CC BY
518
—-----------------—
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. A 1а gueFFe comme a la ддет, п’ est pas?*
О.А. Громова1, 2' **, И.Ю. Торшин1
Российский Сотрудничающий Центр Института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва, 2ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗРФ
Научное исследование в медицине направлено на установление новых, ранее неизвестных фактов, имеющих значение для сохранения жизни и здоровья человека. К сожалению, в современной ситуации врачи-исследователи зачастую вынуждены доказывать очевидное, постоянно держать линию обороны от активно навязываемых подделок под научное исследование. Такого рода «исследования», публикуемые под лозунгами «объективности» и «доказательной медицины» в журналах с высоким индексом цитирования, направлены вовсе не на установление научных фактов, а на формирование «нужного» для того или иного производителя общественного мнения. Поэтому, врачам необходимо постоянно совершенствовать свои навыки научного мышления, чтобы избежать подобного рода ловушек. В настоящей статье разбирается доказательная база стандартизированных форм омега-3 ПНЖК и представлен подробный анализ ряда исследований.
Ключевые слова: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, доказательная медицина, профилактическое применение
Любому здравомыслящему человеку совершенно очевидно, что подобного рода активность действительно напоминает военные действия, и не имеет ничего общего с научным исследованием.
Ещё один аспект коммерциализации науки в области фармакологии - паразитизм лжелекарств на солидной доказательной базе настоящих фармацевтических препаратов.
Доказательная медицина - это концепция современного клинического мышления, куда входят новые технологии сбора, анализа, синтеза и применения научной медицинской информации с целью выработки необходимых клинических решений, служащих, в первую очередь, для оптимизации лечебной тактики в отношении больного.
Однако не следует забывать, что «доказательная медицина» (англ. evidence-based medicine) - сравнительно новое течение в области медицины. И, как часто бывает во всяком новом направлении исследований, существуют значительный дисбаланс в методологии и дизайне исследования [1]. Например, методология современной доказательной медицины во многом опирается просто на формальную статистику клинических исследований и, в настоящее время, довольно редко принимает во внимание огромный корпус данных по фармакологии, молекулярной биомедицине и фундаментальной медицине. Поэтому, как и всякая область науки в стадии
*На войне как на войне, не правда ли? (франц.)
‘‘Громова Ольга Алексеевна - профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ИвГМА, научный консультант Института микроэлементов ЮНЕСКО, e-mail: [email protected]
—---------------------------------—
«...Чавкающий боров капитализма хрустит
костями науки» Акад. РАН В.Н. Страхов
ветистая фраза известного российского академика, приведенная в качестве эпиграфа к настоящей статье, может служить иллюстрацией уязвимости науки как социального мероприятия. Наука - энергоёмкое, ресурсоёмкое и, в общем, дорогое мероприятие. Поэтому научное исследование зависимо от финансовых и прочих «вливаний». При отсутствии стабильного государственного финансирования научное исследование мельчает и становится, в некотором роде, мальчиком на побегушках у коммерции. Главной идеей тут является именно «измельчание», т. е. компромисс между научными фактами, научной этикой и... наличием финансирования.
Коммерциализация науки заключается, например, в том, что определённые научные факты подаются в выгодном для определённого производителя свете - сведения о побочных эффектах замалчиваются, эффективность препаратов завышается, скрываются важные детали дизайна исследования и т. д. И, наоборот, о препаратах конкурента сообщаются только негативные сведения и, даже могут проводится дорогие клинические «исследования» по доказательной медицине, основной целью которых является т. н. «чёрный пиар» препаратов конкурентов.
2S
е»с»с>^
становления, доказательная медицина также весьма уязвима к вышеперечисленным факторам и, конечно же, весьма зависима от финансирования.
В настоящей статье речь пойдёт о доказательной базе стандартизированных препаратов на основе этиловых эфиров омега-3 ПНЖК. О том, что рыба является основой здорового питания человечеству известно в течение тысячелетий. Развитие биохимии и молекулярной биологии, произошедшее в 20 веке, позволило установить наличие в рыбе и определенных морепродуктах важного действующего начала -а именно, омега-3 ПНЖК (или просто «омега-3»). Омега-3 ПНЖК являются сильными природными антиоксидантами и, кроме того, обладают рядом специфических молекулярно-физиологических свойств.
