CC BY
85
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
УДК 616-006; 61:578.7; 57.085.23 DOI 10.23683/0321-3005-2018-4-124-130
ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОНКОЛИТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ IN VITRO ВИРУСОВ ИЗ СЕМЕЙСТВ REOVIRIDAE И PARAMYXOVIRIDAE
© 2018 г. А.О. Ситковская1, Е.Ю. Златник1, И.А. Новикова1, С.А. Колпаков2, Е.П. Колпакова2, Д.С. Потемкин1, Н.Г. Васильченко1, Е.И. Триандафилиди1, О.В. Быкадорова1
1Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия, 2Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии, Ростов-на-Дону, Россия
STUDY OF THE POSSIBILITY OF ONCOLYTIC EFFECTS IN VITRO OF VIRUSES FROM THE REOVIRIDAE AND PARAMYXOVIRIDAE FAMILIES
A.O. Sitkovskaya1, E.Yu. Zlatnik1, I.A. Novikova1, S.A. Kolpakov2, E.P. Kolpakova2, D.S. Potyomkin1, N.G. Vasil'chenko1, E.I. Triandafilidi1, O.V. Bykadorova1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia, 2Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology, Rostov-on-Don, Russia
Ситковская Анастасия Олеговна - младший научный сотрудник, лаборатория иммунофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-шаИ: Iftrnioi@yandex.ru
Златник Елена Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, лаборатория имму-нофенотипирования опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-шаИ: е1епа-zlatnik@шail. ги
Новикова Инна Арнольдовна - кандидат медицинских наук, заместитель генерального директора по науке, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-шаИ: novikovainna@yahoo.coш
Колпаков Сергей Анатольевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория вирусологии, микробиологии и молекулярно-биологических методов исследования, Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии Роспотребна-дзора, пер. Газетный, 119, г. Ростов-на-Дону, 344011, Россия, е-шail: kolpakov1953@mail.ru
Колпакова Елена Павловна - научный сотрудник, лаборатория вирусологии, микробиологии и молекулярно-биологиче-ских методов исследования, Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии Роспотребнадзора, пер. Газетный, 119, г. Ростов-на-Дону, 344011, Россия, е-шail: kolpakov1953@mail.ru
Потемкин Дмитрий Сергеевич - младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, е-шail: desшonddшon@gшail.coш
Anastasia O. Sitkovskaya - Junior Researcher, Laboratory of Immunophenotyping of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: Iftrnioi@yandex.ru
Elena Yu. Zlatnik - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Laboratory of Immunophenotyping of Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: elena-zlatnik@mail.ru
Inna A. Novikova - Candidate of Medicine, Deputy General Director, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: noviko-vainna@yahoo. com
Sergey A. Kolpakov - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Laboratory of Virology, Microbiology and Molecular Biological Research Methods, Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology, Rospotrebnadzor, Gasetnyi St., 119, Rostov-on-Don, 344011, Russia, e-mail: kolpa-kov1953@mail.ru
Elena P. Kolpakova - Researcher, Laboratory of Virology, Microbiology and Molecular Biological Research Methods, Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology, Rospotrebnadzor, Gasetnyi St., 119, Rostov-on-Don, 344011, Russia, e-mail: kolpakov1953@mail.ru
Dmitry S. Potyomkin - Junior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: desmonddimon@gmail. com
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИИ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2018. № 4
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
Васильченко Никита Геннадьевич - младший научный со- Nikita G. Vasil'chenko - Junior Researcher, Laboratory ofMo-
трудник, лаборатория молекулярной онкологии, Ростов- lecular Oncology, Rostov Research Institute of Oncology, 14-
ский научно-исследовательский онкологический инсти- ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, е-mail:
тут, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, onko-sekretar@mail.ru е-mail: onko-sekretar@mail.ru
Триандафилиди Елена Ивановна - врач функциональной Elena I. Triandafilidi - Functional Diagnostics Physician, Ros-
диагностики, Ростовский научно-исследовательский он- tov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Ros-
кологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на- tov-on-Don, 344037, Russia, е-mail: onko-sekretar@mail.ru Дону, 344037, Россия, е-mail: onko-sekretar@mail.ru
