CC BY
931
ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ: ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ В ОЦЕНКЕ ИХ МНОГОФАКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ
УДК 615.27-074:543.4/.5
© Л. Б. Гайковая
Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова»
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Ключевые слова:
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты; лабораторные методы; эффективность; безопасность.
Резюме:________________________________________
В статье представлен обзор современных лабораторных методов оценки эффективности и безопасности многофакторного действия омега-3 полине-насыщенных жирных кислот при терапии различных патологических состояний. Приведены данные о наиболее часто применяемых лабораторных биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических методах, сроках их проведения с учетом патогенеза заболевания, механизма действия омега-3 полинена-сыщенных жирных кислот и возможностей клиникодиагностических лабораторий.
Библиографическая ссылка:______________________
Гайковая Л. Б. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: лабораторные методы в оценке их многофакторного действия // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2010. — Т. 8, № 4 — С. 3-14
В последние 15 лет не ослабевает интерес к по-линенасыщенным жирным кислотам (ПНЖК). Это обусловлено тем, что омега-3 ПНЖК и омега-6 ПНЖК (прежде всего арахидоновая кислота — АК) принимают участие во многих жизненно важных процессах. ПНЖК являются субстратом для трех ключевых для организма ферментов: липооксигеназы (ЛО), циклооксигеназы (ЦО), монооксигеназы (МО), регулирующих синтез лейкотриенов ^), простагланди-нов (Рд), тромбоксанов (Тх) и простациклинов (Рд|).
Образующиеся эйкозаноиды играют важную роль в регуляции функций дыхательной, сердечнососудистой систем, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови и т. д. Метаболиты АК принимают участие в формировании воспаления, болевой реакции, температуры и других патологических состояний. Омега-3 ПНЖК являются физиологическими конкурентами омега-6 ПНЖК. По экспериментальным данным действие препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК [эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК)], в основном, обусловлено их влиянием на метаболизм АК по конкурентному типу. ЭПК имеет более высокое сродство к ЦО и ЛО, вытесняет АК, ингибируя ее превращение в Pg, Lt, Tx. При замене АК (омега-6) на ЭПК (омега-3) образуются эйкозаноиды иной биологической активности. Следовательно, препараты, содержащие омега-3 ПНЖК, позволяют добиться уменьшения повреждающего действия метаболитов АК и могут представлять интерес как средства способные уменьшить патологические реакции, вызываемые этими метаболитами [10].
Экспериментальными исследованиями определены механизмы фармакологического действия омега-3 ПНЖК и широко освещены в литературе. Например, в экспериментах было доказано, что препараты омега-3 ПНЖК тормозят воспалительную реакцию (экссудативную фазу), снижают выраженность и продолжительность гипертермической реакции, оказывают противоязвенное действие, ускоряют регенерацию травмированного седалищного нерва, обладают выраженным защитным, иммуномодулирующим и антиоксидантным эффектами [20].
Однако методы для оценки их эффективности, применяемые в экспериментальной фармакологии, не всегда могут быть перенесены в клиническую практику, многие из них являются инвазивными, а
другие — неунифицированными. В тех случаях, когда речь идет об оценке эффективности действия лекарственных препаратов в повседневной практике, используются унифицированные методы, рекомендованные для работы клинико-диагностических лабораторий [33, 44].
Не все эффекты омега-3 ПНЖК можно оценивать по лабораторным показателям. Например, антиаритмическое действие или влияние омега-3 ПНЖК на когнитивные [31] или зрительные функции [61] и др. не имеют непосредственных лабораторных маркеров. Но даже в этих случаях делаются небезуспешные попытки использовать методы клинической лабораторной диагностики для опосредованного выявления эффектов омега-3 ПНЖК, например, антиаритмическое действие путем оценки мембраностабилизирующего эффекта и маркеров апоптоза [7].
Наиболее широко описаны механизмы многофакторного действия омега-3 ПНЖК в кардиологии [3, 12, 24, 32, 38, 39]. В настоящее время опубликованы международные и российские руководства, разработанные группами экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК), Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), острым коронарным синдромом (ОКС) или инфарктом миокарда (ИМ) [36, 49, 75]. Согласно стандартам лекарственной помощи, пациент одновременно может получать несколько лекарственных препаратов, в том числе омега-3 ПНЖК. Конечно, такая полимедикация требует оценки состояния больного, оценки эффективности и безопасности проводимой терапии, в том числе лабораторными методами.
Лабораторный мониторинг фармакотерапии препаратами омега-3 ПНЖК может осуществляться по трем основным направлениям: определение фармакокинетических и фармакогенетических свойств препаратов, оценка эффективности и безопасности и лабораторный контроль, направленный на выявление нежелательных побочных реакций (НПР) при назначении омега-3 ПНЖК.
Первое направление — это определение фармакокинетических показателей омега-3 ПНЖК, то есть их концентрации в плазме, сывороточных фосфолипидах, мембранах клеток и фармакогенетических, так как ПНЖК играют важную роль в регулировании экспрессии генов, кодирующих белки энергетического метаболизма, дифференцировку клеток и их рост.
Проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) в клинической практике [55] позволяет оптимизировать и индивидуализировать
режим назначения лекарственных препаратов с наибольшим терапевтическим эффектом и безопасностью для больного. ТЛМ в случае определения омега-3 ПНЖК в крови позволяет оценивать прогноз риска развития сердечно-сосудистных заболеваний.
С целью прогноза повышенного риска ОКС в клинической практике определяют уровень биомаркеров омега-3 ПНЖК. Для оценки связи между омега-3 ПНЖК и риском ИБС некоторые авторы рекомендуют определять концентрации омега-3 ПНЖК, а именно ЭПК и ДГК в мембранах эритроцитов [82], тогда как другие предлагают рассчитывать «омега-3 индекс» (ЭПК+ДГК в процентах от общего содержания жирных кислот в эритроцитах) [58]. Для определения концентрации омега-3 ПНЖК в сыворотке и эритроцитах используют хроматографические методы. По данным W. S. Harris (2009) величина кардиопротек-тивного целевого уровня омега-3 индекса составила 8%, а его величина, сопряженная с повышенным риском смертельного исхода от ИБС — < 4 %.
В работе А. С. Галявич, Л. Р. Салахова (2006) определяли содержание жирных кислот у больных с ИБС и оценивали влияние препарата омега-3 ПНЖК на уровни циркулирующих жирных кислот у больных ИБС [18]. В исследование был включен 51 человек, которым проводили ультразвуковое исследование сонных артерий и определение уровней общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов. Кроме того, методом газовой хроматографии определяли концентрацию насыщенных жирных кислот, мононенасыщенных жирных кислот и ПНЖК по методике F. Marangoni (2004) [76]. В результате 30-дневного лечения Ома-кором® по 1 капсуле в сутки у 28 пациентов с ИБС достоверно повысились уровни ЭПК — на 28,8 % и ДГК — на 22,2 %, снизились уровни пальмитиновой кислоты — на 5,4 % и олеиновой кислоты — на 7,8 %. Уровни стеариновой и АК достоверно не изменялись, также не изменялись показатели липидного спектра. Переносимость препарата была хорошей, и побочная реакция наблюдалась только у 3 человек — у 2 человек в виде сыпи и у 1-го обнаружено тяжелое заболевание.
