности виро-терапии. Получены данные о максимально переносимом титре вирусов PV701 и ONYX-015 при внутривенном введении [111]. Исследована возможность введения в печеночную артерию вируса ONYX-015 при лечении больных раком толстой и прямой кишки с метастазами в печени [112]. Следует отметить, что потенциал локорегионарного и системного лечения онколитическими вирусами пока не раскрыт, что предполагает необходимость разработки надежных преклинических моделей предсказания результатов лечения человека. Ответы на вопросы, касающиеся виремии, клиренса вирусов, гуморального и клеточного иммунного ответа, распространения вируса от опухоли к опухоли (при множественных опухолях), повышения устойчивости вируса в организме могут дать только исследования на человеке.
Среди вышеупомянутых природных онколити-ческих вирусов в человеческой популяции широко распространены реовирусы, которые часто выявляют в дыхательных и пищеварительных путях человека. С этими вирусами не связывают серьезных заболеваний, но они могут быть полезны для лечения онкологических заболеваний. Показано, что реовирусы поражают преимущественно клетки с активированными генами семейства RAS или с активированными сигнальными путями RAS, но не влияют на нормальные клетки [40, 113]. Такая избирательность может представлять большой интерес для онкологов, поскольку примерно в 60—80 % опухолей человека активированы пути онкогена Ras. В опухолевых клетках с активированными путями RAS реовирусы свободно
реплицируются и, как правило, лизируют эти клетки. После того как инфицированная клетка погибает, вновь синтезированные вирионы становятся способными инфицировать соседние опухолевые клетки. Такой процесс продолжается до тех пор, пока в наличии имеются клетки с активированными путями RAS либо пока вирус не будет элиминирован клетками иммунной системы. Однако даже высоковирулентные вирусы поражают не все опухолевые клетки в чувствительных к такому вирусу опухолях, что может частично объясняться внутриопухолевой гетерогенностью. Для преодоления этого эффекта может быть использована комбинация типов или штаммов онколитических вирусов.
Сравнительное исследование цитопатического эффекта природного реовируса линии Dearing серо-типа 3 на клетки медуллобластомы и нормальные культивируемые фибробласты показывает, что цито-патический эффект на клетках медуллобластомы проявляется в течение 4 дней, в то время как фибробласты остаются интактными [114]. Реовирусы значительно усиливают цитотоксический эффект циспла-тина на клетки глиобластомы. Компания Oncolytic Biotech Inc производит на основе реовирусов противоопухолевый препарат реолизин, который успешно проходит клинические испытания в Великобритании, США и Канаде [115]. В настоящее время идет оптимизация методов введения реолизина при различных онкологических заболеваниях, в частности при лечении глиом и меланомы человека [116, 117]. В Латвии для лечения больных меланомой применяется иммуномодулятор вирусного происхождения RIGVIR — генетически модифицированный онколи-тический непатогенный эховирус (ECHO-7), который в 2004 г. апробирован и зарегистрирован для вироте-рапии, а с 2011 г. включен в список компенсируемых лекарственных средств для больных меланомой. Клинически показано, что RIGVIR непатогенен для человека и животных, проявляет онкотропное, онко-литическое и иммуномодулирующее действия в отношении таких опухолей, как меланома, рак желудка, рак толстой и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак почки, рак легкого, рак матки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, различные виды сарком. Основа противоопухолевого действия препарата RIGVIR — вирусный онколиз в комбинации с реакцией иммунологического отторжения опухоли [49]. Проведенный ретроспективный анализ эффективности RIGVIR у 79 больных меланомой на субстадиях IB, IIA, IIB и IIC (после удаления первичной опухоли) показал, что RIGVIR значимо повышает выживаемость больных, снижая летальность в 4,4— 6,6 раза. Препарат RIGVIR также значимо увеличивает выживаемость больных на ранних стадиях мела-номы без проявления побочных эффектов [118].
На сегодняшний день в клиническую практику введено 2 препарата на основе репликационно-ком-петентных вирусов — Oncorine (Китай) [119] для лечения опухолей головы и шеи и Imlygic (США) для лечения меланомы [120]. Целый ряд вирусов в настоящее время проходят клинические испытания на больных раком различных локализаций и будут доступны для клиницистов в самое ближайшее время [121—123].
Российские исследователи также проявляют интерес к использованию вирусов в биотерапии опухолей. В ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» создана перевиваемая культура клеток 293, которая может быть использована для культивирования противоопухолевого препарата канцеролизин, представляющего собой мутантный вариант аденовируса Adel2, который с эффективностью, близкой к вирусу дикого типа, инфицирует опухолевые клетки, дефектные по р53 [124]. Введение мышам с трансплантируемой опухолью HeLa канцеролизина (клетки 293) предотвращает развитие первичной опухоли и ее метастазов. Клетки 293 рекомендованы для производства препаратов для лечения онкологических больных [125].
Исследования по виротерапии опухолей ведутся также в Новосибирском государственном университете, Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Институте цитологии и генетики СО РАН, Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Национальном исследовательском университете им. Н.И. Пирогова, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НИИ экспериментальной и клинической медицины (Новосибирск) и ряде других научных центров России.