Быкадорова Оксана Владимировна - врач функциональной Oksana V. Bykadorova - Functional Diagnostics Physician,
диагностики, Ростовский научно-исследовательский онко- Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St.,
логический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, е-mail: onko-sekre-
344037, Россия, е-mail: onko-sekretar@mail.ru tar@mail.ru
Все более актуальным становится вопрос о развитии онколитической виротерапии и изучении возможности ее применения в качестве одного из противоопухолевых методов лечения. Ключевой особенностью ряда вирусов, представляющих интерес в данной области, выступает их избирательное инфицирование опухолевых клеток. В качестве кандидатов для противоопухолевой терапии в литературе рассматриваются вирусы многих семейств: аденовирусы, герпес-вирусы, реовирусы, парвовирусы, пикорнавирусы, поксвирусы, парамиксовирусы, геномы которых представлены молекулами как ДНК, так и РНК. Цель нашей статьи - изучение возможной онколитической активности вируса болезни Ньюкасла (ВБН) и реовируса на разных опухолевых культурах клеток in vitro. В работе в качестве вирусного материала использовали вирус-вакцину против ВБН штамм LaSota (ООО «НПП АВИВАК», 5000 доз) и реовирус (3-го серотипа), линии опухолевых клеток: HeLa (рак шейки матки), A549 (аденокарцинома легкого), BT20 (рак молочной железы), PC3 (рак предстательной железы), HT29 (аденокарцинома толстой кишки). Полученные результаты свидетельствуют о выраженном литическом действии реовируса in vitro, а также о неодинаковой чувствительности исследованных опухолевых линий к нему, что может зависеть от их молекулярно-генетических особенностей, например от наличия или отсутствия Ras-мутаций. Несмотря на неоднозначные результаты, мы считаем целесообразным продолжение исследований этих и других вирусов на опухолевых моделях как in vitro, так и in vivo.
Ключевые слова: онколитические вирусы, культуры опухолевых клеток, биотерапия, вирус болезни Ньюкасла, рео-вирус.
The question of the development of oncolytic virotherapy and the study of the possibility of its use as one of the antitumor treatment methods is becoming increasingly relevant. A keyfeature of a number of viruses of interest in this area is their selective infection of tumor cells. The candidates for antitumor therapy in the literature are viruses of many families: adenoviruses, herpes viruses, reoviruses, parvoviruses, picornaviruses, poxviruses, paramyxoviruses, whose genomes are represented by both DNA and RNA molecules. The aim of our work was to study the possible oncolytic activity of the Newcastle disease virus and reovirus in various tumor cell cultures in vitro. In the work as a viral material used virus-vaccine against VBNstrain LaSota ("AVIVAC", 5000 doses) and reovirus (3d serotype). Tumor cell lines were used: HeLa (cervical cancer), A549 (lung adenocarcinoma), BT20 (breast cancer), PC3 (prostate cancer), HT29 (colon adenocarcinoma). The results indicate a pronounced lytic effect of reovirus in vitro, as well as unequal sensitivity of the studied tumor lines to it, which may depend on their molecular genetic features, for example, on the presence or absence of Ras mutations. Despite ambiguous results, we consider it expedient to continue the studies of these and other viruses in tumor models both in vitro and in vivo.
Keywords: oncolytic viruses, tumor cell cultures, biotherapy, Newcastle disease virus, reovirus.
Введение началу XX в., когда была описана спонтанная регрессия опухолей у больных после вакцинации проВ последнее время все более актуальным стано- тив бешенства [1]. Ключевой особенностью ряда ви-вится вопрос о развитии онколитической виротера- русов, представляющих интерес в данной области, пии и изучении возможности ее применения в каче- выступает их избирательное инфицирование опухо-стве одного из противоопухолевых методов лече- левых клеток [2]. Кроме того, введение в организм ния. Виротерапия - один из видов биологической те- вируса (как и всякого чужеродного агента) косвенно рапии. Это - сравнительно новое направление в он- вызывает антигенную стимуляцию иммунной си-кологии, основанное на онкотропных и онколитиче- стемы, что в совокупности с онколитическим дей-ских свойствах некоторых вирусов, хотя открытие ствием ведет к индукции долгосрочных противо-онколитического эффекта вирусов относят еще к опухолевых иммунных реакций [3].