Таким образом, на фоне приема Омакора® повышалась концентрация ЭПК и ДГК полиненасы-щенных жирных кислот, в то время как у кардиологических больных, не получавших омега-3 ПНЖК, установлено изменение соотношения насыщенных и ПНЖК в крови в сторону повышения насыщенных и снижения полиненасыщенных.
Методом жидкостной хроматографии некоторые авторы определяли анализ жирных кислот (ЖК) в
липидах эритроцитов. Е. В. Козычева, И. Е. Слезка (1998) [25] изучали влияние алиментарных омега-3 ПНЖК на ЖК эритроцитов у мальчиков с наследственной предрасположенностью к гипертонической болезни. Р. И. Алексеева и соавт. (2007) определяли жирнокислотный состав клеточных мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом 2-го типа при включении в питание омега-3 ПНЖК в течение 1 месяца. При использовании этого метода было отмечено достоверное увеличение суммарного содержания омега-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов на 67 %, увеличение уровня ЭПК более чем в 2,3 раза по сравнению с исходным уровнем [1].
Другие авторы использовали метод жидкостной хроматографии для исследования спектра и уровней высвобождения лейкотриенов ^) — производных ПНЖК омега-6 (LtА4, LtВ4, LtС4, LtD4, LtЕ4) и омега-3 ^А5, LtВ5, LtС5, LtD5, LtЕ5) из лейкоцитов периферической крови. Лейкотриены являются липидными медиаторами аллергических реакций, как раннего, так и позднего ответа, а также способствуют развитию неспецифической гиперреактивности при бронхиальной астме [27, 28]. Определение изменений уровней Lt показало необходимость разработки патогенетически обоснованного подхода, направленного на нормализацию иммунных и метаболических процессов в организме и назначение детям омега-3 ПНЖК — источника Lt серии 5.
Молекулярно-генетические методы используются для оценки генов семейства ядерных рецепторов. Гены семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), кодируют белки, которые имеют свойство специфически связываться с PPAR-чувствительными элементами промоторов генов жирового и углеводного метаболизма, и регулировать их транскрипцию [68, 69]. На сегодня известно 3 вида белков семейства PPAR: PPARa, PPARY и PPARб. Эти транскрипционные факторы регулируют экспрессию нескольких десятков генов, главным образом, включенных в обмен жиров и углеводов. Регуляция заключается в повышении активности одних и в подавлении активности других генов. Гены, кодирующие белки PPARa, PPARY и PPARб человека (обозначаемые как PPARА, PPARG и PPARD, соответственно), локализованы на разных хромосомах, но в целом имеют схожую структуру. Механизм действия белков PPAR заключается в 5 последовательных этапах, начиная со связывания PPAR с лигандом, затем PPAR-лигандного комплекса с белком-гетеродимером — ретиноидным Х-рецептором (RXR) и с PPAR-чувствительным элементом промотора гена-мишени и заканчивая диссоциацией транскрипционного комплекса [68]. В качестве лигандов могут выступать насыщенные и ненасыщенные длинноце-
почечные жирные кислоты (ЖК), их производные (эйкозаноиды), синтетические средства (в том числе лекарственные препараты: фибраты, тиазолиди-недионы) и др.
Основная функция белка PPARa — регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела и воспалительного процесса посредством контроля экспрессии генов, вовлеченных в пероксисомальное и митохондриальное окисление, транспорт ЖК, синтез липопро-теинов, катаболизм триглицеридов и обмен факторов воспаления [68]. Функция PPARY заключается в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой ади-поцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеокластов (регуляция роста) [80]. Натуральными лигандами PPARY являются нативные и окисленные ненасыщенные ЖК, такие как олеиновая, линоленовая, ЭПК и АК, простагландины G2 и 15d-PGJ2 [69]. Фармакологические лиганды PPARY подавляют пролиферацию и миграцию клеток гладкой мускулатуры сосудов, блокируя повторное вхождение их в клеточный цикл и экспрессию метал-лопротеиназ и хемоаттрактантов [4, 72].
Таким образом, современные лабораторные хроматографические и молекулярно-генетические методы позволяют определять концентрацию омега-3 ПНЖК в сыворотке, в клетках крови и оценивать гены, ответственные за метаболизм ЖК.
Второе направление лабораторных исследований — оценка эффективности и безопасности терапии омега-3 ПНЖК.
Оценка состояния различных органов и систем лабораторными методами необходима врачу не только для постановки диагноза, но и выбора лекарственного средства, направленного на ликвидацию выявленных нарушений, и прогнозирования возможных НПР Оценка эффективности и безопасности терапии занимает ведущее место в клинической фармакологии, а клиническая лабораторная диагностика представляет для этого широкие возможности. Это связано с тем, что развитие лабораторных технологий с использованием моноклональных антител повысило точность лабораторных исследований и их ассортимент [17]. С другой стороны в терапии стали широко применять лекарственные препараты, обладающие широким спектром действия, требующие контроля различных систем организма или механизмов действия препарата. К таким препаратам относятся омега-3 ПНЖК, одновременное применение которых с другими лекарственными препаратами с однонаправленным фармакологическим действием может усиливать или ослаблять эффект и подобное действие последних [54]. Так, например,
одновременное назначение омега-3 ПНЖК с анти-агрегантными препаратами (аспирин, клопидогрел) может приводить к повышенной кровоточивости и требует оценки состояния функциональной активности тромбоцитов. Агрегационную способность тромбоцитов можно определять разными методами, чаще используется метод стандартной агрега-тометрии по степени индуцированной агрегации тромбоцитов. В последние годы разрабатывается метод цитометрического анализа, который позволяет оценить экспрессирование рецепторов на поверхности тромбоцитов и их активацию, то есть те процессы, которые напрямую связаны с гиперагрегацией тромбоцитов, что более информативно для оценки эффективности действия антиагрегантных препаратов [53].
Антиагрегантное действие омега-3 ПНЖК выражается в улучшении реологических свойств крови и предупреждении тромбообразования у женщин в климактерическом периоде, что подтверждается снижением агрегационной активности тромбоцитов [11]. По данным Л. И. Бурячковской и соавт. (2007), прием 1000 мг омега-3 ПНЖК в течение 3-х месяцев у пациентов с ИБС улучшал агрегационные свойства крови при отсутствии побочных эффектов при лекарственных взаимодействиях. На основании полученных данных авторы рекомендовали использовать препараты омега-3 ПНЖК, как антиагрегантный препарат, у пациентов с толерантностью к аспирину.
По данным других авторов, омега-3 ПНЖК и аспирин характеризуются весьма близкими механизмами антиагрегантного действия и при их сочетанном применении наблюдается взаимопотенцирующий эффект [23]. Данный вывод был сделан при оценке агрегационной способности тромбоцитов с использованием индуктора агрегации АДФ в двух дозах — 1 мкмоль/л и 5 мкмоль/л методом стандартной оптической агрегатометрии. Исследование агрега-тограмм проводили исходно и на следующий день после приема 8 капсул Текома-А (комбинированный препарат омега-3 ПНЖК 0,5 г и аспирина 0,007 г) у
16 пациентов с хроническим обструктивным бронхитом вне обострения. По полученным результатам агрегатограмм авторами был сделан вывод о снижении агрегационной способности тромбоцитов на следующий день приема комбинированного препарата, что выражалось в приближении кривой агрегации у пациентов к конфигурации контрольной группы [14].
