CC BY
9https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-43-49
Онкоэндокринология: метаболические последствия андрогендепривационной терапии рака предстательной Железы агонистами ЛГРГ
КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Е.Ю. Грицкевич1, Т.Ю. Демидова1, А.А. Быстров2, М.Р. Матуров3
1 ФГБАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117997, Россия
2 Обособленное подразделение Центр амбулаторной онкологической помощи помощи ГБУЗ ГКБ имени Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения города Москвы»;, ул. Верхняя Первомайская, д. 29, г. Москва, 105077, Россия
3 ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения города Москвы» (Поликлиническое отделение), Старопетровский пр-д, д. 6, стр. 2,, г. Москва, 125130, Россия
Контакт: Грицкевич Елена Юрьевна, genyan.7@mail.ru
Аннотация:
Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) является гормончувствительной опухолью, поэтому андрогендепривационная терапия (АДТ) является одной из опций в лечении этого широко распространенного заболевания. АДТ направлена на блокирование синтеза или действия андрогенов, которые стимулируют пролиферацию ткани предстательной железы, путем двусторонней орхэктомии или использования лекарственных препаратов. Основными из используемых препаратов являются агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона (аЛГРГ). Ятрогенный гипогонадизм приводит к ингибированию пролиферации опухоли, однако увеличивает вероятность осложнений, связанных с андрогенной депривацией, в том числе и метаболических, которые ассоциируются с негативными кар-диоваскулярными исходами. При этом сих пор не вполне ясно, какие механизмы опосредуют влияние терапии аЛГРГ на сердечно-сосудистые риски. Материалы и методы. В исследование включены 99 человек. Их средний возраст составил 69 лет (95%-ный доверительный интервал: 61,5-79,2 года). Для клинической оценки метаболических изменений измеряли окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ), проводили анализ уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), гликированного гемоглобина (HbA1c), триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ) перед инициацией АДТ и через 3, 6 и 12 месяцев. Результаты. Зафиксированы следующие изменения исследуемых параметров: метаболические параметры исходно, через 3,6 и 12 месяцев соответственно: ОТ (см): 91,5, 95,4 (+4,2%), 96,1 (+5,0%), 96,4 (+5,4%) (для всех отличийp < 0,05); ИМТ (кг/м2): 27,4,28,2 (+2,9%), 28,4 (+3,6%), 28,4 (+3,6%) (p < 0,004 для всех отличий, кроме различия между результатами через 6 и 12 месяцев — p = 0,995); ГПН, ммоль/л: 5,2- 5,7 (+9,6%)-5,8 (+11,5%) -5,9 (+13,5%) (p<0,003); HbA1c, %: 5,4-5,7 (+5,6%)-5,8 (+7,4%) -5,9 (+9,2%)(p<0,001); ТГ, ммоль/л: 1,7-1,9 (+11,8%)-2,0 (+17,6%) -2,1 (+23,5%) (p<0,004), ОХ, ммоль/л: 5,2-5,6 (+7,7%)-5,8 (+11,5%)-5,9 (+13,5%) (p<0,001). Статистически значимые положительные корреляции отмечены между исходной ОТ и динамикой ГПН (R=0,233, p=0,020); исходным ИМТ и динамикой ТГ (R=0,301, p=0,002). Немного не достигла уровня статистической значимости положительная корреляция между исходной ОТ и динамикой ТГ (R=0,196, p=0,052). Выводы. При монотерапии аЛГРГ наблюдались тенденция к увеличению ОТ, веса пациентов, повышался уровень ГПН, HbA1c, ОХ, ТГ. Наибольшее повышение ОТ, ИМТ, концентрации ОХ и ГПН происходило в первые 3 месяца терапии, после чего скорость их роста снижалась. Необходимы дальнейшее изучение метаболических и гормональных осложнений АДТ и расширение доказательной базы для проверки полученных данных и разработки механизмов профилактики осложнений.
Ключевые слова: рак предстательной железы, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, метаболические нарушения, андроген-депривационная терапия, онкоэндокринология.