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
В качестве кандидатов для противоопухолевой терапии в литературе рассматриваются вирусы многих семейств: аденовирусы, герпес-вирусы, реови-русы, парвовирусы, пикорнавирусы, поксвирусы, парамиксовирусы, геномы которых представлены молекулами как ДНК, так и РНК [4]. Часть из них уже стала основой разработки препаратов, которые были аккредитованы для применения у онкологических больных. Например, известен латвийский RIGVIR, являющийся первым в мире препаратом для виротерапии злокачественных опухолей, в частности для лечения меланомы. Он был зарегистрирован в 2004 г. RIGVIR содержит живой, непатогенный, генетически немодифицированный энтерови-рус ECHO-7, обладающий онкотропизмом и избирательно инфицирующий клетки опухоли, лизирую-щий их при своей репликации [5, 6]. В 2005 г. в Китае был запатентован препарат Oncorine, основу которого составляет генетически модифицированный аденовирус H101. Его используют для терапии злокачественных опухолей головы и шеи и применяют совместно с химиотерапией [7]. Целую декаду XXI в. два этих вирусных противоопухолевых препарата оставались единственными, пока в 2015 г. в США не получил регистрацию препарат Imlygic (другое название Talimogene laherparepvec (T-VEC)), базисом которого является генетически модифицированный вирус простого герпеса I типа со встроенным геном GM-CSF (гранулоцитарно-мак-рофагальный колониестимулирующий фактор) для лечения пациентов с неоперабельной метастатической меланомой [8, 9]. В том же году FDA одобрила использование препарата на основе реовирусов Reolysin (Oncolytics Biotech) для терапии злокачественных глиом, а в 2017 г. - для метастатического рака молочной железы [10].
Несмотря на то что современные технологии открывают возможности для получения генетически модифицированных конструкций, продолжают активно изучаться природные штаммы онколитиче-ских вирусов (реовирус, вирус кори, вирус болезни Ньюкасла (ВБН)), содержащих на поверхности ви-рионов гемагглютинины, повышающие нейротро-пизм этих вирусов (что важно для лечения глиом), и белок фьюжн (F), способствующий слиянию инфицированной клетки с соседними, распространяя вирусы по опухоли [11].
Реовирусы у человека обычно не вызывают тяжелых заболеваний, несмотря на их связь с желудочно-кишечными и респираторными симптомами, протекающими без серьезных последствий. Геном образует двухцепочечная фрагментированная РНК. Попадание вируса в нормальные клетки активирует РНК-зависимую протеинкиназу R (PKR), тормозя-
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
щую синтез белка и репликацию вируса в клетке-хозяине. Однако многие опухолевые клетки подавляют активацию PKR вследствие действия онкогена Ras, что создает условия для репликации вируса в таких клетках [11].
Среди парамиксовирусов огромный интерес вызывает ВБН, патогенный для множества видов птиц, но у человека вызывающий лишь легкую форму лихорадки [12]; при введении экспериментальным животным у них развивается ряд иммунологических изменений [13]. У ВБН описаны онколитическая активность, а также избирательная репликация в опухолевых клетках. Таким образом, ВБН рассматривается в качестве потенциального терапевтического средства для лечения рака [12, 14].
Цель нашей работы - изучение возможной онко-литической активности ВБН и реовируса на разных опухолевых культурах клеток in vitro.
Материалы и методы
В работе в качестве вирусного материала использовали вирус-вакцину против ВБН штамм LaSota (ООО «НПП АВИВАК», 5000 доз) и реовирус, выделенный из фекальной суспензии больной с гепатитом неустановленной этиологии, адаптированный к росту в перевиваемой культуре клеток СПЭВ (клетки почки эмбриона свиньи) и охарактеризованный как относящийся предположительно к 3-му се-ротипу [15].
Первоначально мы наращивали ВБН на культуре клеток СПЭВ в питательной среде 199. Для этого в 3 флакона Т75 со 100%-м конфлюентным монослоем СПЭВ вносили ВБН в разных разведениях: 1:20, 1:40, 1:60. После инкубации в течение 2 сут в условиях 5%-го СО2 при температуре 37 °С визуально оценивали монослойность, микроскопически - морфологические изменения клеточных линий.
