CC BY
311
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: механизмы действия, доказательства пользы и новые перспективы применения в клинической практике
Пристром М.С.1, Семененков И.И.1, Олихвер Ю.А.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Республиканский клинический медицинский центр Управления делами Президента Республики Беларусь, Минск
Pristrom M.S.1, Semenеnkov I.I.1, Olikhver Yu.A.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
2The Republican Clinical Medical Center of the Administration of the President
of the Republic of Belarus, Minsk
Omega-3 polyunsaturated fatty acids: mechanisms of action, evidence of benefits and new prospects for use in clinical practice
Резюме. Описаны возможности и эффективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, аритмиями, кардиомиопатиями, дис-липидемией. Показана возможность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике преждевременного старения и лечении хронической обструктивной болезни легких. Ключевые слова.: ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, кардиомиопатии, оме-га-3 полиненасыщенные жирные кислоты, преждевременное старение, хроническая обструктивная болезнь легких.
Summary. The capabilities and effectiveness of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of patients with ischemic heart disease, arrhythmias, cardiomyopathy dyslipidemia are described. The possibility of use of omega-3 polyunsaturated fatty acids in prevention of premature aging and in treatment of chronic obstructive pulmonary disease is shown.
Keywords: ischemic heart disease, ciiiary arrhythmia, cardiomyopathy, omega-3 polyunsaturated fatty acids, premature aging, chronic obstructive pulmonary disease.
В последние десятилетия особое внимание исследователей уделяется влиянию полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на течение ишемической болезни сердца (ИБС) и связанные с ней нарушения сердечного ритма. Были получены достаточно убедительные данные об эффективности применения
омега-3 ПНЖК с целью первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также профилактики осложнений у больных ИБС, включая перенесших инфаркт миокарда, для профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС), а также у лиц с атеросклерозом и сердечной недостаточностью [5, 12, 14].
В дальнейшем было выявлено, что защитным фактором, с которым связывали низкую частоту смертельных исходов от ИБС, является высокое содержание в крови омега-3 ПНЖК 5 5
Еще в середине прошлого века было установлено, что народы, потребляющие в пищу большое количество морской рыбы и морепродуктов, менее подвержены ССЗ [32]. В дальнейшем было выявлено, что защитным фактором, с которым связывали низкую частоту смертельных исходов от ИБС, является высокое содержание в крови омега-3 ПНЖК [23, 25, 34].
Наиболее крупным исследованием, в котором доказана эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике ССЗ и ВСС у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), было GIS-SI - Prevenzione. В данном исследовании, в которое было включено более 11 000 больных с перенесенным острым ИМ давностью до 3 месяцев, изучалось влияние высокоочищен-ных омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сутки и витамина Е в виде альфа-токоферола в дозе 300 мг/сутки на выживаемость в пост-инфарктный период. В результате применения омега-3 ПНЖК было отмечено существенное снижение риска возникновения первичных конечных точек исследования. Так, риск смерти от ССЗ, нефатальных ИМ и инсульта снизился на 20%, риск ВСС - на 45% по сравнению с контрольной группой.
Жирные кислоты (ЖК), не вырабатывающиеся в организме, называются эссенциальными (незаменимыми). По своей структуре жирные кислоты подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК): мононенасыщенные (МНЖК) и ПНЖК. Выделяют следующие семейства ПНЖК: омега-9 (олеиновая), омега-6 (основные представители - арахидоновая, линолевая, гамма-линоленовая) и омега-3 (основные представители - альфа-ли-ноленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая). ЖК синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) синтезируются в достаточных количествах только в морских водорослях. Основным источником ЭПК и ДГК для человека являются некоторые виды морских рыб (сардина, атлантический лосось, семга, скумбрия, атлантическая сельдь). В организме глубоководных рыб из линолевой ЖК синтезируется арахидоновая, а из альфа-линоленовой образуются ЭПК и ДГК (омега-3 ПНЖК). Еще одна омега-3 ПНЖК, альфа-линоленовая, содержится в некоторых растительных маслах. Наибольший практический
интерес представляют два класса ПНЖК: омега-3 и омега-6. Омега-3 ПНЖК более длинные и ненасыщенные по сравнению с омега-6, а их эффекты в основном противоположные [10]. В связи с этим необходимо одновременное поступление ПНЖК обоих классов с целью достижения баланса различных процессов в организме. Оптимальным считается соотношение омега-6/омега-3 равное 1-10/1, оно характерно для жителей Гренландии, Японии и других стран со схожими пищевыми традициями. В то же время из-за преобладания в пище жителей США и Европы насыщенных животных жиров данное соотношение может достигать 20-25/1. Суточная потребность в омега-3 и омега-6 ПНЖК составляет 0,2% и 1% соответственно от суточной потребности в калориях. Содержание ЭПК и ДГК ЖК в суточном рационе должно составлять до 2,0 г [5].