Для цитирования: Грицкевич Е.Ю., Демидова Т.Ю., Быстров А.А., Матуров М.Р. Онкоэндокринология: метаболические последствия андрогендепривационной терапии рака предстательной железы агонистами ЛГРГ. Экспериментальная и клиническая урология 2020;(3):43-49. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-43-49
https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-43-49
Oncoendocrinology: metabolic consequences of androgen-deprivation therapy for prostate cancer with LHRH agonist
CLINICAL RESEARCH
E.Yu. Gritskevich1, T.Yu. Demidova1, A.A. Bystrov2, M.R. Maturov3
11 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovitiano str, Moscow, 117997, Russia
2 Outpatient Cancer Care Centre at Pletnev Municipal Clinical Hospital at Moscow Healthcare Department; 29 ul. Verkhnyaya Pervomayskaya, Moscow, 105077, Russia
3 Moscow Municipal Oncology Hospital No.62 of Moscow Healthcare Department; 6, str. 2 Staropetrovskiy pr-d, Moscow, 125130, Russia Contacts: Elena Yu. Gritskevich, genyan.7@mail.ru
Summary:
Objective. Prostate cancer (PCa) is a hormone-sensitive tumor, therefore, androgen-deprivation therapy (ADT) is one of the options in the treatment of this widespread disease. ADT aims to block the synthesis or action of androgens that stimulate the proliferation of prostate tissue through bilateral orchiectomy or the use of drugs. The main drugs used are luteinizing hormone-releasing hormone (aLHRH) agonists. Iatrogenic hypogonadism leads to inhibition of tumor proliferation, but increases the likelihood of complications associated with androgenic deprivation, including metabolic ones, which are associated with negative cardiovascular outcomes. However, it is still not entirely clear which mechanisms mediate the effect of aLHRH therapy on cardiovascular risks. Design. Follow-up study.
Materials and Methods. The study included 99 patients. The mean age was 69 years old (95% confidence range: 61.5-79.2 years old). To assess metabolic consequences, waist circumference (WC), body mass index (BMI), fasting plasma glucose (FPG), HbA1c, total cholesterol (TC), triglycerides, were measured prior to and 3, 6 and
12 months after after androgen deprivation therapy (ADT). ADT initiation. To glucose and other metabolic parameters.
Results. The following changes were noted in test parameters: metabolic parameters (basic 3, 6 and 12 months later, respectively): WC (cm): 91.5, 95.4 (+4.2%), 96.1
44
онкоурология
(+5.0%), 96.4 (+5.4%) (for all differencesp < 0.05); BMI (kg/m2): 27.4,28.2 (+2.9%), 28.4 (+3.6%), 28.4 (+3.6%) (p < 0.004for all differences, savefor differences between values in 6 and 12 months — p = 0.995); FPG, mmol/l: 5,2- 5,7 (+9,6%)-5,8 (+11,5%) - 5,9 (+13,5%) (p<0,003); HbAlc, %: 5,4-5,7 (+5,6%)-5,8 (+7,4%) -5,9 (+9,2%)(p<0,001); TG, mmol/l: 1,7-1,9 (+11,8%)-2,0 (+17,6%) - 2,1 (+23,5%) (p<0,004), TC, mmol/l: 5,2-5,6 (+7,7%)-5,8 (+11,5%)-5,9 (+13,5%) (for all differences p < 0.001). Statistically significant positive correlations were noted between baseline WC and FPG dynamics (R = 0.233, p = 0.020); baseline BMI and TG dynamics (R = 0.301, p = 0.002). The positive correlation between baseline WC and TG dynamics did not reach the level of statistical significance (R = 0.196, p = 0.052). Conclusion. aLHRH monotherapy led to the trend of increase in WC, body mass, TC demonstrated an increase. The highest increase in WC, BMI, FPG, HbA1c, TC, TG was recorded within first 3 months of therapy, then the rate of increase diminished. Further study of metabolic and hormonal complications from ADTand evidence base enhancement are required in order to check the data and develop measures to prevent complications.
Key words: prostate cancer, antagonists of luteinizing hormone-releasing hormone, metabolic disorders, androgen deprivation therapy, oncoendocrinology.