Предварительным этапом исследования онколи-тической активности вирусов в экспериментах in vitro во флаконах Т25 наращивали клеточную биомассу до 100%-й конфлюентности монослоя в питательной среде RPMI-1640 c L-глутамином, 10%-й фетальной бычьей сывороткой и 0,5%-м пенициллином-стрептомицином в условиях 5%-го СО2 при температуре 37 °С. Использовались линии опухолевых клеток: HeLa (рак шейки матки), A549 (адено-карцинома легкого), BT20 (рак молочной железы), PC3 (рак предстательной железы), HT29 (аденокар-цинома толстой кишки), полученные из российской коллекции культур клеток Института цитологии РАН. Декантировали питательную среду, промывали клетки раствором Хенкса. Далее в каждый флакон добавляли по 100 мкл ВБН, наращенного на культуре клеток СПЭВ, и 200 мл питательной среды
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
RPMI-1640; равномерно распределяли раствор по поверхности флакона с клетками, инкубировали в течение 3 мин при постоянном покачивании, после чего вносили по 10 мл той же питательной среды и культивировали в условиях 5%-го СО2 при температуре 37 °С (Sanyo MCO-18AC). Через 5 дней вносили по 100 мкл реовируса, не производя декантирование среды. Визуализацию проводили с помощью инвертированного микроскопа Zeiss Axio Vert при увеличении ><100. Положительным контролем являлась инкубация ВБН и реовируса на культуре клеток СПЭВ.
Культуральную жидкость после заражения рео-вирусом изучали в РНГА с тест-системой «Реотест», представляющей собой эритроцитарный антительный диагностикум.
Результаты и обсуждение
Культивирование ВБН in vitro. Классическим способом наращивания инфекционных вирусных частиц в вирусологии является введение вируса в аллантоисную полость куриных эмбрионов [16]. Однако этот метод трудоемок и подвергается сомнению в аспекте стерильности. Мы нашли решение этой задачи в наращивании ВБН на культуре клеток СПЭВ, часто применяемой в вирусологии. В ходе 3 проведенных экспериментов in vitro с различными разведениями ВБН было показано, что данный вирус оказывает значительное цитопатическое действие (ЦПД) независимо от концентрации. В течение инкубации происходили морфологические изменения: клетки меняли свой привычный вид, обретая острую вытянутую форму, визуально нарушалось межклеточное сообщение, так как встречалось много единичных клеток, а за двое суток наблюдался полный лизис монослоя, что мы связываем с увеличением количества инфекционных вирусных частиц, а следовательно, активной репликацией ВБН в клетках СПЭВ.
Исследование онколитической активности вирусов in vitro. Опухолевые клеточные линии заражали вирусом ВБН (100 мкл), предварительно выращенным на культуре клеток СПЭВ, где он показал выраженную литическую активность. Визуальную оценку роста культур проводили в течение 5 дней. За это время признаков ЦПД не наблюдалось (рисунок).
В положительном контроле СПЭВ за первые двое суток наблюдалось активное ЦПД, а к третьим - полный лизис клеточной биомассы. Не получив ЦПД на культурах опухолевых линий, мы приняли решение добавить в исследуемые образцы (без предварительной отмывки питательной среды от ВБН) аналогичное количество аттенуирован-ного реовируса (100 мкл).
а/а б/b
Онколитический эффект реовируса in vitro: а - монослой опухолевых линий до внесения вируса, клетки имеют характерную морфологию (отросчатая, вытянутая, ромбовидная, клеточные конгломераты) для каждой линии; б - разрушенный клеточный монослой, открепленные и лизированные клетки через 5 дней
после введение реовируса / The oncolytic effect of reovirus in vitro: а - a monolayer of ttumor lines before the introduction of the virus, the cells have a characteristic morphology (growth, elongated, diamond-shaped, cellular conglomerates) for each line; b - destroyed cell monolayer, detached and lysed cells 5 days after the introduction of reovirus
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
После инкубации с реовирусом уже через 24 ч отмечались онколитическая активность, проявлявшаяся в частичном или полном разрушении монослоя, уменьшении адгезии клеток (на дне флаконов оставались лишь отдельные клеточные конгломераты), потеря клетками типичного вида. Через 2 дня после внесения реовируса в культуры клеток РС-3, ВТ-20, А549 и НТ-29 наблюдался полный цитопатический эффект, наиболее выраженный в клеточной линии НТ-29; все клетки были лизированы. Однако культура клеток НеЬа сохраняла 100%-ю конфлюентность монослоя в течение 4 дней, и только на 5 -й день мы обнаружили «ошаривание» клеток, сопровождающееся полным откреплением их от поверхности флакона (рисунок). По-видимому, репликация реовируса в клетках НеЬа происходит медленнее, чем в других культурах, однако и она подверглась полному клеточному лизису.