Омега-3 ПНЖК обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: дозозависимо приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ) [1, 2, 18], холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [31] и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) [1], а также увеличению количества холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови [8, 30]. В ряде работ установлено, что при использовании омега-3 ПНЖК увеличивается вариабельность ритма
сердца [18, 24], улучшается эндотели-альная функция [22], отмечено также антиоксидантное действие, снижение вероятности возникновения злокачественных желудочковых аритмий и, следовательно, фибрилляции желудочков, остановки сердца и ВСС [14].
Омега-3 ПНЖК влияют на многие биологические процессы [19], оказывают следующие эффекты:
1) улучшают функцию эндотелия, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления благодаря улучшению эндотелий-зависимой и независимой вазодилата-ции, увеличению уровня содержания в крови оксида азота и снижению уровня эндотелина-1;
- эндотелий осуществляет активный транспорт метаболических веществ между кровью и тканями;
- создает препятствие для проникновения макромолекул крови, являясь своеобразным барьером;
- осуществляет синтез различных медиаторов, регулирующих реакцию между сосудистой стенкой и кровью для сохранения гемостатического гомеостаза;
- дополняет фагоцитарную функцию путем удаления из крови высокоактивных биологических веществ, активных факторов системы гемостаза и т.д.;
- обеспечивает антитромбоген-ные свойства сосудистой стенки, ее тромборезистентность;
- участвует в регуляции тонуса сосудов, способствуя выделению про-стациклина;
- обеспечивает пролиферацию клеток, метаболизм, функционирование механизмов клеточной миграции [9];
2) уменьшают предрасположенность к тромбообразованию в результате уменьшения агрегационной реактивности тромбоцитов, подавления адгезии моноцитов к эндотелию, снижению экспрессии VCAM-1, Т.АМ-1, 1САМ-1;
3) снижают активность хронического неспецифического воспаления, что проявляется уменьшением содержания в крови фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), N^7^ увеличением образования провоспалительных эйкозаноидов;
4) улучшают инотропную функцию миокарда благодаря увеличению образования АТФ, снижению потребления кислорода и содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме, улучшению функции митохондрий, нормализации метаболизма ЖК;
5) уменьшают проаритмические нарушения в клетках миокарда и проводящей системы сердца в результате стабилизации состояния их мембран, угнетения автоматизма пейсмекерных клеток, увеличения рефрактерного периода. Перечисленные изменения обусловлены увеличением активности
кальций-магниевой АТФазы, ингиби-рованием быстрых вольтаж-зависимых натриевых каналов, ингибированием кальциевых каналов 1-типа.
Что касается омега-3 ПНЖК, то они обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: уменьшают уровень ТГ ЛПНП и ЛПОНП, а также увеличивают уровень ЛПВП в плазме крови, способствуют снижению вязкости мембраны карди-омиоцитов и повышению активности всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. При использовании омега-3 ПНЖК идет активация парасимпатической нервной системы, соответственно увеличивается вариабельность сердечного ритма, отмечаются антиаритмический, антиоксидантный и антикоагуляционный эффекты [4].
Изучено влияние омега-3 ПНЖК на содержание цитокинов и C-реактивного белка (СРБ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) (табл. 1).
Из представленных в табл. 1 данных видно, что под влиянием приема омега-3 ПНЖК у больных ИБС с ФП статистически достоверно снижается содержание провоспалительных ци-токинов (ФНО-а, ИЛ-1р, -6) и СРБ. Следовательно, омега-3 ПНЖК оказывают положительное влияние на иммунное воспаление у лиц с ФП.