For citation: Gritskevich E.Yu., Demidova T.Yu., Bystrov A.A., Maturov M.R. Oncoendocrinology: metabolic consequences of androgen-deprivation therapy for prostate cancer with LHRH agonist. Experimental and clinical urology 2020;(3):43-49. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-43-49
ВВЕДЕНИЕ
Онкоэндокринология - наука, возникшая на границе эндокринологии и онкологии, изучающая не только опухоли гормон-продуцирующих органов и тканей, но и возможности применения гормонотерапии в лечении гормончувствительных опухолей.
Рак предстательной железы (РПЖ) является гормон-чувствительной опухолью, поэтому андрогендеприва-ционная терапия (АДТ) является одной из опций в лечении этого широко распространенного заболевания
[1]. АДТ направлена на блокирование синтеза или действия андрогенов, которые стимулируют пролиферацию ткани предстательной железы, путем двусторонней орх-эктомии или использования лекарственных препаратов
[2]. Основными из используемых препаратов являются агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона (аЛГРГ). Действие аЛГРГ реализуется на уровне рецепторов к рилизинг-гормону, десенсибилизация которых ведет к снижению продукции лютеинизирующего гормона гипофизом и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. Ятрогенный ги-погонадизм приводит к ингибированию пролиферации опухоли, однако увеличивает вероятность осложнений, связанных с андрогенной депривацией, в том числе и метаболических, которые ассоциируются с негативными кардиоваскулярными исходами [3].
Проблема негативного влияния АДТ на сердечнососудистую систему обсуждается со времени появления концепции гормонотерапии РПЖ [4]. Эстрогены, которые ранее использовались с этой целью были исключены из практики по причине кардиотоксичности: они снижали опухолево-специфичную смертность, но негативно влияли на общую продолжительность жизни за счет увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. Одним из важнейших исследований, изучающих осложнения АДТ, стало исследование 2006 года N.1. КеаИпди соавт., в котором выявлено увеличение распространенности сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти у мужчин, получавших агонисты ЛГРГ. Авторами проведено большое популяционное исследование с участием 73 196 мужчин в США на основании данных 8ЕЕЯ-Ме^саге. Среди пациентов, получающих АДТ аналогами
ЛГРГ по поводу РПЖ, в возрасте 66 лет и старше было отмечено повышение риска развития диабета на 44%, ИБС - на 16%, ОИМ - на 11%, внезапной сердечно-сосудистой смерти на 16% [5]. При этом сих пор не вполне ясно, какие механизмы опосредуют влияние терапии аЛГРГ на сердечно-сосудистые риски. Большое количество работ подтвердило влияние АДТ на такие потенциально значимые факторы риска как окружность талии (ОТ), массу тела, состав тела с увеличением количества жира и уменьшением мышечной массы, уровень общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), глюкозу плазмы натощак (ГПН), ЫЬА1с, что может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6-9].
Актуальность исследования.
В современных европейских рекомендациях по лечению РПЖ указано, что АДТ аналогами ЛГРГ снижает чувствительность к инсулину и повышает уровень инсулина натощак, что считается маркером инсулино-резистентности (индекс НОМА). Обсуждается также потенциальная роль дефицита тестостерона при АДТ в предрасположенности к дисфункции ^-клеток поджелудочной железы и, следовательно, дефициту инсулина [10]. Множество исследований показали связь андроген-ного дефицита и сахарного диабета 2 типа [11]. Особенностью пациентов с РПЖ, получающих АДТ, в отличие от пациентов с гипогонадизмом и сахарным диабетом, является резкий и значительно выраженный андроген-ный дефицит, что позволяет исследователям проспективно оценить причинно-следственную связь АДТ и сахарного диабета. Таким образом, АДТ представляет собой специфическую «экспериментальную модель», для оценки роли тяжелого дефицита тестостерона в гоме-остазе глюкозы. Различные виды АДТ по-разному влияют на углеводный обмен и ССЗ, что диктует необходимость рандомизировать пациентов в исследованиях в соответствии с получаемой терапией [12].