Омега-3 ПНЖК обладают антитромботическим действием [50], и влияние омега-3 ПНЖК на свертывающую систему крови подробно освещено в работах Г. Н. Петрухиной с соавт. (1997) [40]. Механизм антитромботического действия омега-3 ПНЖК
заключается в их встраивании в мембраны клеток крови, в том числе мембраны тромбоцитов, влияющие на различные процессы свертывания крови. Для оценки антитромботического действия омега-3 ПНЖК, по данным литературы, использовались агрегационная активность тромбоцитов, определение протромбинового времени, концентрации фибриногена и т. д. [16].
Одним из основных эффектов омега-3 ПНЖК является гиполипидемическое действие, которое оценивается по биохимическим показателям липидного спектра. А. В Погожева, М. А. Самсонов, М. М. Лева-чев (1996) установили, что при назначении омега-3 ПНЖК у больных в крови снижались концентрации общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов при одновременном повышении ЛПВП и индекса атеро-генности [42]. По мнению авторов, возможными механизмами гипотриглицеридемического действия могут быть снижение (более чем на 50 %) образования хиломикронов в кишечнике, облегчение контакта ненасыщенных хиломикронов с липопротеин-липазой, снижение синтеза триглицеридов в печени [41, 74]. Было установлено также, что омега-3 ПНЖК связываются с факторами транскрипции генов PPAR, активирующего окисление ЖК, и SREBP (sterol regulatory element binding protein), регулирующего пути синтеза триглицеридов, активируя их, снижая синтез и усиливая катаболизм ЖК. В результате снижается синтез триглицеридов и выход липопротеи-дов очень низкой плотности (ЛПОНП) из печени в кровоток.
Известно, что омега-3 ПНЖК обладают выраженным противовоспалительным действием, которое можно оценивать по изменению маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, IL-6, TNF-a и др.
В основном в работах широко используются иммунологические методы для описания оценки уровня цитокинов и различных других факторов, участвующих в воспалительной реакции [15]. Учитывая, что омега-3 ПНЖК подавляют выработку провоспа-лительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток [64], уровень метал-лопротеиназ [83], то определение их концентрации в крови может быть полезным. Методы определения варьируют от иммуноферментного анализа до метода проточной цитометриии. Некоторые авторы отмечают важность определения связи между уровнем омега-3 ПНЖК и С-реактивного белка в плазме, которая является обратной и статистически достоверной [79]. В зависимости от технологических возможностей лаборатории определяются показатели высокоинформативные, но не часто используемые в практических лабораториях или менее информативные, но используемые в повседневной лаборатор-
ной практике (рутинные). Так, по данным D. S. Kelley et al. (2009) [73], диеты, содержащие омега-3 ПНЖК (3 г в сутки ДГК), подавляют воспаление у мужчин с гипертриглицеридемией в течение 90 дней. Для оценки противовоспалительного действия в работе измерялись: концентрация высокочувствительного С-реактивного белка, сывороточного амилоидного белка А (SAA), противовоспалительного белка — матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), оксида азота (NO); и количество лейкоцитов на 7-е, 45-е и 90-е сутки; колониестимулирующий фактор роста гранулоцитов (G-CSF); колониестимулирующий фактор роста гранулоцитов и моноцитов (GM-CSF); IL-6 исходно и в конце исследования. Количество лейкоцитов подсчитывалось на гематологическом анализаторе Cell Dyn 3200 (Abbott Laboratories), концентрации G-CSF, GM-CSF, IL-6, MMP-2, SAA методом иммуноферментного анализа, высокочувствительный С-реактивный белок — хемилюминесцентным методом и концентрация NO с использованием колориметрического прибора для измерения общего NO. В результате к 91-му дню исследования наблюдалось снижение концентрации С-реактивного белка, IL-6, GM-CSF и повышение концентрации ММР-2, при этом концентрации NO и SAA не изменялись [73].
Омега-3 ПНЖК обладают уникальным антиарит-мическим эффектом, в последние годы многие авторы уделяют пристальное внимание изучению механизма этого действия. Прямого лабораторного теста, указывающего на антиаритмическое действие омега-3 ПНЖК нет. Однако считают, что этот эффект напрямую связан с мембраностабилизирующим влиянием ПНЖК на мембраны клеток. Из лабораторных тестов для выявления мембраностабилизирующего действия омега-3 ПНЖК используется оценка состава клеточных мембран и определение маркеров апоптоза [7].
По данным В. Н. Титова (2001), омега-3 ПНЖК играют ключевую роль в патогенезе атеросклероза, который может быть расценен как синдром их внутриклеточного дефицита и начинается с блокады поступления в клетку эссенциальных омега-3 ПНЖК [57]. По мнению авторов, при терапии препаратами, содержащими омега-3 ПНЖК, включение ЭПК и ДГК в мембранные структуры органов и тканей, преимущественно в мембрану кардиомиоцитов, происходит независимо от уровня липидов плазмы. Показано, что включение омега-3 ПНЖК в мембранные фосфолипиды наиболее активно происходит в течение 7-10 дней после начала регулярного приема препарата.
Омега-3 ПНЖК оказывают антиоксидантное действие, которое можно определить с помощью
биохимических методов по изменению активности перекисного окисления липидов, концентрации малонового диальдегида и активности ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и др. Для определения этих показателей ранее использовались неунифицированные методы, в настоящее время с появлением иммуноферментных тест-систем точность и качество таких исследований возросли.
В литературе нет единого мнения об этих свойствах омега-3 ПНЖК. Некоторые авторы указывают на антиоксидантное действие омега-3 ПНЖК [8, 9], другие — на то, что при их назначении процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) не усиливались. Так, у больных с атопическим дерматитом при назначении омега-3 ПНЖК в комплексной терапии в течение 28 дней было установлено снижение активности ПОЛ (по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови) [56]. По данным О. Н. Комаровой и соавт. (2007), включение в рацион питания льняного масла, как источника омега-3 ПНЖК, детям с бронхиальной астмой приводило к нормализации жирнокислотного состава крови, уровня малонового диальдегида и антиоксидантной активности, снижению содержания LtВ4 и LtС4 с одновременным увеличением LtD5 и LtЕ5 [29]. Другой группой авторов было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне терапии омега-3 ПНЖК не ухудшались показатели гликемического контроля и не активизировались процессы ПОЛ [2].
Существенным свойством омега-3 ПНЖК является их влияние на иммунные процессы. Оценка действия омега-3 ПНЖК на иммунитет проводится с помощью различных иммунологических методов от фенотипирования различных классов лимфоцитов до функциональной активности иммунокомпе-тентных клеток по количеству и активности вырабатываемых ими биологически активных веществ. По мнению некоторых исследователей, липиды, поступающие с питанием, являются ключевым регулятором функций иммунной системы [37, 67]. Увеличение количества омега-3 ПНЖК в мембране изменяет расположение белков-рецепторов в иммунологических синапсах и проводимость сигналов через мембрану лимфоцитов. Следовательно, изменяется продукция цитокинов, снижается активность клеток-киллеров и активность пролиферации лимфоцитов [71]. Экспериментальные и клинические исследования влияния ПНЖК на иммунитет показали, что включение в рацион рыбьего жира, содержащего преимущественно омега-3 ПНЖК, приводит к снижению продукции провоспалительных цитоки-нов, что необходимо учитывать при заболеваниях, сопровождающихся избыточной продукцией этих медиаторов [77].