Нами проводился анализ частоты возникновения пароксизмов ФП у па-
Таблица 1. Динамика содержания цитокинов и СРБ у пациентов с ФП в процессе лечения омега-3 ПНЖК
Показатель Основная группа Контрольная группа
До лечения После лечения р До лечения После лечения р
ФНО-а, пг/мл 3,43 (2,63-4,22) 2,78 (1,1-4,25) 0,006 2,27 (1,15-2,82) 2,24 (0,97-2,45) 0,35
ИЛ-1 в, пг/мл 3,82 (2,99-5,26) 2,99 (2,2-3,53) 0,005 2,71 (1,74-3,77) 2,53 (1,77-3,45) 0,24
ИЛ-6, пг/мл 4,8 (2,46-8,25) 3,53 (0,89-6,55) 0,004 2,85 (1,36-3,23) 2,83 (2,03-3,21) 0,41
СРБ, мг/мл 6,17 (5,75-6,43) 5,83 (5,65-6,09) 0,037 4,73 (4,38-5,01) 4,75 (4,4-5,09) 0,39
циентов описанных выше групп с ди-латацией левого предсердия и без за 12-недельный период до и во время лечения омега-3 ПНЖК. Корреляционная зависимость между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП представлена в табл. 2.
Выявлено, что до приема омега-3 ПНЖК в группе с дилатацией левого предсердия частота возникновения пароксизмов составила 1,27 случая, в группе без дилатации - 1,34. Проведенный корреляционный анализ установил наиболее значимые взаимосвязи между уровнем 1дМ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия ^=0,41; р<0,05) и без ^=0,48; р<0,05), между уровнем ИЛ-1 в и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дила-тацией левого предсердия ^=0,42; р<0,05) и без ^=0,49; р<0,01),
а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия ^=0,42; р<0,05) и без ^=0,55; р<0,01).
За 12-недельный период приема препарата омега-3 ПНЖК частота возникновения пароксизмов ФП в группе больных без дилатации левого предсердия составила 0,98 случая, в группе с дилатацией левого предсердия - 1,09. Проведенный корреляционный анализ также выявил статистически значимую положительную корреляционную связь между вышеуказанными показателями и частотой возникновения пароксизмов ФП, причем коэффициент корреляции был выше, чем до лечения: между уровнем 1дМ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия ^=0,44; р<0,05) и без ^=0,60; р<0,001), между уровнем ИЛ-1 в и
Таблица 2. Корреляционная зависимость
между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП
Груп- Показатель Частота пароксизмов ФП
па иммунного воспаления до лечения после лечения
1дА Я=0,18 Я=0,20
№ Я=0,11 Я=0,13
1дм Я=0,41* Я=0,44*
1-я ФНО-а Я=0,19 Р=0,18
ИЛ-1 р Я=0,42* Я=0,46*
ИЛ-6 Р=0,21 Я=0,28
СРБ Я=0,42* Я=0,41*
1дА Я=0,16 Р=0,18
1дЭ Я=0,22 Я=0,28
1дм Я=0,48* Я=0,60***
2-я ФНО-а Р=0,31 Я=0,33
ИЛ-1 р Я=0,49* Я=0,61***
ИЛ-6 Я=0,29 Я=0,29
СРБ Я=0,55* Я=0,57**
Примечание: 1-я группа - пациенты с пароксизмальной формой ФП и дилатаци-ей левого предсердия; 2-я группа - пациенты с пароксизмальной формой ФП без дилатации левого предсердия; *- р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; R - коэффициент корреляции Спирмена.
частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия ^=0,46; р<0,05) и без ^=0,61; р<0,001), а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дила-тацией левого предсердия ^=0,41; р<0,05) и без ^=0,57; р<0,01).
Как видно из приведенных выше результатов исследования, иммунное воспаление играет важную роль в развитии ФП, и степень его активности выше у пациентов без дилатации левого предсердия по сравнению с таковой в группе с дилатацией лево-
го предсердия. Применение омега-3 ПНЖК оказало противовоспалительное воздействие, что соответствует результатам клинических исследований в этой области [20, 33]. При этом оно было более выраженным у пациентов без дилатации левого предсердия (р<0,01) по сравнению с таковой в группе лиц с дилатаци-ей левого предсердия (р<0,05), что свидетельствует о большей эффективности лечения пациентов данной группы вышеуказанным препаратом.