Таким образом, тяжелый дефицит тестостерона вследствие АДТ способствует предрасположенности к гипергликемии и развитию сахарного диабета у этих пациентов [13]. Изучаются патогенетические механизмы, приводящие к гипергликемии при гормонотерапии РПЖ. В работах, изучающих нарушения углеводного обмена, показано, что инсулинорезистентность или ожи-
экспериментальная и клиническая урология № 3 2020 www.ecuro.ru
рение, наблюдающиеся у пациентов с андрогенным дефицитом не могут автономно вызывать сахарный диабет, поскольку даже у людей с крайней резистентностью к инсулину вследствие мутации рецептора инсулина не развивается сахарный диабет из-за адекватной компенсации секреции инсулина ^-клетками [13], зато исследования, касающиеся осложнений сахарного диабета подтверждают роль инсулинорезистентности в генезе микро-и макрососудистых осложнений [14]. Следовательно, накопление данных, подтверждающих развитие гипергликемии у пациентов, получающих аЛГРГ при РПЖ, свидетельствует о том, что тяжелый дефицит тестостерона предрасполагает к неспособности бета-клеток компенсировать резистентность к инсулину. Требуются дополнительные проспективные исследования для выяснения факторов риска, сроков развития и возможностей профилактики таких нарушений, в том числе, на российской популяции пациентов.
Целью настоящего исследования стало изучение нарушений углеводного и жирового обмена у пациентов с местно-распространенным РПЖ (рТЗМОМО) или биохимическим рецидивом, получавших лечение аЛГРГ на базе ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнёва ДЗМ» и ГБУЗ МГОБ №62 с 2017 по 2019 гг.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данная работа представляет собой проспективное исследование. Для оценки метаболических нарушений производилось измерение окружности талии (ОТ), индекса массы тела (ИМТ), анализ уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), гликированного гемоглобина (НЬА1с), триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ) перед ини-
циацией АДТ и через 3, 6 и 12 мес. после. Полученные данные обрабатывались в программе IBM SPSS Statistics 23.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование были включены 99 участников, средний возраст которых составил 69 лет (95% доверительный интервал (ДИ): 61,5-79,2 лет). Рассчитывались средние значения исследуемых параметров исходно, через 3, 6 и 12 мес. Изменения показателей (в том числе в % от базовых значений) составили: ОТ, в см.: 91,5-95,4 (+4,2%)-96,1 (+5,0%) -96,4 (+5,4%) (p<0,017); ИМТ, кг/м2: 27,4-28,2 (+2,9%)-28,4 (+3,6%)-28,4 (+3,6%)(p<0,004), кроме сравнения результатов за 6 и 12 мес. - p=0,995); ГПН, ммоль/л: 5,25,7 (+9,6%)-5,8 (+11,5%) -5,9 (+13,5%) (p<0,003); HbA1c, %: 5,4-5,7 (+5,6%)-5,8 (+7,4%) -5,9 (+9,2%)(p<0,001); ТГ, ммоль/л: 1,7-1,9 (+11,8%)-2,0 (+17,6%) -2,1 (+23,5%) (p<0,004), ОХ, ммоль/л: 5,2-5,6 (+7,7%)-5,8 (+11,5%)-5,9 (+13,5%) (p<0,001), данные представлены в таблице 1.
Статистический анализ на межгрупповые различия в динамике проводился по данным модели повторных измерений (MANOVA) - различия статистически значимы, p<0,001.