Еще одним возможным механизмом влияния омега-3 ПНЖК на иммунный ответ является изменение экспрессии генов, которая оценивается молекулярно-генетическими технологиями. Изменения, индуцированные омега-3 ПНЖК, являются, по-видимому, результатом влияния жирных кислот на факторы транскрипции, известные как PPARs. Известно, что активация PPAR может ингибировать активность макрофагов и продукцию TNF-a, ^-1 и 1Ь-6, а также активность NO-синтетазы [78].
Следует отдельно остановиться на гипосенсибилизирующем и гипоаллергенном действии омега-3 ПНЖК. Большое количество работ посвящено изучению вопросов питания, рациональному потреблению ПНЖК омега-3 (преимущественно жиры рыб) и омега-6 (преимущественно подсолнечное и кукурузное масла) [13, 21, 28, 37]. Вопрос об употреблении омега-3 ПНЖК в гипоаллергенных диетах дискутируется, так как в разных исследованиях получены неоднозначные результаты. Известно, что омега-3 ПНЖК не действуют непосредственно на гиперреактивность бронхов, но подавляют образование из омега-6 ПНЖК медиаторов воспалительного процесса (Рд, Lt, Тх) в бронхах при астме. Имеются сообщения о благоприятном действии при бронхиальной астме приема препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК («Эйконал», «Полиен») [8, 9], а также о меньшей частоте приступов удушья у больных, употребляющих морскую рыбу не менее 4 раз в неделю, однако в некоторых исследованиях эти данные не подтверждаются. Вопрос о введении в гипосенсибилизирующий рацион питания морской рыбы обсуждается, при этом учитывается возможная аллергическая реакция на рыбный белок. Однако имеются полные основания считать, что в питании больных бронхиальной астмой должны присутствовать и морская рыба, в том числе жирная, и растительные масла без увлечения одними из этих продуктов в ущерб другим, что соответствует принципам рационального (здорового) питания.
Для оценки гипоаллергенного действия омега-3 ПНЖК применяются хроматографические методы, и определяется антилейкотриеновое (в отношении Lt серии 4) свойство омега-3 ПНЖК [13]. Однако чаще гипоаллергенный эффект оценивается по клинической картине. Установлено, что в результате приема омега-3 ПНЖК у больных экзогенной (атопической) бронхиальной астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6-8 часов после ингаляции антигена [34]. Положительные результаты применения омега-3 ПНЖК у больных бронхиальной астмой были получены французскими и российскими учеными, назначавшими омега-3 ПНЖК в комплексной
терапии [59, 70]. Однако в ряде других исследований, существенного клинического улучшения в течении бронхиальной астмы в результате применения омега-3 ПНЖК не наблюдалось [84].
Методы оценки гипосенсибилизирующего эффекта омега-3 ПНЖК в работах освещены мало, хотя известен механизм встраивания молекул в мембрану клеток, что изменяет ее текучесть и расположение рецепторов. Такое влияние можно оценивать с помощью лабораторных методов, таких как реакция дегрануляции базофилов и тучных клеток, реакция специфического лизиса лейкоцитов, реакция торможения миграции макрофагов, определение концентрации общего иммуноглобулина Е и др. [21, 46].
Омега-3 ПНЖК оказывают положительное воздействие на содержание кальция и выработку коллагена в организме [85]. Этот феномен изучали при нарушении обмена костной ткани. Оценка влияния омега-3 ПНЖК на остеопороз осуществлялась по определению костных маркеров, таких как ^МЮ-остеокальцин, p-СrossLaps и т. д., определяемые электрохемилюминисцентным методом. В то же время эффект омега-3 ПНЖК на остеопороз оценивался по клиническим показателям и маркерам воспаления. В работе В. Н. Ждан и соавт. (2007) оценивалось функциональное состояние суставов по болевому синдрому, пассивной и активной подвижности суставов, рентгенологическим исследованиям суставов у пациентов с остеопорозом коленных и тазобедренных суставов и ИБС, получавших омега-3 ПНЖК в течение 2 месяцев по 1 капсуле 2 раза в сутки [22]. Из лабораторных показателей оценивалось СОЭ и уровень С-реактивного белка, холестерина, р-липопротеинов, определение протромбинового индекса. На фоне приема омега-3 ПНЖК в комплексной терапии улучшались показатели состояния суставов и наблюдалось клиническое улучшение течения ИБС.
В экспериментальных исследованиях выявлена противоопухолевая активность омега-3 ПНЖК, и некоторые авторы рекомендуют [6] применять препараты, содержащие омега-3 ПНЖК, для снижения риска онкологических заболеваний, в дополнение к основной терапии. В качестве примера приведены рекомендации по лечению онкологических больных «Кламином», где оценку эффективности осуществляли по патологической симптоматике и динамике промежуточных биомаркеров повышенного риска рака [6]. Определение концентрации опухолевых маркеров проводится методом иммуноферментно-го анализа или электрохемилюминисценции.
Комплексное определение множественных эффектов омега-3 ПНЖК с использованием большого спектра лабораторных, электрофизиологических и других
видов исследований представлены в многоцентровых, рандомизированных исследованиях [5, 81].
В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании оценивалось влияние омега-3 ПНЖК на гликемический профиль пациентов с гипертригли-церидемией, имеющих нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. У всех пациентов выполнялся стандартный набор лабораторных тестов исходно и в конце 6-го месяца. При первичном визите, через 2, 4 и 6 месяцев терапии проводилось исследование крови на содержание глюкозы, определение концентрации общего холестерина и триглицеридов, а также концентрации ЛПВП методом селективной преципитации с декстран-МдС12, стандартизированном во всех лабораториях, участвующих в исследовании. Кроме того, производились расчеты концентрации ЛПНП по формуле Фридваль-да и тест на толерантность к глюкозе с приемом 75 г глюкозы. У пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом измерялись концентрации инсулина радиоиммунным методом и гликозилированного гемоглобина (НЬА1С) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [81]. В результате установлено, что у пациентов с гипертриглицеридемией как при наличии нарушений регуляции гликемии, так и без них, прием омега-3 ПНЖК в средней суточной дозе в течение длительного времени приводил к значительному снижению концентраций триглицеридов при отсутствии какого-либо ухудшения толерантности к глюкозе.
В комплексное обследование оценки действия препарата омега-3 ПНЖК у больных с хроническими прогрессирующими сосудистыми заболеваниями головного мозга (инфаркт головного мозга и хроническая недостаточность кровообращения головного мозга) было включено 80 пациентов в возрасте от 45 до 77 лет. Во время исследования отменялся прием статинов или других препаратов, снижающих уровень холестерина в крови. Наряду со стандартной терапией с использованием медикаментозных (гипотензивные препараты, витамины группы В), физиотерапевтических, рефлекторных методик (ЛФК, ФЗТ, ИРТ, массаж) всем пациентам назначался Омега-3 форте («РгоВю»). Больные принимали по 4 капсулы (1 капсула содержит 70 % омега-3 ПНЖК) в день в течение 3 месяцев. Для оценки эффективности терапии исследовалась динамика неврологических симптомов, электрокардиография (ЭКГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ) брахиоцефальных артерий. Лабораторные исследования включали общий анализ крови; показатели липидного спектра и сосудисто-тромбоцитарного, плазменного звеньев системы гемостаза, такие как
протромбиновый индекс; международное нормализованное отношение (МНО); тромбиновое время; фибриноген; агрегация тромбоцитов; активированное частичное тромбопластиновое время. Динамика состояния пациентов и лабораторных показателей регистрировалась исходно, через 42-44 и 90-92 дня терапии. В ходе исследования установлена хорошая переносимость препарата. Случаев преждевременной отмены Омега-3 форте из-за побочных эффектов не было. Однако в 7,5 % (6 человек) случаев в первые 2 недели приема препарата наблюдались тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, изжога. В результате был сделан вывод, что применение Омега-3 форте способствует патогенетической коррекции гиперлипидемических, гипоксических и гемостатических нарушений у больных с гиперлипи-демией при цереброваскулярной недостаточности [5].