Ранее нами проводились исследования по изучению влияния омега-3 ПНЖК на жирнокислотный спектр сыворотки крови пациентов с ИБС и ФП, а также на частоту возникновения пароксизмов ФП [11]. Установлено, что в группах с пер-систирующей ФП по сравнению с контрольной отмечается более высокий уровень НЖК и более низкое содержание омега-3 ПНЖК. Добавление к стандартной терапии препарата омега-3 ПНЖК в дозе 2 г/ сутки в течение 3 месяцев привело к статистически значимому снижению содержания НЖК и увеличению содержания омега-3 ПНЖК, причем уровень значимости в группе без дилатации левого предсердия была выше (р<0,001). При проведении анализа частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов с дила-тацией левого предсердия и без до и во время лечения омега-3 ПНЖК
Доказана высокая эффективность длительной терапии омега-3 ПНЖК лиц с хронической сердечной недостаточностью, а также больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором }}
была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем омега-3 ПНЖК и частотой возникновения пароксизмов ФП.
Следовательно, на основании полученных данных можно предположить, что пониженное содержание омега-3 ПНЖК, иммунное воспаление у пациентов с ИБС и перси-стирующей формой ФП являются предрасполагающими факторами для возникновения пароксизмов ФП. Прием пациентами с персисти-рующей формой ФП омега-3 ПНЖК, во-первых, подавляет иммунное воспаление, во-вторых, увеличивает содержание омега-3 ПНЖК в сыворотке крови. Это позволяет рассматривать препарат омега-3 ПНЖК в качестве перспективного средства для лечения и профилактики пароксизмов ФП у пациентов с ИБС.
Доказана высокая эффективность длительной терапии омега-3 ПНЖК лиц с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [20, 22]. Так, в исследовании HF было включено 6975 пациентов с ИБС, у половины из них была ХСН II—IV функционального класса. На фоне проводимой стандартной
терапии ХСН часть больных в течение 3,9 года получали 1 г омега-3 ПНЖК (основная группа). После проведенного лечения общая смертность в основной группе была 26,2%, в контрольной - 29,2% (р<0,004, снижение на 14%). Частота госпитализаций в связи с желудочковой тахикардией была в основной группе 2,8% и 3,8% - в контрольной (р=0,013). Лечение пациентов с ХСН омега-3 ПНЖК сопровождалось увеличением фракции выброса левого желудочка и зависело от дозы [28]. Так, если пациенты получали 4 г омега-3 ПНЖК фракция выброса увеличилась с 24 до 29%. Одновременно возрастала поток-зависимая вазодилатация на приеме 4 г омега-3 ПНЖК и максимальное потребление кислорода. Кроме того, в исследовании была под
наблюдением группа больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Наблюдение продолжалось в течение 926 дней. За период наблюдения было зарегистрировано 1363 эпизода желудочковой тахикардии и 316 эпизодов фибрилляции желудочков, которые были купированы разрядом имплантированного кардиовертера-дефи-бриллятора. В группе пациентов,
получавших омега-3 ПНЖК, частота нанесения первого электроразряда была 27,3%, а в контрольной - 34%, то есть значительно меньше.
Влияние приема омега-3 ПНЖК на пациентов с неишемической кар-диомиопатией оценено в исследовании S. Nodari и соавт. [29].
Антилейкотриеновые свойства оме-га-3 ПНЖК явились основой для серии работ по изучению эффективности этих препаратов при бронхиальной астме. В частности, установлено, что в результате приема омега-3 ПНЖК у больных экзогенной (атопической) астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6-8 часов после ингаляции антигена [6].
Положительные результаты применения жиров морских рыб у лиц с атопической астмой были получены французскими учеными, назначавшими омега-3 ПНЖК в течение 12 месяцев [17].