Влияние реовируса на те же опухолевые клеточные линии было исследовано в отдельных экспериментах, результаты которых показали развитие активного ЦПД с полным лизисом монослоя культур в течение 1-2 дней. При развитии ЦПД титры рео-вируса в культуральной жидкости составляли 1:8^1:16, как и в культуре реовируса, растущего на СПЭВ, т.е. полученный эффект связан с репликацией реовируса.
Заключение
Итак, ВБН штамм LaSota в виде вирус-вакцины «АВИВАК» не показал литического действия на исследованные культуры опухолей человека, несмотря на то что во многих исследованиях представлена весьма убедительная доказательная база, подтверждающая противоопухолевое действие ВБН [3, 11, 12, 14, 17]. В литературе описаны логические и нелитические штаммы ВБН, и штамм ЬаБо1а различные авторы относят к разным группам [16]. Одним из предположений о причинах полученного нами результата является вероятность того, что вирус в данной форме, по-видимому, не проникает в клетки, поскольку в противном случае это препятствовало бы действию реовируса. Возможно, внесение протеаз, обеспечивающих активацию белка Б0 с расщеплением на и Б2, будет способствовать попаданию ВБН в клетку благодаря стимуляции процессов, ответственных за слияние оболочек вируса и опухолевой клетки. Хотя есть публикации, указывающие на собственную секрецию опухолевыми клетками необходимых протеолитических ферментов [18], такое свойство,
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
возможно, есть не у всех культур или не всегда реализуется in vitro. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном литическом действии реовируса in vitro, а также о неодинаковой чувствительности исследованных опухолевых линий к нему, что может зависеть от их молекулярно-гене-тических особенностей, например от наличия или отсутствия Ras-мутаций.
Несмотря на неоднозначные результаты, мы считаем целесообразным продолжение исследований этих и других вирусов на опухолевых моделях как in vitro, так и in vivo. Последнее позволит дополнить прямое воздействие вирусов иммуностимулирующим.
Литература
1. De Pace N. Sulla scomparsa di un enorme cancro vegetante del collo dell'utero senza cura chirurgica // Ginecologia. 1912. Vol. 9. P. 82-89.
2. Kelly E., Russell S.J. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering // Molecular Therapy. 2007. Vol. 15, № 4. Р. 651-659.
3. Schirrmacher V. Immunobiology of Newcastle disease virus and its use for prophylactic vaccination in poultry and as adjuvant for therapeutic vaccination in cancer patients // Intern. j. of Molecular Sciences. 2017. Vol. 18, № 5. Р. 1103.
4. Матвеева О.В., Кочнева Г.В., Нетесов С.В., Оникиенко С.Б., Чумаков П.М. Механизмы онколити-ческого действия парамиксовируса Сендай // Acta Naturae. 2015. Т. 7, № 2 (25). С. 6-17.
5. Alberts P., Olmane E., Brokane L., Krastina Z., Romanovska M., Kupcs K., Isajevs S., Proboka G., Erd-manis R., Nazarovs J., Venskus D. Long term treatment with the oncolytic ECHO-7 virus Rigvir of a melanoma stage IV M1c patient, a small cell lung cancer stage IIIA patient, and a histiocytic sarcoma stage IV patient - three case reports // Apmis. 2016. Vol. 124, № 10. Р. 896904.
6. Donina S., Strele I., Proboka G., Auzins J., Alberts P., Jonsson B., Venskus D., Muceniece A. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic viro-therapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study // Melanoma Research. 2015. Vol. 25, № 5. Р. 421.
7. Garber K. China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment // J. of the National Cancer Institute. 2006. Vol. 98, № 5. Р. 298-300.