Комплексные исследования действия омега-3 ПНЖК проводились у пациентов с сердечнососудистой патологией. У обследованных пациентов с ИБС помимо электрофизиологических и ультразвуковых методов использовали лабораторные исследования: изучение состояния липидного обмена, агрегационной активности тромбоцитов турбодиметрическим методом и вязкости крови на ротационном вязкозиметре. Пациенты получали омега-3 ПНЖК в дозе 4 г в сутки в течение 1 месяца с последующим переходом на дозу 2 г в сутки до 10 месяцев. Определение показателей проводили через 1, 3, 6, и 9-10 месяцев терапии. У 2 пациентов из 30 при появлении изжоги и послабления стула снижали дозу до 1 г в сутки в течение 7 дней. Клиническое улучшение наблюдалось с 3-го месяца и стойкий эффект достигался к 6-му месяцу терапии. Антиаритмический эффект наблюдался к 3-му месяцу приема препарата, антиагрегационный — через 1 месяц. Гиполипидемический эффект характеризовался увеличением ЛПВП, снижением триглицеридов и наступал через 1 месяц терапии, и в этот срок снижался фибриноген и уменьшалась вязкость крови. Общий холестерин снижался к 3-му месяцу терапии [30].
У пациентов гипертонической болезнью с дис-липидемией после плазмафереза в сочетании с омега-3 ПНЖК в дозе 2 г в сутки (1 таблетка содержит 300 мг ЭПК и 200 мг ДПК и 2 мг витамина Е) проводилось исследование липидокоррегирующе-го, гипотензивного, противоспалительного и анти-аритмического действия. Определение липидного спектра, включающее общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, расчета индекса атероген-ности (Климов А. Н., 1992) в крови и биохимических показателей проводилось исходно, через 1, 3 и 6
месяцев эксперимента. Для контроля безопасности проводимой терапии определяли аспартаттранса-миназу (АСТ), аланинтрансаминазу (АЛТ), креатин-фосфокиназу (КФК), общий билирубин, щелочную фосфатазу (ЩФ). Количественное определение содержание фибриногена в плазме крови проводилось хронометрическим методом по Клаусу. Применение курса плазмафереза и омега-3 ПНЖК у пациентов привело к снижению концентрации общего холестерина через 3 месяца, ЛПНП, триглицеридов и повышению ЛПВП через 1 месяц. На фоне приема омега-3 ПНЖК не было повышения активности трансаминаз [43].
Кардиопротективный эффект омега-3 ПНЖК рассматривается как синергизм, связанный с множественными эффектами: противовоспалительным,
гипотриглицеридемическим, влиянием на ионные каналы мембран кардиомиоцитов, антиаритмическим, антиишемическим и т. д. Особо отмечается подавление воспаления через ядерный фактор транскрипции каппа-В (nuclear factor-kappa B activity) и подавление экспрессии гена регуляции липидного обмена SREBP (sterol regulatory element binding protein) и гена окисления жирных кислот PPARa [63]. Ядерный фактор транскрипции каппа-B является ключевым регулятором воспалительного ответа и регулирует врожденный иммунитет, ответ на стресс, выживание клеток и развитие [65]. При анализе регуляции внутриклеточного уровня холестерина в гепатоцитах и липидного метаболизма в адипоцитах было показано, что к числу ключевых регуляторов экспрессии генов липидного метаболизма относятся транскрипционные факторы семейства SREBP и фактор PPARy. Активность факторов семейства SREBP контролируется по принципу обратной связи: чем выше концентрация холестерина, тем ниже активность SREBP [26].
В работе C. Chrysohoou и соавторов (2004) была проведена оценка кардиопротективного эффекта средиземноморской диеты с использованием различных лабораторных показателей. Было установлено, что те, кто придерживался этой диеты, имели более низкие уровни С-реактивного белка на 20 %, IL-6 — на 17 %, гомоцистеина — на 15 %, количества лейкоцитов периферической крови — на 14 %, фибриногена — на 6 % [66].
В патогенезе ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, важную роль играют различные изменения гомеостаза, проявляющиеся нейрогу-моральной активацией, нарушением свертывания крови, интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, иммунного воспаления и гиперпродукцией цитокинов [35].
В статье О. Б. Яременко [62] представлены экспериментальные и клинические данные о противо-
воспалительной и антитромботической направленности действия омега-3 ПНЖК и дано обоснование для лечения ревматологических больных. Подробно описаны эйкозаноидный и цитокиновый механизмы противовоспалительного действия омега-3 ПНЖК, полученные в эксперименте с определением эйкоза-ноидов (Тх или Lt) или цитокинов (TNF-a, ^-1, ^-6).
В. Н. Хлюстов, В. А. Исаев (2007) использовали различные лабораторные тесты для оценки влияния продукта, содержащего экстракт хлорофилла морских водорослей на основе рыбьего жира (ПНЖК свыше 28 %), при заболеваниях легких. У больных с затянувшимся бронхитом после приема 10 г препарата в течение 10 дней наблюдали положительные клинические изменения и лабораторные сдвиги — снижение лейкоцитоза, СОЭ, улучшение показателей иммунной системы, увеличение количества антителопродуцирующих лимфоцитов, нормализация соотношения CD4/CD8, снижение аутоагрессии, нормализация липидтранспортной системы, снижение ЛПНП, триглицеридов и повышение ЛПВП [60].
В методических рекомендациях по применению омега-3 ПНЖК в практике врача акушера-гинеколога [51] описаны множественные эффекты, но нет указаний о лабораторном контроле эффективности и безопасности терапии омега-3 ПНЖК у беременных женщин и в климактерическом периоде.
Основным воздействием омега-3 ПНЖК является замедление процессов биотрансформации АК, что приобретает особое значение для нормального течения беременности. В частности, ДГК обладает рядом свойств, благоприятных не только для сердечно-сосудистой системы, но и существенных для нормального внутриутробного и перинатального развития (и, прежде всего, развития мозга плода). Антиапоптотический, сосудорасширяющий и ней-ротрофический эффекты более выражены именно в случае ДГК. Результаты физиологических исследований, подтверждающиеся данными доказательной медицины, также указывают на предпочтительность высокого содержания ДГК в препаратах, ориентированных на поддержку беременности [19].
Омега-3 ПНЖК предупреждают развитие патологических нарушений со стороны свертывающей системы за счет противовоспалительного, антиагре-гантного эффекта и улучшения функции эндотелия. Поскольку препарат омега-3 ПНЖК не имеет тератогенного и эмбриотоксического действия, сочетается с другими лекарственными препаратами, то рекомендуется включать его в схемы профилактики и лечения беременных с антифосфолипидным синдромом и наследственными тромбофилиями [52].