Заключение
Из-за недостаточной эффективности и высокой токсичности классических противоопухолевых средств, применяемых для химиотерапии рака, которая часто сопровождается дисфункцией органов, тканей, иммунной и кроветворной систем, во всем мире активно идет поиск новых возможностей уничтожения опухолевых клеток. Из всех групп существующих противоопухолевых средств репликативно-компетентные онколитические вирусы обладают наиболее привлекательным фармакологическим профилем из-за их специфической способности реплицироваться и распространяться в опухолевой ткани. Следует отметить, что наряду с хорошей переносимостью препараты на основе онколитических вирусов могут вводиться адресно — внутриопухолево (солидные опухоли), внутривенно (гемобластозы), местно (меланома), вагинально (рак шейки матки), интрана-зально или посредством ингаляционного спрея (рак легкого). Опыт применения онколитических вирусов
свидетельствует об относительной безопасности и выраженном синергическом эффекте при комбинировании с другими средствами химио- и лучевой
терапии, но недостаточно высокой эффективности при монотерапии, что указывает на необходимость разработки новых эффективных схем лечения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Russell S.J., Peng K.W., Bell J.C. Oncolytic virotherapy. Nat Biotechnol 2012; 30:658-70. D0I:10.1038/nbt. 2287.
2. Святченко В.А., Тарасова М.В., Нетесов С.В. и др. Онколитические аденовирусы в терапии злокачественных новообразований: современное состояние и перспективы. Молекулярная биология 2012;46(4):556-69. [Sviatchenko V.A., Tarasova M.V., Netesov S.V., Chumakov P.M. Oncolytic adenoviruses in anti-cancer therapy: current status and perspectives. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2012;46(4):556-69 (In Russ.)].
3. Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф., Юдина К.В. и др. Онколитические поксвирусы. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2012;1:8-15. [Kochneva G.V., Sivolobo-va G.F., Iudina K.V. et al. Oncolytic poxviruses. Molekuliarnaia genetika, mikrobiologiia i virusologiia = Molecular Genetics, Microbiology and Virology 2012;1:8-15 (In Russ.)].
4. Матвеева О.В., Кочнева Г.В., Нетесов С.В. и др. Механизмы онко-литического действия парамиксо-вируса Сендай. Acta Naturae 2015;7(2):6-17. [Matveeva O.V., Kochneva G.V., Netesov S.V., et al. Mechanisms of oncolysis by paramyxovirus Sendai. Acta Naturae 2015;7(2):6-16 (In Russ.)].
5. Баклаушев В.П., Горяйнов С.А., Потапов А.А. и др. Онколитические вирусы в лечении низкодифференциро-ванных глиом. Клиническая практика 2015;2:46-59. [Baklaushev V.P., Goryainov S.A., Pavlova G.V. et al. Oncolytic viruses in high-grade gliomas treatment. Klinicheskaia praktika = Klinical praktike 2015;2:46-59
(In Russ.)].
6. Donina S., Strele I., Proboka G. et al. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immuno-therapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study. Melanoma Res 2015;25(5):421-26. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000180. PMID: 26193376.
7. Ring C.J. Cytolytic viruses as potential anti-cancer agents. Gen Virol 2002;83:491-502. DOI: 10.1099/00221317-83-3-491. PMID: 11842243.
8. de Pace N.G. Sulla scomparsa di un enorme cancro vegetante del collo dell utero senza cura chirurgica. Ginecologia 1912;9:82-8.
9. Приедите И.Ю., Гарклава P.P., Муцениеце А.Я. Лечение больных раком желудка после паллиативных операций. Материалы III конференции онкологов ЭССР, ЛитССР
и ЛатвССР. Рига, 1971. 77 с. [Priedite I.Yu., Garklava R.R., Muts-ienitsene A.Ya. Treatment of patients with gastric cancer after palliative operations. Proceedings of the III Conference of Oncologists of the ESSR, the Lithuanian SSR and the Latvian SSR. Riga,
1971. 77 p. (In Russ.)].
10. Муцениеце А.Я. Онкотропизм вирусов и проблема виротерапии злокачественных опухолей. Рига: Зинатне,
1972. 442 с. [Mutsienitsene A.Ya. On-cotropism of viruses and the problem
of virotherapy of malignant tumors. Riga: Zinatne, 1972. 442 p. (In Russ.)].
11. Муцениеце А.Я., Фердат А.К. Феномен усиления иммуногенности опухолевых клеток вирусами. Вирусы
в терапии опухолей. Рига: Зинатне, 1978. С. 5-34. [Mutsienitsene A.Ya., Ferdat A.K. The phenomenon of increased immunogenicity of tumor cells by viruses. Viruses in the treatment of tumors. Riga: Zinatne,1978. P. 5-34 (In Russ.)].
12. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных опухолей. Вопросы онкологии 1999;45(3):327-32. [Moiseen-ko V.M., Baldueva I.A., Khanson K.P. Vaccination therapy for malignant tumors. Voprosy onkologii = Problems
of Onkology 1999;45(3):327-32 (In Russ.)].
13. Voroshilova M.K. Potential use of non-pathogenic enteroviruses for control of human disease. Prog.Med. Virol. 1989;36:191-202. PMID: 2555836.
14. Martuza R., Malick A., Markert J. et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science 1991;252:854-6. D0I:10.1126/science.1851332. PMID: 1851332.
15. Pesonen S., Nokisalmi P., Escutenaire S. et al. Prolonged systemic circulation
of chimeric oncolytic adenovirus
Ad5/3-Cox2LD24 in patients with meta-static and refractory solid tumors. Gene Ther 2010;17:892-904. DOI: 10.1038/gt. 2010.17. PMID: 20237509.