ИМТ до начала терапии выходил за пределы нормальных значений, что соответствует данным больших эпидемиологических исследований в отношении мужчин этого возраста [16]. На графиках представлены изменения исследуемых параметров, из которых видно, что максимальный прирост ИМТ и ОТ отмечался в первые 3 месяца от начала терапии. После 6 месяцев терапии прирост ИМТ не отмечается, в то время как ОТ увеличилась статистически значимо, хотя и с небольшой дельтой (рис. 1). □
Таблица 1. Динамика исследуемых параметров исходно, через 3, 6, 12 месяцев Tab. 1. Dynamics of the studied parameters at baseline, after 3, 6, 12 months
Параметр, среднее Этапы регистрации показателей measurement time о
(Parameter, Mean) Исходно N=99 basic Через 3 мес. N=99 In 3 months Через 6 мес. N=99 In 6 months Через 12 мес. N=99 In 12 months
ИМТ, кг/м2 BMI kg|m2 27,39±3,2 28,23±3,3 28,41±3,3 28,39±3,3 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,001 P 3-4 =0,995
OI, см WC, cm 91,41±6,6 95,38±6,9 96,1±7,1 96,41±6,9 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,003 P 3-4 <0,003
HbA1c,% 5,36±0,6 5,66±0,8 5,77±0,8 5,89±0,8 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,001 P 3-4 <0,001
ГПН, ммоль/л FPG, mmolll 5,18±0,9 5,66±0,9 5,77±0,9 5,91±1,1 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,001 P 3-4 <0,003
ОХ, ммоль/л TC, mmolll 5,15±0,8 5,58±0,9 5,78±0,9 5,90±1,0 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,001 P 3-4 <0,001
ТГ, ммоль/л TG, mmolll 1,66±0,9 1,93±1 1,99±1,1 2,07±1,2 P 1-2 <0,001 P 2-3 <0,001 P 3-4 <0,004
онкоурология
46
Рис. 1. Динамика среднего уровня ИМТ Fig. 1. Dynamics of the average BMI level
Изменение ОТ было наиболее впечатляющими составило 4 см (рис. 2). Между динамикой показателей ИМТ и ОТ выявлена статистически значимая положительная корреляция (И=0,487, р<0,001). Интересно, что аналогичная корреляция выявлена между ИМТ и НЬА1с (И=0,245, £=0,015).
1 visit 3 months 6 months 12 months
Рис. 2. Динамика среднего уровня ОТ Fig. 2. Dynamics of the average level of OT
Средние показатели ГПН и HbA1c возрастали более плавно, но неуклонно в течение года (рис. 3).
1 visit 3 months 6 months 12 months
Рис. 3. Динамика среднего уровня ГПН
Fig. 3. Dynamics of the average fasting blood plasma glucose level
В исследование включались и пациенты с ранее выявленными нарушениями углеводного обмена, в том числе с сахарным диабетом 2 типа. Количество пациентов с HbA1c > 6,5%, что является критерием диагностики сахарного диабета при наличии подтверждения (дважды
определенный НЬА1с или однократное определение НЬА1с + однократное определение уровня глюкозы крови) увеличилось с 4 до 8 человек за год. Существенно увеличилось количество пациентов с НЬА1с >6,0% и <6,5%. На старте исследования таких пациентов было четверо, через год от начала терапии лиц с данными показателями НЬА1с стало 18. На гистограмме представлены изменения НЬА1с в процессе терапии (рис. 4,5).
1 visit 3 months 6 months 12 months
Рис. 4. Динамика среднего уровня HbA1c Fig. 4. Dynamics of the average level of HbA1c
1 visit 3 months 6 months 12 months
Рис. 6. Динамика среднего уровня ОХ
Fig. 6. Dynamics of the average level of total cholesterol
120
юо ^^^ ^^^ ^^^ ^^^
1111
До начала терапии Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 12 месяцев
before treatment in 3 months in 6 months in 12 months
■ HbAlc менее 6,0 HbAlc 6,0-6,4 «HbAlc более 6,4
Рис. 5. Гистограмма, показывающая динамику показателей HbA1c Fig. 5. Histogram showing the dynamics of HbA1c indicators
экспериментальная и клиническая урология № 3 2020 www.ecuro.ru
При оценке ОХ и ТГ выявлено, что данные показатели также увеличивались с течением времени (рис. 6 и рис. 7). Подъем ОХ был плавным на протяжении всего периода наблюдения., через год увеличение составило 12,7%.
Наибольшему относительному увеличению подвергся показатель триглицеридов крови. За год изменение составило 19,8% (рис. 7).
1 ВИЗИТ 3 МЕСЯЦА 6 МЕСЯЦЕВ 12 МЕСЯЦЕВ 1 visit 3 months 6 months 12 months
Рис. 7. Динамика среднего уровня ТГ
Fig. 7. Dynamics of the average triglyceride level
Нами также было проанализировано влияние некоторых исходных параметров (возраста, ИМТ, ОТ) на изменение биохимических показателей. При разделении на две группы в зависимости от возраста отмечены следующие особенности каждой из возрастных групп: пациенты до 70 лет (N=46) на старте имели несколько меньший средний показатель ГПН (М=5,09+1,1), однако более значительный прирост за первые 3 месяца (рис 8). Однако при статистическом анализе различия между группами оказались статистически незначимыми.