В клинических условиях лекарственные средства на основе оме-га-3 ПНЖК обусловливают уменьшение случаев иммунологической недостаточности у пациентов с воспалительными бронхолегочными заболеваниями за счет активации фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов. Одно из перспективных направлений их применения в пульмонологии - использование у пациентов с хроническим
легочным сердцем, основанное на наличии у омега-3 ПНЖК антиагре-гантных, гипокоагуляционных, вазо-и бронходилатирующих свойств [16, 17]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что эти препараты оказывают положительное влияние на спектр эйкозаноидов в пробах in vitro [6] и клинических условиях, имеют выраженное анти-агрегантное и гипокоагуляционное действие, способствуют уменьшению легочно-артериального сопротивления у лиц с хроническим легочным сердцем, улучшению их клинического состояния, показателей гемодинамики и вентиляционной функции легких [7].
Нами изучена оценка эффективности сочетанного применения нор-мобарической гипоксии и омега-3 ПНЖК у пациентов с ИБС, ассоциированной с хронической обструктив-ной болезнью легких.
Для оценки эффекта последействия комбинированной терапии нами проанализированы следующие клинические характеристики исследуемых лиц: количество обострений ИБС и хронической обструктивной болезни легких, количество госпитализаций по поводу ухудшения своего самочувствия за последние 3 месяца после прохождения комплексного лечения, включающего курс нормобарической гипоксии и приема омега-3 ПНЖК.
Установлено, что после прохождения комплексного лечения отмечается статистически достоверное снижение количества обострений указанных заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций на фоне продолжающейся медикаментозной терапии в основной группе (п=98) по сравнению с группой контроля (п=45). В основной группе за 3 месяца после прекращения лечения у 18 пациентов были зарегистрированы обострения, в группе контроля - у 26 (х2=9,759, р=0,002). Из 18 человек основной группы в госпитализации нуждались 2, а в группе контроля - 17 из 26 пациентов (х2=3,916, р=0,048).
Из приведенных данных видно, что за 3-месячный период статистически достоверно снизилось количество обострений заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций у лиц основной группы по сравнению с группой контроля. Следовательно, комплексное лечение, включающее курс нормобарической гипоксии и прием препарата омега-3 ПНЖК, на порядок эффективнее обычной медикаментозной терапии.
При изучении жирнокислотного состава тромбоцитов больных ИБС среднего, пожилого, старческого возрастов и долгожителей установлено, что у долгожителей имеется самое оптимальное соотношение НЖК и ННЖК. Низкая величина отношения НЖК и ННЖК. Извест-
но, что НЖК способствуют развитию атеросклероза, в то время как ПНЖК, наоборот, тормозят его развитие [3, 5, 13, 15, 19, 21].
Нами проведено исследование по оценке влияния омега-3 ПНЖК на биологический возраст больных ИБС на примере отечественного лекарственного средства «Омекорд-МИК» (производства УП «Минскинтер-капс», Республика Беларусь). В состав «Омекорд-МИК» входит высо-коочищенный концентрат этиловых эфиров омега-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК суммарно 84%). Результаты представлены в табл. 3.
Из приведенных в табл. 3 данных видно, что у больных ИБС биологический возраст опережает хронологический, то есть старение протекает по ускоренному типу. Под влиянием омега-3 ПНЖК статистически достоверно уменьшился биологический возраст, соответственно с 57,3±1,8 до 52,1±1,8 года, р<0,05. Анализ многочисленных клинических исследований по оценке эффективности применения омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней дает возможность заключить об эффективности их применения. Так, убедительно продемонстрирована эффективность применения омега-3 ПНЖК для снижения уровня ХС, ГГ провос-палительных цитокинов, для профилактики ФП, внезапной смерти при заболеваниях сердечно-сосудистой
Таблица 3. Динамика биологического возраста пациентов в процессе лечения омега-3 ПНЖК
Возраст (годы) До лечения После лечения р
Биологический 57,3±1,8 52,1±1,8 <0,05
Хронологический 51,4±2,1 51,5±2,2 >0,05
системы, желудочковых аритмий. Омега-3 ПНЖК показаны для лечения пациентов с ИБС, после перенесенного ИМ, операций аортокоронар-ного шунтирования и стентирования, а также ХСН. Результаты наших исследований демонстрируют эффективность применения омега-3 ПНЖК для лечения лиц с ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и для снижения биологического возраста. Возможно, омега-3 ПНЖК будут включены в группу гериатрических средств для профилактики преждевременного старения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бадина Л.К., Тургунова Л.Г., Умбеталина Н.С. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7 (6). - С.37-38.
2. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Секисова М.А., Зыкова Е.Л. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008 - №7 (б). - С.61.
3. Горбачев В.В., Хапалюк А.В. К вопросу о взаимосвязи агрегационной способности тромбоцитов с составом жирных кислот, их липидов у больных ишемической болезнью сердца // Вопросы лабораторной диагностики: Тезисы докладов 11-го республиканского съезда врачей-лаборантов. - Минск, 1981. - С.90-91.
4. Карпов Ю.А. // Сердце. - 2005. - №4 (5). -С.12-15.
5. Мазур НА. // Кардиология. - 2012. - №4. -С.80-84.
6. Масуев КА. // Тер. Архив. - 1997. - №3. -С.31-33.
7. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. - М., 1973. - 359 с.
8. Олихвер Ю.А. // Ars Medica. - 2010. - №15 (35). - С.64-69.
9. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / Под ред. Л. Лилин. - М., 2010. - С.157-162.
10. Пристром А.М., Сукало Е.А., Гайшун Е.И. и др. // Кардиология в Беларуси. - 2011. - №2 (15). - С.130-139.
11. Пристром М.С., Олихвер Ю.А., Семененков ИИ, Артющик В.В. // Лечеб. дело. - 2011. - №3 (19). - С.45-48.
12. Пристром М.С., Олихвер Ю.А., Семененков И.И. и др. // Лечеб. дело. - 2015. - №3 (43). - С.23-29.
13. Соколов Е.И, Зыкова А.А., Сущик В.В, Гончаров И.Н. // Кардиология. - 2014. - №5. - С.16-21.
14. Суркова Е.А., Дупляков Д.В. // Кардиология. - 2013. - №6. - С.91-96.
15. Титов В.Н. // Клинич. медицина. - 2014. -№12. - С.19-29.
16. Шаленкова М.А. // Клинич. лабораторная диагностика. - 2005. - №10. - С.40.
17. Charnock J.S. // World Rev. Nutr. Diet. - 1991. -Vol.66. - P.278-291.
18. Davidson M.H. // Am. J. Cardiol. - 2006. -Vol.98. - P.27i-33i.
19. De Caterina R. // N. Ingl. J. Med. - 2011. -Vol.364. - P.2439-2450.
20. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevensione trial. Gruppo Inaliano per lo Studio della Sopravvivenza nell infarto miocardico // Lancet. - 1999. - Vol.354. - P.447-455.
21. Erkkila AT, Mattman N.R., Herrington DM, Lichtenstein A.H. // J. Lipid Res. - 2006. - Vol.47. -P.2814-2819.
22. FinziA.A., Latini R, Barlera S, et al. // Am. Heart J. - 2011. - Vol.161. - P.338-343.
23. Harris W.S, Poston W.C, Haddock C.K. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.193. - P.1-10.
24. Kris-Etherton P.M., Harris W.S. // Circulation. -2002. - Vol.106. - P.2747-2757.
25. Lee J.H., O Keefe J.H., Lavie C.J., et al. // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol.83. - P.324-332.
26. Marchioli R, BarziF, Bomba N. // Circulation. -2002. - Vol.105. - P.1897-1903.
27. Marchioli R., Levantesi G, Macchia A., et al. // J. Membr. Biol. - 2005. - Vol.206. - P.117-128.
28. Moertl D, Hammer A., Steiner S., et al. // Am. Heart J. - 2011. - Vol.161. - P.1-9.
29. Nodari S., TriggianiM, Campia U. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol.57. - P.870-879.
30. Okuda N., Ueshima H., Okayama A., et
al. // Atherosclerosis. - 2005. - Vol.178, Is.2. -P.371-379.
31. Sanders T.A., Oaciey FR., Miller G.J, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - N17. -P.3449-3460.
32. SinclairH.M. // Proc. Nutr. Soc. - 1953. - N12. -P.69-82.
33. Thies F, et al. // Lancet. - 2003. - Vol.361. -P.477-485.
34. William H. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. -Vol.52. - P.425-427.
35. Zhao G, et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. -Vol.85. - P.385-391.
Поступила 05.12.2016 г.