В другой работе изучались эффективность и безопасность применения высокоочищенного препа-
рата омега-3 ПНЖК у женщин молодого и среднего возраста с нарушениями липидного обмена. Оценивали уровень и динамику липидов, С-реактивный белок и безопасность терапии препаратами омега-3 ПНЖК. Пациентки с атерогенными дислипидемиями,
17 из которых перенесли тотальную овариоэктомию и не получали заместительную гормональную терапию, принимали в течение 3 месяцев 500 мг омега-3 ПНЖК в день. Пациентки дополнительно не принимали гиполипидемических средств. У 3 пациенток развились НПР, и они не закончили исследование. До и после лечения определялись показатели липидного спектра: общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды. Кроме того, определяли уровень мочевины, креатинина крови, КФК, АСТ и АЛТ, билирубина крови [45]. В результате установлено, что у пациенток с тотальной овариоэктомией омега-3 ПНЖК оказывают гиполипидемический эффект и не вызывают НПР
В. А. Руднов (2007) оценивал клиническое использование омега-3 ПНЖК в интенсивной терапии критических состояний, осложненных синдромом системного воспаления. Для терапии использовали 10%-ю эмульсию высокоочищенного рыбьего жира. Длительность введения эмульсии 8-9 дней. По мнению автора, внутривенное введение омега-3 ПНЖК приводит к значительному уменьшению количества лейкоцитов, и снижает летальность у пациентов с органно-системной дисфункцией [48].
И третье направление — это лабораторный контроль, направленный на выявление НПР при назначении омега-3 ПНЖК или комплекса лекарственных препаратов [47].
В литературе описаны НПР со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции при приеме больших доз омега-3 ПНЖК. Американская ассоциация по изучению сердца не рекомендовала прием капсулированного рыбьего жира пациентами без должного врачебного (в том числе лабораторного) контроля [38]. Следует подчеркнуть, что польза от применения омега-3 ПНЖК превышает возможный риск возникновения НПР Определенным выходом из ситуации является создание лекарственного препарата Омакор®. Омакор® содержит высокоочищенные омега-3 ПНЖК и витамин Е, который в низких дозах обладает антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ПНЖК. Однако при приеме больших доз высокоочищенных омега-3 ПНЖК требуется лабораторный контроль за активностью трансаминаз и концентрацией общего билирубина. Дальнейшие клинические исследования действия омега-3 ПНЖК позволят оценить эффективность, установить режимы дозирования и профиль безопасности лекар-
ственных препаратов, содержащих большие дозы омега-3 ПНЖК.
Таким образом, в многочисленных научных исследованиях и публикациях обозначен ассортимент лабораторных методов, применяемых для оценки многофакторного действия омега-3 ПНЖК. Широко используются рутинные лабораторные методы и высокие технологии: хроматографические методы — для оценки прогноза развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний по индексу омега-3 ПНЖК и концентрации их в сыворотке, молекулярно-генетические методы — для определения влияния омега-3 ПНЖК на экспрессию генов. Сроки для проведения исследований по оценке многофакторного действия омега-3 ПНЖК зависят во многом от патологического процесса и исследуемого эффекта омега-3 ПНЖК. Прием больших доз высокоочищенных омега-3 ПНЖК для лечения гипертриглицеридемии и возникновение индивидуальной непереносимости препаратов требует лабораторного контроля трансаминаз и общего билирубина в крови из-за возможности развития НПР Однако омега-3 ПНЖК продолжают широко использоваться клиницистами для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний. Проблема создания алгоритма лабораторного контроля терапии пациентов, принимающих омега-3 ПНЖК, остается актуальной и требует дальнейшего исследования.
Литература
1. Алексеева Р. И., Кулакова С. Н., Шарафетдинов Х. Х., Плотникова О. А. Влияние диетотерапии с включением полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 на жирнокислотный состав клеточных мембран у больных с сахарным диабетом типа 2 // Матер. IX Всерос. конгр. диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». — М., 2007. — С. 5.
2. Алексеева Р. И., Шарафетдинов Х. Х., Плотникова О. А. Оценка эффективности диетотерапии с включением полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 при сахарном диабете типа 2 // Матер. IX Всерос. конгр. диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». — М., 2007. — С. 4.
3. Аронов Д. М. Место омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике атеросклероза и ИБС // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 20. — С. 1418-1423.
4. Ахметов И. И., Тоневицкий А. Г. Применение ДНК-технологий для повышения эффективности фармакологического обеспечения процесса подготовки спортсменов: Метод. рекомендации. — М.: Изд-во ВНИИФК, 2008. — 40 с.
5. Батышева Т. Т., Костенко Е. В., Ганжула П. А. и др. Оценка эффективности Омега-3 форте «РгоВю» (Норвегия) у больных с цереброваскулярными заболеваниями и гиперлипидемией // Неврология. — 2009. — № 1. — С. 18-24.
6. Беспалов В. Г. Питание и рак. Диетическая профилактика онкологических заболеваний. — М., 2008. — 176 с.
7. Болдуева С. А., Бурбелло А. Т., Гайковая Л. Б. и др. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на процессы апоптоза у больных инфарктом миокарда // Мед. иммунология. — 2004. — Т 6, № 3-5. — С. 433.
8. Бурбелло А. Т., Фрелих М. П., Баскович Г. А., Гайковая Л. Б. Полиненасыщенные жирные кислоты при базисной терапии бронхиальной астмы // Матер.
I междунар. конгр. Интерастма-98. — М., 1998. — № 28. — С. 31.
9. Бурбелло А. Т., Фрелих М. П., Серебрякова В. И. и др. Изменение состояния антиоксидантных систем и иммунного статуса у некоторых категорий терапевтических больных под влиянием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и антиоксидантов / В сборнике «Антибактериальная терапия при нарушении функции кишечника» // Тез. VII Всерос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2000. — С. 393-394.
10. Бурбелло А. Т. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Фармакология. Клиническое применение. — СПб: СПбГМА им. И. И. Мечникова, 2005. — 304 с.
11. Бурячковская Л. И., Каминный А. И., Кухарчук В. В. и др. Клеточные и биохимические предпосылки применения омега-3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС // Рус. мед. журн. — 2007. — Т 15, № 4. — С. 290295.
12. Васильева А. Д. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике и лечении атеросклероза // Рус. мед. журн. — 2007. — Т. 15, № 9. — С. 752-757.
13. Гаврисюк В. К. Применение Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине // Укр. пульмонол. журн. — 2001. — № 3. — С. 5-10.
14. Гаврисюк В. К., Панащук И. А., Лещенко С. И. и др. Ан-тиагрегантные свойства нового лекарственного препарата Текома-А // Укр. пульмонол. журн. — 2002. — № 1. — С. 38-39.
15. Гайковая Л. Б., Быкова Е. Г., Иванова М. И. и др. Маркеры воспаления в оценке эффективности терапии пациентов с инфарктом миокарда // Рос. иммунол. журн. — 2008. — Т. 2 (11), № 2-3. — С. 320.
16. Гайковая Л. Б., Богданова В. Г., Вавилова Т. В. и др. Лабораторная оценка антиагрегантного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — № 8 (6), Прил. I. — С. 80-81.
17. Гайковая Л. Б., Кухарчик Г. А., Нестерова Н. Н. и др. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии // Вестник аритмологии. — 2010. — № 58. — С. 52-59.
18. Галявич А. С., Салахова Л. Р. Нарушение обмена жирных кислот при атеросклерозе и возможности его коррекции // Кардиология. — 2006. — № 12. — С. 36-39.