Омега-3 ПНЖК характеризуются широким спектром физиологических эффектов, связанных с биотрансформациями в каскадах арахидоновой кислоты, цитохромов, воздействия на ионные каналы и другими молекулярными механизмами. Молекулярно-физиологические эффекты омега-3 ПНЖК включают противовоспалительный, антиаритмический, антиагрегантный и другие, что подтверждает огромный корпус биохимических, экспериментальных и клинических исследований [2, 3].
С практической точки зрения особый интерес представляет оценка доказательности эффектов стандартизированных форм омега-3 в терапии и профилактике кардиологических заболеваний. Отметим, что крупномасштабные клинические исследования, в некотором роде, являются всего лишь «верхушкой айсберга доказательности» [4] и часто страдают от проблемы скрытых переменных (англ. «unobserved confounders» или «unknown confounders»), проблем анализа данных (неполный стратификационный анализ, неполная характеристика участников исследования, неизбежное увеличение статистического шума при увеличении размера выборки, проблемы с многофакторным анализом и т. д.) [5]. Тем не менее, адекватно проведенные крупномасштабные клинические исследования наиболее интересны для практического врача. Далее даётся краткий обзор результатов крупных клинических исследований омега-3 ПНЖК и, в частности, рандомизированные клинические испытания препаратов омега-3 ПНЖК 90 %. Более подробный анализ результатов клинических и фундаментальных исследований омега-3 приведён в работах [2, 3, 6].
Доказательная база использования омега-3 ПНЖК 90 % в кардиологии
В настоящее время стало эдакой модой «пожурить» фундаментальные исследования за то, что «страшно далеки они от практики, а на практике -всё по другому». Deja vu! Людям, знакомым с многострадальной судьбой российской генетики, такого рода лозунги что-то напоминают - лысенковщи-ну, конечно... По словам одного из ведущих специа-
листов по доказательности биомедицинских исследований проф. Д. Иоаннидиса, цели и задачи фундаментальной биомедицины и доказательной медицины во многом сходятся, и не следует разделять важные результаты этих двух, на первый взгляд различных, областей современной медицины [7].
Результаты фундаментальных экспериментальных и теоретических исследований указывают на принципиальные различия между препаратами на уровне химической структуры. В работе [8] был впервые проведён биофизический анализ взаимодействий различных форм ПНЖК (арахидоновая кислота (АРК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докоза-гексаеновая кислота (ДГК) и их этиловых эфиров, входящих в состав препаратов Омакор, Ловаза) с цик-лооксигеназой (ЦОГ) 1-го и 2-го типов и с липокси-геназой. Результаты показывают, что омега-3 ПНЖК и, тем более, их этиловые эфиры, обладают значительно большими энергиями специфического связывания ферментов каскада АРК, чем сама АРК: разница в энергиях связывания превышала 1 ккал/моль, что соответствует более выраженным биологическим эффектам (рисунок). Более высокие значения энергий связывания указывают на более высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к ферментам каскада АРК. Высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к молекулам ферментов каскада АРК является основой высокой терапевтической эффективности препарата.
Эпидемиологические исследования представляют собой наибольший пласт доказательных данных о взаимосвязи омега-3 ПНЖК и риска сердечно-сосудистой патологии. Как правило, это крупномасштабные исследования, в которых уровни потребления рыбы, морепродуктов и оценка потребления омега-3 оцениваются по диетарному опроснику. Например, диетарное потребление рыбы и омега-3 изучалось в когорте 84 688 медицинских сестер 34-59 лет с использованием верифицированного опросника по питанию. За 16 лет наблюдений было
Рисунок. Энергии связывания исследованных молекул ПНЖК с ферментами ЦОГ-1, ЦОГ-2, 5-липоксигеназа (ЛПОГ-5)
Омакор
| ЦОГ-1 □ ЦОГ-2 □ ЛПОГ-5
зарегистрировано 1513 случаев ИБС (484 смерти от ИБС и 1029 случаев нефатального инфаркта миокарда). После поправок на возраст, курение и другие сердечно-сосудистые факторы риска, относительный риск ИБС составил 0,66 (95 % ДИ 0,50-0,89) при употреблении рыбы 5 и более раз в неделю (для тренда P = 0,001) [9].