8. Andtbacka R.H., Kaufman H.L., Collichio F., Ama-truda T., Senzer N., Chesney J., Delman K.A., Spitler L.E., Pu-zanov I., Agarwala S.S., Milhem M., Cranmer L., Curti B., Lewis K., Ross M., Guthrie T., Linette G.P., Daniels G.A., Harrington K., Middleton M.R., Miller W.H., Jr, Zager J.S,
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2018. № 4
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
Ye Y., Yao B., Li A., Doleman S., VanderWalde A., Gan-sert J., Coffin R.S. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, № 25. Р. 27802788.
9. Габдрахманова А.Ф. Вирусный онколиз // Таврический науч. обозреватель. 2017. № 1 (18). С. 151153.
10. Eissa I., Bustos-Villalobos I., Ichinose T., Matsu-mura S., Naoe Y., Miyajima Morimoto D., Mukoyama N., Zhiwen W., Tanaka M., Hasegawa H., Sumigama S., Ale-ksic B., Kodera Y., Kasuya H. The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreat and Breast Cancers // Cancers. 2018. Vol. 10, № 10. Р. 356.
11. Тарасова М.В., Губанова Н.В., Разумов И.А., Сергеева И.Г., Тулупов А.А., Нетёсов С.В. Онколити-ческие вирусы в терапии глиом : учеб. пособие. Новосибирск: РИЦ НГУ, 2015. 27 с.
12. Schirrmacher V. Fifty years of clinical application of Newcastle disease virus: time to celebrate! // Biomed-icines. 2016. Vol. 4, № 3. Р. 16.
13. Златник Е.Ю., Ситковская А.О., Шульгина О.Г., Бондаренко Е.С., Золотарева Е.И., Гречкин Ф.Н., Ха-рагезов Д.А., Каймакчи Д.О. Влияние вируса болезни Ньюкасла на показатели клеточного иммунитета крыс-опухоленосителей (экспериментальное исследование) // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 4. С. 1-8.
14. Wang B., Song L., Ma D., Dong Y., Wang X. Progress in Newcastle disease virus against tumor // Chinese J. of Biotechnology. 2018. Vol. 34, № 9. Р. 1432-1441.
15. Колпаков С.А., Колпакова Е.П. Неклассифицированные вирусы человека семейства Reoviridae // Актуальные вопросы диагностики и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний на Юге России : материалы межрегион. науч.-практ. конф. с междунар. участием. Ростов н/Д., 2016. С. 243-247.
16. Кешелава В. Рак. Реалии и возможности применения вируса болезни Ньюкасла. Palmarium Academic Publishing, 2014. С. 140.
17. Юрченко К.С., Губанова Н.В., Шестопало-ва Л.В., Щелканов М.Ю., Шестопалов А.М. Онколи-тические свойства вируса болезни Ньюкасла // Тихоокеанский мед. журн. 2015. № 3 (61). С. 14-18.
18.Жирнов О.П. Активация парамиксовирусов протеазами в культурах нормальных и раковых клеток // Вопросы вирусологии. 2017. Т. 62, № 2. С. 6572.
Reference
1. De Pace N. Sulla scomparsa di un enorme cancro vegetante del collo dell'utero senza cura chirurgica. Ginecologia. 1912, vol. 9, pp. 82-89.
2. Kelly E., Russell S.J. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Molecular Therapy. 2007, vol. 15, No. 4, pp. 651-659.
3. Schirrmacher V. Immunobiology of Newcastle disease virus and its use for prophylactic vaccination in poultry and as adjuvant for therapeutic vaccination in cancer patients. Intern. J. of Molecular Sciences. 2017, vol. 18, No. 5, p. 1103.
4. Matveeva O.V., Kochneva G.V., Netesov S.V., Onikienko S.B., Chumakov P.M. Mekhanizmy onkoliticheskogo deistviya paramiksovirusa Sendai [Mechanisms of action of oncolytic paramyxovirus Sendai]. Acta Naturae. 2015, vol. 7, No. 2 (25), pp. 6-17.
5. Alberts P., Olmane E., Brokane L., Krastina Z., Romanovska M., Kupcs K., Isajevs S., Proboka G., Erd-manis R., Nazarovs J., Venskus D. Long-term treatment with the oncolytic ECHO-7 virus Rigvir of a melanoma stage IV M1c patient, a small cell lung cancer stage IIIA patient, and a histiocytic sarcoma stage IV patient-three case reports. Apmis. 2016, vol. 124, No. 10, pp. 896904.