6,3
1 визит 1 visit
А—<70
3 МЕСЯЦА 3 months
70 и более
6 МЕСЯЦЕВ 6 months
12 МЕСЯЦЕВ 12 months
Рис. 8. Графики изменения средних значений ГПН в зависимости от возраста
Fig. 8. Graphs of changes in mean values of fasting blood plasma glucose depending on age
Согласно исходной ОТ, пациенты были разделены на 2 группы с точкой разделения 94 см: ОТ<94 см (N=63), ОТ>94 см (N=36). При анализе изменения ГПН
в зависимости от ОТ выявлено, что ОТ менее 94 см связана с меньшими средними показателями ГПН во всех временных точках, однако статистически значимые различия отмечаются в 3 и 6 месяцев от начала терапии (рис. 9).
1 визит 1 visit
3 МЕСЯЦА 3 months
S МЕСЯЦЕВ 12 МЕСЯЦЕВ 6 months 12 months
й <94 см )( 94 см и более
Рис. 9. Графики изменения ГПН в зависимости от исходной ОТ
Fig. 9. Graphs of fasting blood plasma glucose changes depending on the
initial waist circumference
Разделение на группы в зависимости от исходного ИМТ произведено по разделительной точке 27 кг/м2. В группе с ИМТ>27 кг/м2 (N=54) и группе с ИМТ <27 кг/м2 (N=45) средние значения ГПН практически не различались во всех временных точках (рис. 10). Увеличение ГПН за первые 3 месяца было максимальным, далее происходило постепенное увеличение ГПН, при этом в обеих группах увеличение за последние 6 месяцев было статистически незначимым.
Также был проведен корреляционный анализ исходных показателей возраста, ОТ и ИМТ с динамикой показателей ГПН, ТГ, массы тела за 1 год. Статистически Н
48
онкоурология
значимые положительные корреляции отмечены между исходной ОТ и динамикой ГПН (R=0,233, p=0,020); исходным ИМТ и динамикой ТГ (R=0,301, p=0,002). Немного не достигла уровня статистической значимости положительная корреляция между исходной ОТ и динамикой ТГ (R=0,196, p=0,052).
ОБСУЖДЕНИЕ
Как известно, гормонотерапия РПЖ сопряжена с неблагоприятными метаболическими изменениями [17]. Однако, в настоящее время изучается возможность выявления этих нарушений путем своевременного контроля и коррекции нарушений углеводного обмена и нарушений липидного обмена в том числе с применением антидиабетических препаратов и статинов [18]. Наиболее широко изучаемым в лечении ранних нарушений углеводного обмена является препарат из группы бигуанидов -метформин. Он был изучен и у пациентов, получающих АДТ [19]. Кроме влияния на углеводный обмен предполагают дополнительный плейотропный эффект препарата, заключающийся в его антипролиферативном действии на прогрессирующую опухоль. Отмечено улучшение общей выживаемости, увеличение времени до появления костных метастазов, улучшение опухолево-специфической выживаемости у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, принимающих метформин, по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа, которые не принимали мет-формин [19]. В свою очередь, не было обнаружено связи между использованием других противодиабетических препаратов и опухолево-специфической выживаемостью или общей выживаемостью [19].
В последнее время American Heart Association, American Cancer Society и American Urologie Association, а
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 1941;1: 293-7.
2. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Каприн А.Д. Аналоги лютеинизирующего гормона ри-лизинг-гормона в терапии больных раком предстательной железы. Медицинский совет 2018;19: 96-100. doi: 10.21518/2079-701X-2018-19-96-100 [Alexeev B. Ya., Nyushko K.M., Kaprin A.D. Lutinizing hormone releasing hormone analogues in the treatment of patients with prostate cancer. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2018;19: 96-100. doi: 10.21518/2079-701X-2018-19-96-100. (In Russian)].
3. Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, Shimura H, Takahashi K. The influence of androgen deprivation therapy on metabolism in patients with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(2):657-60. doi: 10.1210/jc.2004-1611
4. Garnick MB. Leuprolide versus diethylstilbestrol for previously untreated stage D2 prostate cancer: results of a prospectively randomized trial. Urology 1986; 27 (1 Suppl):21-8.
5. Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen
также European Association of Urology рекомендуют модификацию факторов риска с помощью гиполипидемиче-ской, антигипертензивной, гипогликемической терапии, признавая потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при АДТ [20-25]. Таким образом, нет сомнений в актуальности данной проблемы и требуется проведение исследований в России для изучения возможности улучшения качества и увеличение продолжительности жизни этих пациентов.
ВЫВОДЫ
Сильной стороной данного исследования является проспективность, позволяющая оценить метаболические параметры на протяжении первого года терапии. Ограничением является отсутствие группы сравнения и ограниченный период наблюдения. В нашем исследовании у пациентов, получающих монотерапию аЛГРГ по поводу РПЖ отмечалось увеличение ОТ, ИМТ, что коррелировало с развитием нарушений углеводного обмена, существенно изменялись показатели липидного обмена. Наиболее значимый прирост ОТ, ИМТ, ГПН происходил в первые три месяца терапии, после чего скорость их роста снижалась. Наиболее выраженным изменениям подверглись ТГ крови.
Согласно полученным результатам, может быть целесообразен контроль ОТ, ИМТ и, вероятно, показателей углеводного и липидного обмена через 3 и 12 мес. после начала АДТ для выявления ранних нарушений метаболизма и их коррекции, что возможно в условиях междисциплинарного взаимодействия онкологов и эндокринологов. Однако необходимо дальнейшее изучение метаболических осложнений АДТ и расширение доказательной базы для проверки полученных данных и разработки механизмов превенции осложнений. □
deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(27):4448-56. doi: 10.1200/ JC0.2006.06.2497.
6. Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA, et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):599-603. doi: 10.1210/jcem.87.2.8299.
7. Smith MR. Changes in fat and lean body mass during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Urology 2004;63(4): 742-5. doi: 10.1016/j.urology.2003.10.063.
8. Mitsuzuka K, Arai Y. Metabolic changes in patients with prostate cancer during androgen deprivation therapy. Int J Urol 2018;25(1):45-53. doi: 10.1111/iju.13473.
9. Urushima H, Inomata-Kurashiki Yu, Nishimura K, Sumi R, Shimomura I, Nonomura N, Ito T, et al. The effects of androgen deprivation therapy with weight managementon serum aP2 and adiponectin levels in prostate cancer patients. Aging Male 2015;18(2): 72-76. doi: 10.3109/13685538.2015.1017809
10. Mauvais-Jarvis F. Androgen-deprivation therapy and pancreatic ß-cell dysfunction in men. J Diabetes Complications 2016; 30 (3):389-90. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2016.01.007.
экспериментальная и клиническая урология № 3 2020 www.ecuro.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
11. Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В. Роль заместительной терапии тестостероном при сахарном диабете 2 типа. РМЖ 2018;11(2):110-115. [T.Yu. Demidova, D.V. Skuridina. Role of testosterone replacement therapy in type 2 diabetes mellitus. RMZh-RMJ 2018;11(2):110-115. (In Russian)].
12. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102(1):39-46. doi: 10.1093/jnci/djp404.
13. Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(4):1305-8. doi: 10.1210/jc.2005-2507.
14. Prentki M, Nolan CJ. Islet beta cell failure in type 2 diabetes. J Clin Invest 2006;116(7):1802-1812 . doi: 10.1172/JCI29103.
15. Frisbee JC. Obesity, insulin resistance, and microvascular adaptation. Microcirculation 2017;24(2). doi: 10.1111/micc.12346.
16. Баланова Ю. А., Шальнова С. А., Деев А. Д., Имаева А. Э., Концевая А. В., Муромцева и др. Ожирение в российской популяции — распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний. Российский кардиологический журнал 2018;23(6):123-130 . doi: 10.15829/1560-4071-2018-6-123-130. [Balanova Yu. A., Shal-nova S.A., Deev A.D., Imaeva A.E., Kontsevaya A.V., Muromtseva G.A. et al. Obesity in russian population - prevalence and association with the non-communicable diseases risk factors. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian journal of cardiology 2018;23(6):123-130 . doi: 10.15829/1560-4071-2018-6-123-130. (In Russian)].