Одно из самых известных рандомизированных испытаний препаратов омега-3 ПНЖК - «GISSI-Preven-zione» (Gruppo Italiano Lo Studio Sopravvivenza nel-l'lnfarto Miocardico Prevenzione). В этом исследовании 11 323 пациента были рандомизированы на две группы: прием стандартизированных препаратов омега-3 ПНЖК в количестве 1 г/сут (препараты Омакор и Ловаза, основанные на стабильных этиловых эфирах ДГК и ЭПК) и группа контроля. Все пациенты получали современную фармакотерапию. Отличия в кривых выживаемости в двух группах стали очевидны уже через месяц после начала исследования и достигли уровня статистической значимости к 3 месяцам исследования (относительный риск 0,59, 95 % ДИ 0,36-0,97, р = 0,04). Снижение риска внезапной смерти было статистически значимо на 4-ый месяц (О.Ш. 0,47; 95 % ДИ 0,22-1,00, р = 0,05) [10, 11].
GISSI-Prevenzione было продолжено в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании «GISSI-HF», проведенным в 326 кардиологических центрах Италии. Посредством компьютеризированной системы рандомизации по телефону, пациенты в контексте обычного лечения хронической сердечной недостаточности (NYHA класс II-IV, независимо от причины и фракции выброса левого желудочка) были рандомизированы на две группы -приём 1 г/сут омега-3 (N = 3494) и группа плацебо (N = 3481). Пациенты наблюдались, в среднем, 3,9 года. За этот срок в группе контроля 2053 пациента (59 %) либо умерли, либо были госпитализированы по причине сердечно-сосудистой патологии. В группе на омега-3, смерть или госпитализация произошли с 1981 пациентами (57 %). Относительный риск сердечно-сосудистой патологии при приеме стандартизированных омега-3 ПНЖК, скорректированный на другие факторы риска, составил 0,92, (99 % ДИ 0,85-1,00, р = 0,01) [12].
В настоящее время проводятся ещё три крупномасштабных, проспективных, двойных слепых, пла-цебо-контролируемых исследований применения омега-3 ПНЖК у пациентов с сахарным диабетом: ASCEND, ORIGIN, и GISSI-R&P. В исследовании ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) [13] изучается раздельное и совместное назначение 100 мг/сут аспирина и 1 г/сут омега-3 ПНЖК у пациентов с диабетом без артериальной окклюзии с целью предотвращения инфаркта миокарда и инсульта у диабетиков. В исследовании ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) [14] изучаются эффекты инсулина (гларгин) по срав-
нению со стандартным уходом за пациентом и эффекты омега-3 ПНЖК по сравнению с плацебо с целью уменьшения сердечно-сосудистой смертности и осложнений диабета. Наконец, исследовательская группа GISSI, предыдущие исследования которой отличались высоким качеством, планирует проведение ещё одного «GISSI-исследования» - GISSI Ris-chio and Prevenzione R&P (более 12 500 пациентов), направленного на изучение профилактических эффектов омега-3 ПНЖК у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, но без истории инфаркта миокарда [15]. Хотелось бы надеяться, что эти исследования будут успешными и не повторят печальную судьбу исследований, страдающих от вопиющих пробелов в выборе препарата, дизайне, анализе данных и, более всего, в интерпретации результатов (см. следующий раздел).