6. Donina S., Strele I., Proboka G., Auzins J., Alberts P., Jonsson B., Venskus D., Muceniece A. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic viro-therapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study. Melanoma Research. 2015, vol. 25, No. 5, p. 421.
7. Garber K. China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. J. of the National Cancer Institute. 2006, vol. 98, No. 5, pp. 298-300.
8. Andtbacka R.H., Kaufman H.L., Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman K.A., Spit-ler L.E., Puzanov I., Agarwala S.S., Milhem M., Cranmer L., Curti B., Lewis K., Ross M., Guthrie T., Linette G.P., Daniels G.A., Harrington K., Middleton M.R., Miller W.H., Jr, Zager J.S, Ye Y., Yao B., Li A., Doleman S., VanderWalde A., Gansert J., Coffin R.S. Talimogene la-herparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J. Clin. Oncol. 2015, vol. 33, No. 25, pp. 2780-2788.
9. Gabdrakhmanova A.F. Virusnyi onkoliz [Viral on-colys]. Tavricheskii nauch. obozrevatel'. 2017, No. 1 (18), pp. 151-153.
10. Eissa I., Bustos-Villalobos I., Ichinose T., Matsu-mura S., Naoe Y., Miyajima Morimoto D., Mukoyama N., Zhiwen W., Tanaka M., Hasegawa H., Sumigama S., Aleksic B., Kodera Y., Kasuya H. The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreat, and Breast Cancers. Cancers. 2018, vol. 10, No. 10, p. 356.
11. Tarasova M.V., Gubanova N.V., Razumov I.A., Sergeeva I.G., Tulupov A.A., Netesov S.V. Onkolitiches-kie virusy v terapii gliom [Oncolytic viruses in the therapy of gliomas]. Study guide. Novosibirsk: RITs NGU, 2015, 27 p.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
12. Schirrmacher V. Fifty years of clinical application of Newcastle disease virus: time to celebrate! Biomedi-cines. 2016, vol. 4, No. 3, p. 16.
13. Zlatnik E.Yu., Sitkovskaya A.O., Shul'gina O.G., Bondarenko E.S., Zolotareva E.I., Grechkin F.N., Kharagezov D.A., Kaimakchi D.O. Vliyanie virusa bolezni N'yukasla na pokazateli kletochnogo immuniteta krys-opukholenositelei (eksperimental'noe issledovanie) [Influence of the virus of Newcastle disease on the indicators of cellular immunity of rats, tumours (experimental study)]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2018, No. 4, pp. 1-8.
14. Wang B., Song L., Ma D., Dong Y., Wang X. Progress in Newcastle disease virus against tumor. Chinese J. of Biotechnology. 2018, vol. 34, No. 9, pp. 1432-1441.
15. Kolpakov S.A., Kolpakova E.P. [Unclassified human viruses of the Reoviridae family]. Aktual'nye vo-prosy diagnostiki i profilaktiki infektsionnykh i parazitarnykh zabolevanii na Yuge Rossii [Topical is-
Поступила в редакцию /Received_
NATURAL SCIENCE. 2018. No. 4
sues of diagnosis and prevention of infectious and parasitic diseases in the South of Russia]. Proceedings of the Interregional Scientific-Practical Conference with international participation. Rostov-on-Don, 2016, pp. 243247.
16. Keshelava V. Rak. Realii i vozmozhnosti prime-neniya virusa bolezni N'yukasla [Cancer. Realities and possibilities of application of Newcastle disease virus]. Palmarium Academic Publishing, 2014, 140 p.
17. Yurchenko K.S., Gubanova N.V., Shestopalova L.V., Shchelkanov M.Yu., Shestopalov A.M. Onkolitich-eskie svoistva virusa bolezni N'yukasla [Oncolytic properties of the virus of Newcastle disease]. Tikhookeanskii med. zhurn. 2015, No. 3 (61), pp. 14-18.
18. Zhirnov O.P. Aktivatsiya paramiksovirusov pro-teazami v kul'turakh normal'nykh i rakovykh kletok [Activation of the paramyxoviruses proteases in cultures of normal and cancer cells]. Voprosy virusologii. 2017, vol. 62, No. 2, pp. 65-72.
24 сентября 2018 г. /September 24 2018