16. Калинин В.Л. Введение в молекулярную вирусологию. СПб.: СПбГТУ, 2002.120 с. [Kalinin V.L. Introduction to molecular virology. SPb.: SPbSTU, 2002.120 р. (In Russ.)].
Graham F.L., Prevec L. Manipulation of adenovirus vectors. Methods in Molecular Biology 1991;7:109-28. DOI: 10.1385/0-89603-178-0:109.
17. Garber K. China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. J Nat Canc Inst 2006;98:298-300. DOI: 10.1093/jnci/djj111.
PMID: 16507823.
18. Bischoff J.R., Kirn D.H., Williams A. et al. An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-deficient human tumor cells. Science 1996;274:373-6. DOI:10.1126/science. 274.5286.373. PMID: 8832876.
19. Shirakawa T. The current status of ade-novirus-based cancer gene therapy. Mol Cells 2008;25(4):462-6.
PMID: 18460898.
20. Hanna E., Quick J., Libutti S.K. The tumour microenvironment: a novel target for cancer therapy. Oral Dis 2009;15:8-17. DOI: 10.1111/j.1601-0825.2008.01471.x. PMID: 18992016.
21. Cerullo V., Pesonen S., Diaconuet I. et al. Oncolytic adenovirus coding for granulocyte macrophage colony-stimulating factor induces antitumoral immunity in cancer patients.
Canc Res 2010;70:4297-309.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3567.
PMID: 20484030.
22. Kosaka T., Davydova J., Ono H.A. et al. Imaging and antitumoral effect of a cyc-lo-oxygenase 2-specific replicative ade-novirus for small metastatic gastric cancer lesions. Anticancer Res 2015;35:5201-10. PMID: 26408678.
23. Hardcastle J., Kurozumi K., Dmitrieva N. et al. Enhanced antitumor efficacy
of vasculostatin (Vstat120) expressing oncolytic HSV-1. Mol Ther 2010;18:285-94. DOI: 10.1038/mt.2009.232. PMID: 19844198.
24. Manservigi R., Argnani R., Marconi P. HSV recombinant vectors for gene therapy. Open Virol J 2010;4:123-56.
DOI: 10.2174/1874357901004030123. PMID: 20835362.
25. Reid V., Yu Z., Schuman T. et al. Herpes oncolytic therapy of salivary gland carcinomas. Int J Canc 2008;122:202-8. DOI: 10.1002/ijc. 23030.
PMID: 17764117.
26. Aghi M., Martuza R.L. Oncolytic viral therapies — the clinical experience. Oncogene 2005;24:7802-16.
DOI: 10.1038/sj. onc. 1209037. PMID: 16299539.
27. Currier MA, Gillespie R.A., Sawtell N.M. et al. Efficacy and safety of the oncolytic herpes simplex virus rRp450 alone and combined with cyclophosphamide. Mol Ther 2008;16:879-85.
DOI: 10.1038/mt.2008.49. PMID: 18388918.
28. Thorne S.H., Tae-Ho H. Hwang, O'Gorman W.E. et al. Rational strain selection and engineering creates
a broad-spectrum, systemically effective oncolytic poxvirus, JX-963. J Clin Invest 2007;117:3350-8. DOI: 10.1172/JCI32727. PMID: 17965776.
29. Lee J., Roh M., Lee Y. et al. Oncolytic and immunostimulatory efficacy of a targeted oncolytic poxvirus expressing human GM—CSF following intravenous administration in a rabbit tumor model. Canc Gene Ther 2010;17:73-9.
DOI: 10.1038/cgt.2009.50. PMID: 19629143.
30. Зонов Е.В., Кочнева ЕВ., Тупицина А.В., Рябчикова Е.И. Противоопухолевый эффект апоптин-продуцирующего рекомбинантного штамма вируса осповакцины in vivo связан с блокированием митотического деления опухолевых клеток. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2016;34(4):154—9. [Zonov E.V., Tupitsyna A.V., Ryabchikova E.I., Koch-neva G.V. The in vivo antitumor effect of the apoptin-producing recombinant vaccinia virus strain is associated with blockage of mitotic division of cancer cells. Molekuliarnaia genetika, mikrobi-ologiia i virusologiia = Molecular Genetics, Microbiology and Virology 2016;34(4):154—9 (In Russ.)].
31. Tattersall P. The evolution of parvoviral taxonomy. In The parvoviruses. London: Hodder Arnold, 2006. Pp. 5—14.
32. Maxwell I.H., Terrell K.L., Maxwell F. Autonomous parvovirus vectors. Methods 2002;28(2):168—81. DOI:10.1016/s1046-2023(02)00221-9. PMID: 12413415.
33. Cornelis J.J., Deleu L., Koch U. et al. Parvovirus oncosuppression
in "The parvoviruses". London: Hodder Arnold, 2006. P. 365—84. DOI:10.1201/b13393-31.
34. Moehler M.H., Zeidler M., Wilsberg V. et al. Parvovirus H-1-induced tumor cell death enhances human immune response in vitro via increased phagocytosis, maturation, and cross-presentation
by dendritic cells. Hum Gene Ther 2005;16(8):996-1005. DOI: 10.1089/hum.2005.16.996. PMID: 16076257.
35. Rommelaere J., Geletneky K., Angelova A.L. et al. Oncolytic parvoviruses as cancer therapeutics. Cytokine Growth Factor Rev 2010;21(2-3):185-95.
DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.02.011. PMID: 20211577.
36. Bhat R., Dempe S., Dinsart C. et al. Enhancement of NK cell antitumor responces using an oncolytic parvovirus. Int J Cancer 2011;128:908-19.
DOI: 10.1002/ijc.25415. PMID: 20473905.
37. Geletneky K., Herrero Y.C. M., Rommelaere J. et al. Oncolytic potential of rodent parvoviruses for cancer therapy in humans: a brief review. J Vet Med 2005;52:327-30. DOI: 10.1111/j.1439-0450.2005.00877.x. PMID: 16316394.
38. Hashiro G., Loh P.C., Yau J.T.
The preferential cytotoxicity of reovirus for certain transformed cell lines. Arch Virol 1977;54(4):307-15. DOI:10.1007/bf01314776. PMID: 562142.
39. Coffey M.C., Strong J.E., Forsyth P.A. et al. Reovirus therapy of tumors with activated Ras pathway. Science 1998;282:1332-4. DOI:10.1126/science. 282.5392.1332. PMID: 9812900.
40. Clarke P., Tyler K.L. Down-regulation of cFLIP following reovirus infection sensitizes human ovarian cancer cells
to TRAIL-induced apoptosis. Apoptosis 2007;12:211-23. DOI: 10.1007/ s10495-006-0528-4. PMID: 17136319.
41. Kilani R.T., Tamimi Y., Hanel E.G. et al. Selective reovirus killing of bladder cancer in a coculture spheroid model. Virus Res 2003;93(1):1-12. DOI:10.1016/s0168-1702(03)00045-5. PMID: 12727337.
42. Samson A., Bentham M., Scott K. et al. Oncolytic reovirus as a combimed antiviral and antitumor agent for the treatment of liver cancer. Gut 2018;67(3):562-73. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312009. PMID: 27902444.
43. Thirukkumaran C.M., Nodwell M.J., Hirasawa K., et al. Oncolytic viral therapy for prostate cancer: efficacy of reovirus as a biological therapeutic. Cancer Res 2010;70(6):2435-44.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-240. PMID: 20215509.
44. Suskind R.G., Huebner R.J., Rowe W.P. et al. Viral agents oncolytic for human
tumors in heterologous host. OncoLytic effect of Coxsackie B viruses. Proc Soc Biol Med 1957;94:309-18. DOI:10.3181/00379727-94-22931. PMID: 13408245.
45. Ворошилова М.К., Ваганова Н.Т. Опыт лечения больных опухолями желудочно-кишечного тракта живыми энтеровирусными вакцинами. Материалы симпозиума по вирусному онколизу и искусственной гетеро-генизации опухолей. 1969. [Voroshi-lov M.K., Vaganova N.T. Experience
in treating patients with gastrointestinal tumors with live enterovirus vaccines. Materials of the Symposium on Viral Oncolysis and Artificial Heterogeniza-tion of Tumors 1969. (In Russ.)].
46. Goetz C., Gromeier M. Preparing an oncolytic poliovirus recombinant for clinical application against glioblastoma multiforme. Cytokine Growth Factor Rev 2010;21:197-203.
DOI: 10.1016/j.cytogfr.2010.02.005. PMID: 20299272.
47. Shafren D.R., Sylvester D., Johansson E. et al. Oncolysis of human ovarian cancers by Echovirus Type 1. Int J Cancer 2005;115:320-8. DOI: 10.1002/ijc. 20866. PMID: 15688406.
48. Муцениеце А.Я., Фелдмане Г.Я., Шаповалова Е.А. и др. Биотерапия иммуномодуляторами вирусной природы RIGVIR и LARIFANS для профилактики прогрессии злокачественных опухолей: клинический опыт
с 1968. Российский биотерапевтический журнал 2007;6(1):61. [Mutsienitsene A.Ya., Feldmane G.Ya., Shapovalova E.A. Biotherapy of viral immunomodulators RIGVIR and LARI-FANS for the prevention of progression of malignant tumors: clinical experience since 1968. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2007;6(1):61. (In Russ.)].
49. Haley E.S., Au G.G., Carlton B.R. et al. Regional administration of oncolytic echovirus 1 as a novel therapy for
the peritoneal dissemination of gastric cancer. J Mol Med 2009;87:385-99. DOI: 10.1007/s00109-008-0433-0. PMID: 19139835.
50. Toyoda H., Yin J., Mueller S. et al. On-colytic treatment and cure of neuroblas-toma by a novel attenuated poliovirus in a novel poliovirus-susceptible animal model. Cancer Res 2007;67:2857-64. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3713. PMID: 17363609.
51. Gromeier M., Lachmann S., Rosenfeld M.R. et al. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment
of malignant glioma. Proc
Natl Acad Sci. USA 2000;97:6803-8.
PMID: 10841575.
Обзоры литературы 17
52. Zamarin D., Palese P. Oncolytic Newcastle disease virus for cancer therapy: old challenges and new directions. Future Microbiol 2012;7:347-67. DOI: 10.2217/fmb.12.4.
PMID: 22393889.
53. Lorence R., Reichard K., Katubig B. et al. Complete regression of human neuroblastoma xenografts in athymic mice after local Newcastle desease virus therapy. J Nat Canc Inst 1994;86(16):1228-34. DOI:10.1093/jnci/86.16.1228. PMID: 8040891.