19. Громова О. А., Торшин И. Ю., Юргель И. С. Систематический анализ биохимических эффектов эйкоза-пентаеновой и докозагексаеновой омега 3 ПНЖК на физиологию беременной и развитие плода // Трудный пациент. — 2009. — Т. 7, № 1-2. — С. 10-16.
20. Денисенко Н. П. Фармакологическая коррекция повреждений организма, вызванных различными патологическими воздействиями (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 2007. — 46 с.
21. Доценко В. А., Булдаков А. С., Гайковая Л. Б. и др. Оценка эффективности профилактического гипосенсибилизирующего питания в санатории-профилактории // Вопросы питания. — 1991. — № 2. — С. 27-31.
22. Ждан В. Н., Крачек А. А., Бабанина М. Ю. Возможности использования экстракта имбиря с омега-3-ПНЖК у пациентов с остеоартрозом в сочетании с ИБС // Укр. ревматол. журн. — 2007. — № 3 (29). — С. 11-13.
23. Калугин С. А., Петрухина Г. Н., Макаров В. А. Влияние нового отечественного концентрата N-3 полиненасыщенных жирных кислот Эпадена на функциональную активность тромбоцитов in vitro // Эксперим. и клин. фармакол. — 2000. — Т 63, № 1. — С. 45-50.
24. Карпов Ю. А. Профилактика осложнений после перенесенного инфаркта миокарда: роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот // Сердце. — 2005. — № 5. — С. 264-266.
25. Козычева Е. В., Слезка И. Е. Алиментарные полиненасыщенные жирные кислоты в натурпрофилактике сердечно-сосудистых заболеваний у мальчиков // Новые медицинские технологии с использованием биологически активных добавок. Матер. Рос. науч. конф. — М., 1998. — С. 98-102.
26. Колчанов Н. А., Воевода М. И., Кузнецова Т. Н. и др. Генные сети липидного метаболизма // Бюл. СО РАМН. — 2006. — № 2 (120). — С. 29-42.
27. Комарова О. Н. Оценка высвобождения лейкотрие-нов серии 4 из лейкоцитов здоровых детей и больных бронхиальной астмой // Матер. I Всерос. съезда диетологов и нутрициологов «Диетология: проблемы и горизонты». — М., 2006. — С. 47.
28. Комарова О. Н., Шилина Н. М., Погомий Н. Н. и др. Лейкотриены серий 4 и 5 в лейкоцитах периферической крови здоровых детей и больных бронхиальной астмой // Матер. I Всерос. съезда диетологов и нутрициологов «Диетология: проблемы и горизонты». — М.,
2006. — С. 47-48.
29. Комарова О. Н., Шилина Н. М., Целиков Д. Н. и др. Эффективность применения льняного масла в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // Матер. IX Всерос. конгр. диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». — М., 2007. — С. 46.
30. Коркушко О. В., Лишневская В. Ю., ДужакГ. В., Чижо-ва В. П. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты в терапии больных с ишемической болезнью сердца пожилого возраста // Укр. кардиол. журн. — 2002. — № 6. — С. 34-40.
31. Коростелева М. М. Влияние полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на когнитивные функции дошкольников 5-6 лет // Матер. IX Всерос. конгр. диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». — М., 2007. — С. 49.
32. Красильникова Е. И., Сергеева Е. Г., Шляхто Е. В. Полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты и их роль в первичной и вторичной профилактике атеросклероза // Рус. мед. журн. — 2006. — Т 14, № 4. — С. 234240.
33. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. проф. В. В. Меньшикова. — М., 1987. — 368 с.
34. Масуев К. А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 класса на позднюю фазу аллергической реакции у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. — 1997. — № 3. — С. 31-33.
35. Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю., Беленков Ю. Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. — 1999. — № 3. — С. 66-73.
36. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Серд. недостаточность. — 2010. — Т 11, № 1. — C. 3-62.
37. Нетребенко О. К., Щеплягина Л. А. Иммунонутриен-ты в питании детей // Педиатрия. — 2006. — № 6. — С. 61-66.
38. ОгановР. Г., ПероваН. В. Омега-3 полиненасыщенные 55
жирные кислоты в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеротромбозом // Рус. мед. журн. — 2005. — Т. 13, № 19. — С. 1309-1314. 56
39. Перова Н. В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — № 4 (4). — С. 112-118.
40. Петрухина Г. Н., Калугин С. А., Макаров В. А. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на свертывающую систему крови // Эксперим. и клин. фарма-кол. — 1997. — Т. 60, № 1. — С. 76-88.
41. Погожева А. В. Сердечно-сосудистые заболевания, 57
диета и ПНЖК ш-3. — М., 2000. — 320 с.
42. Погожева А. В, Самсонов М. А., Левачев М. М. Клиникобиохимическое обоснование применения ПНЖК 58
омега-3 у больных ишемической болезнью сердца, семейными гиперлипопротеидемиями и гипертонической болезнью // Вопр. питания. — 1996. — № 1. —
С. 34-36.
43. Попова Г. В. Клинико-лабораторное обоснование при- 59
менения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии больных гипертонической болезнью с дислипидемией: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. — Пермь, 2008. — 16 с. 60
44. Приказ МЗ РФ № 64 от 21. 02. 2000 «Об утверждении
номенклатуры клинических лабораторных исследований». 61
45. Прохорович Е. А., МайчукЕ. Ю., Воеводина И. В., Владимирова Н. Н. Нарушения обмена липидов у женщин и возможности их коррекции высокоочищенными жирными кислотами класса омега-3 // Практикующий врач. — 2006. — № 2. — С. 7-9.
46. Пыцкий В. И. и др. Аллергические заболевания. 3-е 62
изд., перераб. и доп. — М.: Триада-Х, 1999. — 470 с.
47. Рейхарт Д. В., Белоусов Ю. Б., Белоусов Д. Ю. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные 63.
реакции лекарственных средств / Под. ред. Д. В. Рей-харда. — М.: Литтерра, 2007. — Т. 1. — 256 с.
48. Руднов В. А. Клинические перспективы использования 64
омега-3 жирных кислот в терапии критических состояний, осложненных синдромом системного воспаления // Инфекции в хирургии. — 2007. — Т. 5, № 4. — 65
С. 25-31.
49. Руководство Национальной академии клинической
биохимии по лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при ОКС и СН // 66
Лаб. диагностика. — 2008. — № 1 (17). — С. 13-32.
50. Самсонов М. А., Исаев В. А. Новое в профилактике и
лечении атеросклероза, ишемической болезни сердца, гиперлипидемии и других заболеваний // Вопр. питания. — 1995. — № 4. — С. 33-34. 67
51. Серов В. Н., Сидельникова В. М. Омега-3 поли-
ненасыщенные жирные кислоты в практике врача акушера-гинеколога: Метод. рекомендации для врачей акушеров-гинекологов и врачей общей практи- 68
ки. — М., 2009. — 24 с.
52. Сидельникова В. М. Применение омега-3 ПНЖК для
профилактики и комплексного лечения тромбофи- 69
лических нарушений при беременности // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 6. — С. 1-16.
53. Сироткина О. В., Боганькова Н. А., Ласковец А. Б. и др.
Иммунологические методы в оценке функциональ- 70
ной активности тромбоцитов у больных с сердечнососудистыми заболеваниями // Мед. иммунология. —
2010. — Т. 12, № 3. — С. 213-218. 71
54. Совместимость и несовместимость лекарственных средств. Проблемы взаимодействия: Пособие
для врачей / Под ред. А. Т. Бурбелло. — СПб.: Из-во 72
СПбГМА им И. И. Мечникова, 2009. — 90 с.