17. Timilshina N, Breunis H, Alibhai SM. Impact of androgen deprivation therapy on weight gain differs by age in men with nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2012; 188(6):2183-8. doi: 10.1016/j.juro.2012.08.018.
18. Dieperink KB, Johansen C, Hansen S, Wagner L, Andersen KK, Minet LR, et al. The effects of multidisciplinary rehabilitation: RePCa-a randomised study among primary prostate cancer patients. Br J Cancer 2013;109(12):3005-13. doi: 10.1038/bjc.2013.679.
19. Richards KA, Liou J, Cryns VL, Downs TM, Abel EJ, Jarrard DF. Metformin use is associated with improved survival in patients with advanced prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol 2018;200(6):1256-1263. doi: 10.1016/j.juro.2018.06.031
20. Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Long term androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110(7):1493-1500. doi: 10.1002/cncr.22933.
21. FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases. 2010. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-up-date-ongoing-safety-review-gnrh-agonists-and-notification
22. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Does comorbidity influence the risk of myocardial infarction or diabetes during androgen-deprivation therapy for prostate cancer? Eur Urol 2013; 64(1):159-66. doi: 10.1016/j.eururo.2012.04.035.
23. Dong F, Skinner DC, Wu TJ, Ren J. The heart: a novel gonadotrophin-releasing hormone target. J Neuroendocrinol 2011; 23(5):456-63. doi: 10.1111/j.1365-2826.2011.02119.x.
24. Resnick, MJ, Lacchetti C, Bergman J, Hauke RJ, Hoffman KE, Kungel TM, et al. Prostate cancer survivorship care guideline: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement. J Clin Oncol 2015; 33(9):1078-85. doi: 10.1200/JC0.2014.60.2557.
25. Grossmann M, Zajac JD. Management of side effects of androgen deprivation therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 2011;40(3):655-671. doi: 10.1016/j.ecl.2011.05.004.
Сведения об авторах:
Грицкевич Е.Ю. - ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, eLIBRARY.RU SPIN 4125-2055, genyan.7@mail.ru, РИНЦ Author ID 1042992
Демидова Т.Ю. - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, РИНЦ Author ID 309736, t.y.demidova@gmail.com
Матуров М.Р. - врач-онколог, ОП «ЦАОП ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ», mihaii.maturov@yandex.ru
Быстрое А.А. - к.м.н., врач-онколог, ГБУЗ МГОБ №62 ДЗ, Москва, bystrov@iist.ru Вклад авторов:
Грицкевич Е.Ю. — отбор, формирование выборки обследованных, обзор публикаций по теме статьи, статистическая обработка, анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи - 40%
Демидова Т.Ю. — разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации - 40%
Матуров М.Р. - отбор пациентов в исследование, формирование базы данных, 10% Быстров А.А. — отбор пациентов в исследование, формирование базы данных, 10%
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Статья поступила: 01.08.20
Принята к публикации: 21.08.2020
Information about authors:
Gritskevich, E.Yu. — Assistant of the Department of Endocrinology of the Faculty of Medicine of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov» of the Ministry of Health of Russia, https://orcid.org/0000-0002-0086-869X, genyan.7@mail.ru
Demidova T.Yu. — Dr. Sc., Professor, Head of the Department of Endocrinology of the Faculty of Medicine of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov» of the Ministry of Health of Russia, https://orcid.org/0000-0001-6385-540X, t.y.demidova@gmail.com
Maturov M.R. — Oncologist of the OP «TsAOP GBUZ GKB im. D.D. Pletnev DZM», mihail.maturov@yandex.ru
Bystrov A.A. — Ph.D., doctor-oncologist., GBUZMGOB No. 62 DZ, Moscow, bystrov@list.ru Authors' contributions:
Gritskevich E.Yu. - subjects selection, sampling, thematic publications reviewing, statistical processing, data analysis and interpretation, manuscript preparation - 40 % Demidova T.Yu. - study design, review of critically important material, approval of the manuscript for publication - 40%
Maturov M.R. - subjects selection, database generation - 10% Bystrov A.A. - subjects selection, database generation - 10%
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Financing. The study was performed without external funding. Received: 01.08.20
Accepted for publication: 21.08.2020