54. Galanis E. Therapeutic potential of on-colytic measles virus: promises and challenges. Clin Pharmacol Ther 2010;88:620-5. DOI: 10.1038/clpt. 2010.211. PMID: 20881957.
55. Peng K.-W., Hadac E.M., Anderson B.D. et al. Pharmacokinetics of oncolytic measles virotherapy: eventual equilibrium between virus and tumor in an ovarian cancer xenograft model. Canc Gene Ther 2006;13:732-8.
DOI: 10.1038/sj.cgt.7700948. PMID: 16543921.
56. Msaouel P., lankov I. D., Allen C. et al. Noninvasive imaging and radiovirothera-py of prostate cancer using an oncolytic measles virus expressing the sodium iodide symporter. Mol Ther 2009;17:2041-8. DOI: 10.1038/mt.2009.218.
PMID: 19773744.
57. Altomonte J., Marozin S., Schmid R.M. et al. Engineered Newcastle disease virus as an improved oncolytic agent against hepatocellular carcinoma. Mol Ther 2010;18:275-84.
DOI: 10.1038/mt.2009.231. PMID: 19809404.
58. Gainey M.D., Manuse M.J.,
Parks G.D. A hyperfusogenic F protein enhances the oncolytic potency of a paramyxovirus simian virus 5 P/V mutant without compromising sensitivity to type I interferon. J Virol 2008;82:9369-80. DOI: 10.1128/JVI. 01054-08. PMID: 18667520.
59. Pap M., Bator J., Szeberenyi J. Sensitivity of human malignant melanoma cell lines to Newcastle disease virus. Anticancer Res 2015;35:5401-6. PMID: 26408702.
60. Матвеева О.В., Кочнева Г.В., Нетесов С.В. и др. Механизмы онко-литического действия парамиксови-руса Сендай. Acta Naturae 2015;7(2):617. [Matveeva O.V., Kochneva G.V., Netesov S.V. et al. Mechanisms of Oncolysis by Paramyxo-virus Sendai. Acta Naturae 2015;7(2):6-16 (In Russ.)].
61. Zeng D., Zang T., Zhow S. et al. Pro-teomic analysis gastric cancer cells treated with vesicular stomatitis virus matrix
protein. Protein J 2011;30:308-17. DOI: 10.1007/s10930-011-9331-3. PMID: 21574062.
62. Kournioti С., Park M.-S., Garcia-Sastre A. et al. Syncytia induction enhances the oncolytic potential of vesicular stomatitis virus in virotherapy for cancer. Cancer Res 2004;64:3265-70. D0I:10.1016/j.ymthe.2004.06.980. PMID: 15126368.
63. Zhang K., Matsui Y., Hadaschik B.A.
et al. Down-regulation of type I interferon receptor sensitizes bladder cancer cells to vesicular stomatitis virus-induced cell death. Int J Cancer 2010;127(4):830-8. DOI: 10.1002/ijc. 25088. PMID: 19957332.
64. Шлезингер М.Д. Репликация тогави-русов. В кн.: Вирусология. Под ред. Б. Филдса, Д. Найпа. М., 1989. Т. 2. С. 343-366. [Shlezinger M.D. Replication of togaviruses. In: Virology.
Ed.B. Fields, D. Nypa. Moscow, 1989. Vol. 2. Pp. 343-66. (In Russ.)].
65. Рогозин Е.А., Уразова Л.Н., Ильинских Н.Н. Влияние вируса венесуэльского энцефаломиелита
на жизнеспособность и уровень цито-генетических нарушений в клетках карциномы Эрлиха in vitro. Экспериментальная онкология 1999;21(1): 70-2. [Rogozin E.A., Urazova L.N., Il'inskikh N.N. The effect of Venezuelan encephalomyelitis virus on viability and the level of cytogenetic disorders in Ehrlich carcinoma cells in vitro. Experi-mentalnaia oncologiia = Experimental oncology 1999;21(1):70-2 (In Russ.)].
66. Рогозин Е.А., Уразова Л.Н., Серебров В.Ю. Изменения цитологических показателей опухоли Эрлиха, индуцированные комплексной терапией винкристином и вакцинным штаммом вируса венесуэльского энцефаломиелита. Сибирский научный медицинский журнал 2003;2:121-4. [Rogozin E.A., Urazova L.N., Serebrov V.Yu. Experimental therapy
of Ehrlich carcinoma with vincristine and the vaccine Venezuelan encephalo-myelitis virus strain and its cytological evolution. Sibirskiy naushniy medicins-kiy journal = Siberian scientific medical journal 2003;2:121-4 (In Russ.)].
67. Громова А.Ю. Противоопухолевые свойства вакцинного штамма вируса венесуэльского энцефаломиелита
и его онколизата. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. СПб., 1999. [Gromova A.Yu. Antitumor properties of the vaccine strain of Venezuelan encephalomyelitis virus and its oncolysate. Abstr. dissertation (Biology). St. Petersburg, 1999 (In Russ.)].
68. Shino Y., Sunouchi K., Asano T. et al. Patent № 7270812 B2, Sep. 18, 2007.
Pharmaceutical composition for treatment of cancers.
69. Ito H., Aoki H., Kuhnel F. et al. Autophagic cell death of malignant glioma cells induced by a conditionally replicating adenovirus.
J Nat Cancer Inst 2006;98:625-36. DOI: 10.1093/jnci/djj161. PMID: 16670388.