Соколов А. В. Терапевтический лекарственный мониторинг / Качественная клин. практика. — 2002. — № 1. — C. 78-88.
Сухарев А. В., Назаров Р. Н., Смирнов К. В. Коррекция психосоматических нарушений у больных атопическим дерматитом с использованием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот // 3-я Рос. науч.-практич. конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: Тезисы конференции / Под ред. Е. В. Соколовского, А. В. Самцова, К. И. Разнатовского. — СПб.: Человек и его здоровье, 2009. — С. 66-67.
Титов В. Н. Атеросклероз — патология полиеновых жирных кислот // Клин. лаб. диагностика. — 2001. — № 1. — С. 3-8.
Уильямс С. Х. Омега-3 жирные кислоты и сердечнососудистые заболевания: аргументация в пользу использования омега-3 индекса в качестве нового фактора риска // Обзоры клин. кардиол. — 2009. — № 19. — С. 25-33.
ФрелихМ. П. Применение препарата полиненасыщенных жирных кислот полиена и антиоксидантов в терапии больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1997. — 18 с.
Хлюстов В. Н., Исаев В. А. Эйхлорофил — природный продукт из морских гидробионтов // Успехи совр. естествознания. — 2007. — № 6. www.rae.ru.
Шилина Н. М., Конь И. Я, Гусева М. Р. и др. Изучение влияния полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-3 класса на зрительные функции детей дошкольного возраста // Матер. IX Всерос. конгр. диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». — М.,
2007. — С. 100.
Яременко О. Б. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в ревматологии: I. Теоретические основы // Укр. ревматол. журн. — 2001. — № 2 (4). — С. 23-30. Adkins Y., Kelley D. S. Mechanisms underlying the cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids // J. Nutr. Biochem. — 2010. Apr. 9 [Epub ahead of print] Calder P. C. Polyunsaturated fatty acids and inflammation // Biochem. Soc. Trans. — 2005. — Pt. 2. — P 423427.
Chen F., Castranova V., ShiX., Demers L. M. New insights into the role of nuclear factor-кВ, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases // Clin. Chem. — 1999. — Vol. 45. P 7-17.
Chrysohoou C., Panagiotakos D. B., Pitsavos C. et al. Adherence to the Mediterranean diet attenuates inflammation and coagulation process in healthy adults: The ATTICA Study // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44, N 1. — P 152-158.
Cunnigham-Rundles S. Is the fatty acids composition of immune cells the key to normal variation in human immune response? // Amer. J. Clin. Nutr. — 2003. — Vol. 77. — P1096-1097.
Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activat-ed receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev. — 1999. — Vol. 20. — P 649-688.
Desvergne В. L., Michalik A., Wahli W. Be fit or be sick: peroxisome proliferator-activated receptors are down the road // Mol. Endocrinology. — 2004. — Vol. 18, № 6. — P1321-1332.
Dry J., Vincent D. Effects of fish oil diet on asthma: Results of one year double-blind study // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. — 1991. — Vol. 95. — P. 156-157.
Fan Y., McMurray D. N., Ly L. H. et al. Dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids remodel mouse N-cell lipids rafts // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133. — P. 1913-1920.
Graf K., Xi X. P., Hsueh W. A., Law R. E. Troglitazone inhibits angiotensin II-induced DNA synthesis and migration
in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. — 1997. — Vol. 400. — P. 119-121.
73. Kelley D. S., Siegel D., Fedor D. M. et al. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men // J. Nutr. — 2009. — Vol. 139, N 3. — P. 495-501.
74. Kromhout D. Diet and cardiovascular diseases // J. Nutr. Health Aging. — 2001. — Vol. 5, N 3. — P. 144-149.
75. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 2909-2945.
76. Marangoni F., Colombo C., Galli G. A method for the direct evaluation of the fatty acid status in a drop of blood from a fingertip in humans: applicability to nutritional and epidemiological studies // Anal. Biochem. — 2004. — Vol. 326. — P. 267-272.
77. McCowen K. C., Bistrian B. R. Immunonutrition: problematic or problem solving? // Amer. J. Clin. Nutr. — 2003. — Vol. 77, N 4. — P. 764-770.
78. Murakami K., Idle T., Suzuki M. et al. Evidence for direct binding of fatty acids and eicosanoids to human peroxisome proliferator-activated receptors // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 260. — P. 609-613.
79. Niu K., Hozawa A., Kuriyama S. et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids of marine origin and serum C-reactive protein concentration are associated in a population with a diet rich in marine products // Amer. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 84, N 1. — P. 223-229.
80. Semple R., Catterjee K., O'Rahilly S. PPAR and human metabolic disease // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 581-589.
81. Sirtori C. R, Paoletti R., Mancini M. et al. N-3 fatty acids do not lead to an increased diabetic risk in patients with hyperlipidemia and abnormal glucose tolerance. Italian Fish Oil Multicenter Study // Amer. J. Clin. Nutr. — 1997. — Vol. 65. — P. 1874-1881.
82. Siscovick D. S., Raghunathan T. E., King I. et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac
arrest // J. Amer. Med. Assoc. — 1995. — Vol. 274. — P. 1363-1367.
83. Solakivi T., Jaakkola O., Kalela A. et al. Lipoprotein do-cosapentaenoic acid is associated with serum matrix metalloproteinase-9 concentration // Lipids Health Dis. — 2005. — Vol. 13. — P. 4-8.
84. Thien F. C., Mencia-Huerta J. M., Lee T. H. Dietary fish oil effects on seasonal hay fever and asthma in pollensensitive subjects // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1993. — Vol. 147. — P. 1138-1143.
85. Watkins B. A., Li Y., Lippman H. E., Seifert M. F. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and skeletal health. Minireview // Exp. Biol. Med. — 2001. — Vol. 226. — P. 485-497.
OMEGA-3 POLYUNSATURATED FATTY ACIDS: LABORATORY METHODS IN ASSESSEMENT OF THEIR MULTIFACTOR EFFECTS
L. B. Gaikovaya
♦ Summary: The multifactor action of omega-3 polyunsaturated fatty acids (omega-3 PUSFA) may be monitored by modern laboratory methods. The review of such laboratory methods are presented in the article. The necessity of laboratory monitoring omega-3 PUSFA effects is unclear. Omega-3 PUSFA is the additional component of the treatment and may have an influence upon the results of therapy. The efficiency and safety of pharmacotherapy is especially important in polymedication, including omega-3 PUSFA. The molecular and genetic methods, terms of their carrying out with the account of disease pathogenesis, biochemical, immunological methods and resources of diagnostic laboratories are described.
♦ Key words: omega-3 polyunsaturated fatty acids; laboratory methods; efficiency; safety.
♦ Информация об авторах
Гайковая Лариса Борисовна — кандидат медицинских наук, до- Gaikovaya Larisa Borisovna — PhD, Assistance Professor, Dept. цент кафедры госпитальной терапии Санкт-Петербургской го- of Hospital Therapy, I. I. Mechnikov State Medical Academy сударственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. of St Petersburg, St.Petersburg, 195067, Piskarevsky pr., 47. Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский пр., 47. E-mail: largaykovaya@yandex.ru.
E-mail: largaykovaya@yandex.ru.