70. Garcia M.A., Krupa M., Esteban M. Antitumor activity of oncolytic vaccinia virus expressing the interferon-induced ds-RNA dependent protein kinase PKR. An R Acad Nac Farm 2010;76(3):327-42.
71. Mundschau L., Faller D. Oncogenic ras induces an inhibitor of double-strand RNA-dependent eukaryotic initiation factor 2a-kinase activation. J Biol Chem 1992;267:23092-98.
72. Smith K.D., Mezhir J.J., Bickenbach K. et al. Activated MEK suppresses activation PKR and enables efficient replication and in vivo oncolysis by delthagam-ma(1) 34,5 mutants of herpes simplex virus 1. J Virol 2006;80:1110-20.
DOI: 10.1128/JVI.80.3.1110-1120.2006. PMID: 16414988.
73. Корчагина К.В., Губанова Н.В., Максимова Д.А. и др. Морфологическое изучение влияния вируса болезни Ньюкасла штамма ndv/adigeya/ duck/8 на ультраструктурную организацию нормальных и опухолевых клеток человека в культуре. Вестник НГУ. Серия Биология, Клиническая медицина 2012;10(2):84-93. [Korchagina K.V., Gubanova N.V., Maksimova D.A. et al. Morphological study of influence of Newcastle disease virus strain ndv/adigeya/duck/8 on ultrastructural organization of normal and cancer cells in vitro. Bulletin
of the NSU. Biology Series. Clinich-eskaia Medicina = Clinical Medicine 2012;10(2):84-93 (In Russ.)].
74. Volgestein B., Lane D., Levine A.J. Surfing the p53 network. Nature 2000;408:307-10. DOI: 10.1038/ 35042675. PMID: 11099028.
75. Chen G., Zhang S., He X. et al. Clinical utility of recombinant adenoviral human p53 gene therapy: current perspectives. OncoTargets Ther 2014;7:1901-9. DOI: 10.2147/OTT.S50483.
PMID: 25364261.
76. Querido E., Blanchette P., Yan Q. et al. Degradation of p53 by adenovirus E4orf6 and E1B55K proteins occurs via a novel mechanism involving a cullin-containing complex. Genes Dev 2001;15:3104-17. DOI: 10.1101/gad.926401.
PMID: 11731475.
77. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M. et al. Mutation in the p53 suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res
1994;54:4855-78. DOI:10.1016/0169-5002(94) 92083-4. PMID: 8069852.
78. Tollefson A.E., Ryerse J.S., Scaria A.,
et al. The E3-11.6 kDa adenovirus death protein (ADP) is required for efficient cell death: characterization of cells, infected with adp mutants. Virology 1996;220:152-62. DOI: 10.1006/viro.1996.0295. PMID: 8659107.
79. Khuri F.A., Nemunaitis J., Ganly I. et al. A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating ad-enovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer. Nat Med 2000;6:879-85. DOI:10.1038/78638. PMID: 10932224.
80. Nemunaitis J., Tong A.W., Nemunaitis M. et al. A phase I study
of telomerase - specific replication competent oncolytic adenovirus (telome-lysin) for varios solid tumors. Mol Ther 2010;18:429-34. DOI:10.1038/mt. 2009.262.
81. Nakagawa T., Tanaka H., Shirakawa T. et al. Cyclooxygenase 2 Promoter -Based Replication-Selective Adenoviral Vector for Hypopharyngeal Cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135(3):282-6.
DOI: 10.1001/archoto.2008.549. PMID: 19289707.
82. Shirakawa T. Hamada K., Zhang Z. et al. A COX-2 promoter-based replication-selective adenoviral vector to target COX-2 - expressing human bladder cancer cells. Clin Canc Res 2004;10:4342-8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-03-0267. PMID: 15240520.
83. Choi J.W., Jung S.J., Kasala D. et al. pH-sensitive oncolytic hybrid targeting acidic tumor microenvironment and an-giogenesis. J Conr Release 2015;205: 134-43. DOI: 10.1016/j.jconrel. 2015.01.005.
PMID: 25575865.
84. Lu Yi., Zang Yu., Chang G. et al. Comparison of prostate specific promoters and the use of PSP - driven virothtrapy of prostate cancer. Biomed Res Int 2013;2013:624632.
DOI: 10.1155/2013/624632. PMID: 23484134.
85. Cervantes-Garcia D., Ortiz-Lopez R., Mayek-Pérez N. et al. Oncolytic vi-rotherapy. Ann Hepatol 2008;7(1):34-45. PMID: 18376364.
86. Gonzalez R., Huang W., Finnen R. et. al. Adenovirus E1B 55-kilodalton protein is required for both regulation of mRNA export and efficient entry into the late phase of infection in normal human fibroblasts. J Virol 2006;80:964-74. DOI: 10.1128/JVI.80.2.964-974.2006. PMID: 16378998.
87. Pei-Hsin C., Wechman S.L., McMasters K.M. Oncolytic replication of E1b-deleted adenoviruses. Viruses 2015;7(11):5767-79.
DOI: 10.3390/v7112905. PMID: 26561828.
88. Zhou J., Yao Q.M., Li J.L. et al. Synergistic antitumor activity of triple regulated oncolytic adenovirus with VSTM1 and daunorubicin in leukemic cells. Apoptosis 2016;21(10):1179-90. DOI: 10.1007/s10495-016-1276-8. PMID: 27472927.
89. Huang P., Watanabe M., Kaku H. et al. Direct and distant antitumor effects of a telomerase — selective oncolytic adenoviral agent OBP-301 in a mouse prostate cancer model. Cancer Gene Ther 2008;15:315-22.
DOI: 10.1038/cgt.2008.3. PMID: 18274558.
90. Daisuke S., Yuji K., Seiji K. et al. Antitumor effects of telomerase-specific replication-selective oncolytic viruses for adenoid cystic carcinoma cell lines. Oncol Reports 2013;30(6):2659-64. DOI: 10.3892/or.2013.2738.
PMID: 24065118.
91. Cheng X., Wang W., Xu Q. et al. Genetic modification of oncolytic Newcastle disease virus for cancer therapy. J Virol 2016;90(11):5343-52.
DOI: 10.1128/JVI.00136-16. PMID: 27009956.
92. Kojima T., Kuroda S., Yano S. et al.
In vivo biological purging for lymph node metastasis of human colorectal cancer by telomerase-specific oncolytic virothera-py. Ann Surg 2010;251(6):1079-86. DOI: 10.1097/SLA. 0b013e3181deb69d. PMID: 20485131.
93. Ruiz A.J., Hadac E.M., Nace R.A. et al. MicroRNA-detargeted mengovirus for oncolytic virotherapy. J Virol 2016;90(8):4078-92.
DOI: 10.1128/JVI.02810-15. PMID: 26865716.
94. Lemay C.G., Keller B.A., Edge R.E. et al. Oncolytic Viruses The Best is Yet to Come. Curr Cancer Drug Targets 2018;18(2):109-23. DOI: 10.2174/15680 09617666170206111609.
PMID: 28176648.
95. Kirn D. Clinical research results with dl1520 (ONYX-015), a replication-selective adenovirus for the treatment of cancer: What have we learned? Gene Ther 2001;8:89-98.
96. Nishiyama Y., Goshima F. Oncolytic vi-rotherapy using replication-competent herpes simplex viruses. Uirusu 2007;57(1):57-65.
DOI: 10.2222/jsv.57.57.
97. Markert J.M., Medlock M.D., Rabkin S.D. et al. Conditionally replicating herpes simplex virus mutant,
G207 for the treatment of malignant glioma: results of a phase I trial. Gene Ther 2000;7:867—4. DOI: 10.1038/sj.gt. 3301205. PMID: 10845725.
98. Freeman A.I., Zakay-Rones Z., Gomori J.M. et al. Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus
in recurrent glioblastoma multiforme. Mol Ther 2006;13:221—8. DOI: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016. PMID: 16257582.
99. Сосновцева А.О., Липатова А.В., Гриненко Н.Ф. и др. Чувствительность клеток глиомы C6, несущих по-лиовирусный рецептор человека,
к онколитическим полиовирусам. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2016;161(6):780—4. [Sosnovtseva A.O., Lipatova A.V., Grinenko N.F. et al. Sensitivity of c6 gli-oma cells carrying the human poliovirus receptor to oncolytic polioviruses. Bul-leten experimentalnoi biologii i medicine = Bulletin of experimental biology and medicini 2016;161(6):780—4. (In Russ.)].
100. Сосновцева А.О., Гриненко Н.Ф., Липатова А.В. и др. Онколитические вирусы в терапии злокачественных глиом. Биомедицинская химия 2016;62(4):376—90.
DOI: 10.18097/PBMC20166204376. [Sosnovtceva A.O., Grinenko N.F., Lipatova A.V. Oncolytic viruses for therapy of malignant glioma. Bio-medicinskaia Khimiia = Biomedical Khimistry 2016;62(4):376—90 (In Russ.)].
101. Foreman P.M., Friedeman G.K., Cassady К.А. et al. Oncolytic virothera-py for the treatment malignant glioma. Neurotherapeutics 2017;14(2):333—44. DOI: 10.1007/s13311-017-0516-0.
102. Gardeck A.M., Sheehan J., Low W.C. Immune and viral therapies for malignant primary brain tumors. Expert Opin Biol Ther 2017;17(4):457—74.
DOI: 10.1080/14712598.2017.1296132. PMID: 28274139.
103. Кешелава В.В., Ляшенко А.А. Патент RU 2379055 от 20.01.2010. Способ лечения онкологических заболеваний. [Keshelava V.V., Lyashen-ko A.A. Patent RU 2379055 dated January 20, 2010. A method of treating cancer. (In Russ.)].
104. Подольская М.В., Гамарник Т.В. Неоадъювантная иммунотерапия рака молочной железы онколитическим вирусом болезни Ньюкасла. Сибирский онкологический журнал 2009: прил. № 1:156—7. [Podol'skaia M.V., Gamarnik T.V. Neoadjuvant immunotherapy of breast cancer with the onco-lytic Newcastle disease virus. Sibirskiy oncologicheskii journal = Siberian
journal of Oncology 2009: suppl No 1:156-7. (In Russ.)].
105. Siurala M., Bramante S., Vassilev L.
et al. Oncolytic adenovirus and doxoru-bicin-based chemotherapy results in antitumor activity against soft-tissue sarcoma. Int J Cancer 2015;136:945-54. DOI: 10.1002/ijc.29048. PMID: 24975392.
106. Лоренс Р.М., Робертс М.С. Патент RU 2435586 от 10.01.2011. Лечение рака с применением вирусов фторпи-римидинов и камптотецинов. [Lorens R.M., Roberts M.S. Patent RU 2435586 dated 10.01.2011. Cancer therapy with fluoropyrimidine and campto-thecin viruses. (In Russ.)].
107. Xleiin A., van den Bossche W., Haef-ner E.S. et al. The Sequence Del-ta24-RGD and TMZ Administration in malignant Glioma Affects Role
of CD8+T Cell Anti-tumor Activity. Mol Ther Oncolytics 2017;1(5):11-9. DOI: 10.1016/j.omto.2017.02.002. PMID: 28480325.
108. Roberts J.L., Tavallai M., Nourbakhsh A. et al. GRP/Dna K a target for nexavar/ stivagra/votrient in the treatment human malignansies, viral infections and bacterial diseases. J Cell Physiol 2015;230: 2552-78. DOI: 10.1002/jcp.25014. PMID: 25858032.
109. Berghauser Pont L.M., Balvers R.K., Kloezeman J.J. et al. In vitro screening of clinical drugs identifies sensitizers
of oncolytic viral therapy in glioblastoma stem-like cells. Gene Ther 2015;22(13):947-59. DOI: 10.1038/ gt.2015.72. PMID: 26196249.
110. Reid T., Galanis E., Abbruzzese J. et al. Intra-arterial administration of a replication-selective adenovirus(dl 1520) in patients with colorectal carcinoma meta-static to the liver: a phase I trial. Gene Ther 2001;8;1618-26. DOI:10.1038/sj.gt.3301512
111. Pecora A.L., Rizvi N., Cohen G.I. et al. Phase I trial of intravenous administra-
tion of PV701, an oncolytic virus, in patients with advanced solid cancers. J Clin Oncol 2002;20(9):2251-66. DOI: 10.1200/Jœ.2002.08.042. PMID: 11980996.
112. Norman K.L., Lee P.W. K. Reovirus as a novel oncolytic agent. J Clin Invest 2000;105(8):1035-38. DOI:10.1172/JCI9871.
PMID: 10772645.
113. Figova K., Hrabeta J., Eckschlager T. Reovirus - possible therapy of cancer. Neopasma 2006;53(6):457-62. PMID: 17167712.
114. Mita A.C. Phase II study of REOLY-SIN® in patients with bone and soft tissue sarcomas metastatic to the lung who had been deemed by their physicians
to be unresponsive to or untreatable by standard therapies. 15th Annual Connective Tissue Oncology Meeting Miami Beach FL, 2009.
115. Volimann G., Ozduman K., van der
Pol A.N. Oncolytic virus therapy for gio-blastoma multiforme: Concepts and candidates. Canc J 2012;18(1):69-81. DOI: 10.1097/PPO.0b013e31824671c9. PMID: 22290260.
116. Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J. et al. A phase II study Reoly-sin(pelareoper) in combination with car-boplatin and paclitaxel for patients with advanced malignant melanoma. Cancer Chemother Pharmacol 2017;79(4):697-703. DOI: 10.3390/cancers10060160. PMID: 29799479.
117. Babiker H.M., Riaz I.B., Husnain M., Borad M.J. Oncolytic virotherapy including Rigvir and standard therapies in malignant melanoma. Oncolytic Vi-rother 2017;9(6):11-8. 10.2147/OV. S100072. PMID: 28224120.
118. Halldén G, Portella G. Oncolytic virotherapy with modified adenoviruses and novel therapeutic targets. Expert Opin Ther Targets 2012;16(10):945-58. DOI: 10.1517/14728222.2012.712962. PMID: 22880939.
119. Gangi A., Zager J.S. The safety talimo-gene laherparepvec for the treatment of advanced melanoma. Expert Opin Drug Saf 2017;16(2):265-9.
DOI: 10.1080/14740338.2017.1274729. PMID: 27989216.
120. Martin C. Oncolytic viruses: treatment and implication for patients with gliomas. Clin J Oncol Nurs 2017;21(2):60-4. DOI: 10.1016/j.nurt.2009.04.011. PMID: 19560745.
121. Msaouel P., Opyrchal M., Dispenzieri A. et al. Clinical trials with oncolytic measles virus: current status and future prospects. Curr Cancer Drug Targets 2018;18(2):177-87. DOI: 10.2174/ 1568009617666170222125035. PMID: 28228086.
122. Taguchi S., Fukuchara H., Homma Y., Todo T. Current status clinical trials on-colytic virus therapy for urologic cancer. Int J Urol 2017;24(35):342-51.
DOI: 10.1111/iju.13325. PMID: 28326624.
123. Вдовиченко Г.В., Петрищенко В.А., Сергеев А.А. и др. Доклинические исследования противоракового лечебного аденовирусного препарата «Кан-церолизин». Вопросы вирусологии 2006;6:39-42. [Vdovichenko G.V., Petrishchenko V.A., Sergeev A.A. et al. Preclinical studies of the anticancer adenovirus cancerolysin preparation. Vo-prosy virusoljgii = Problems of Oncology 2006;51(6):39-42 (In Russ.)].
124. Вдовиченко Г.В., Радаева И.Ф., Сергеев А.А. и др. Создание банков перевиваемой культуры клеток 293 для производства антиракового вирусного лечебного препарата «Канце-ролизин». Биотехнология 2006;1:62-7. [Vdovochenko G.V., Radaeva I.F., Sergeev A.A. et al. Development
of Banks of a 203-Cell Continuous Culture for Manufacturing the Anti-Tumor Therapeutic Preparation Cancerolysin. Biotechologia = Biotechology 2006;1:62-7. (In Russ.)].
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