Мета-анализы рандомизированных и других видов клинических исследований представляют собой попытку достигнуть статистически значимых результатов терапевтического вмешательства на выборке пациентов, объединенной из разных исследований. Несмотря на их популярность, мета-анализы сильно зависят от критериев выбора включаемых в них исследований. Основным требованием к метаанализу является тщательный анализ однородности объединенной выборки. Основным недостатком мета-анализа является неполная информация: ведь в ходе мета-анализа анализируются, как правило, не таблицы данных об индивидуальных пациентах (что является наиболее адекватным подходом к мета-анализу), а попросту рассчитываются суммарные статистические показатели за счет сложения чисел пациентов в различных выборках. Критерии проведения мета-анализов и соответствующие «ловушки» подробно рассмотрены в работе [5].
В мета-анализе 11 исследований, включившем, в общей сложности, 39 044 пациентов, средняя доза ЭПК+ДГК составила 1,8 ± 1,2 г/сут, а средняя продолжительность наблюдения составила 2,2 ±1,2 года. Приём омега-3 ПНЖК значительно снижал риск сердечно-сосудистой смертности (отношение шансов 0,87, 95 % ДИ 0,79-0,95, р = 0,002), смертности от всех причин (ОР: 0,92, 95 % ДИ: 0,85-0,99, р = 0,02), повторных ИМ и фибрилляции предсердий (О.Ш. 0,92, 95 % ДИ: 0,85-0,99, р = 0,02). Уменьшение смертности наблюдалось, в основном, за счёт исследований, включавших пациентов с высоким риском ИБС. Сокращение нефатальных сердечно-сосудистых осложнений было отмечено у пациентов с умеренным риском ИБС [16].
Столь яркие примеры «срезов» доказательных данных по стандартизированным формам омега-3 ПНЖК и очевидный успех применения омега-3 ПНЖК в кардиологии указали на необходимость изучения эффективности применения именно стандартизированных препаратов омега-3 ПНЖК при
е»с»с>^
других заболеваниях, сопутствующих и существенно отягощающих состояние пациентов с сердечнососудистой патологией [2, 17].
О мимикрии доказательности
В соответствии с принятыми в современной медицине соглашениями об иерархиях доказательности, рандомизированные исследования считаются «золотым стандартом» в доказательной медицине. Действительно, рандомизированное исследование непосредственно указывает на терапевтическую эффективность используемой процедуры или изучаемого препарата. Однако, для того чтобы быть действительно доказательным, дизайн рандомизированного исследования должен включать не просто «большую» выборку пациентов, но и специальные методы защиты от случайных факторов (англ. «unobserved confounders») [4, 5, 18]. Пренебрежение этими важнейшими методами анализа данных приводит не к исследованию по доказательной медицине, а к мимикрии доказательности.
В частности, в рандомизированном исследовании необходимо избегать типичных ошибок, связанных с неоднородностью исследуемых групп. Неоднородность групп зависит от выбора клинических параметров, собираемых в когорте пациентов, сроков исследования (многие рандомизированные исследования используют слишком короткие сроки), выбора препарата (в случае омега-3 имеет значение природный источник омега-3, реальное содержание ДГК, ЭПК, стабилизация препарата антиоксидантами, степень очистки и др особенности фармакологии конкретного препарата), дозировки выбранного препарата и адекватность анализа данных (прежде всего, корректности стратификационного и мультифак-торного анализа) [5, 18]. Несоблюдение этих достаточно простых требований приводит к ложным результатам (как правило, ложнонегативным).
Проиллюстрируем пагубные последствия плохо продуманного дизайна с использованием нескольких явных примеров такого рода. В когорте из 3851 пациентов (средний возраст 64 лет, 25 % женщин), на 3-14 день после перенесенного острого инфаркта миокарда производилось рандомизированное назначение омега-3 ПНЖК или плацебо. По утверждениям авторов, риск внезапной сердечной смерти и других клинических событий вовсе не снижался после одного года приема т. н. «рыбьего жира» [19].
В этом исследовании (1) стратификационный анализ данных не проводился, (2) авторы полностью пренебрегли эксплоративным (т. е. научно-исследовательским) анализом данных и, вместо этого, ограничились примитивными методами формальной статистики. Эти существенные нарушения методологии анализа данных уже указывают на невысокую научную ценность цитированной выше публикации. Авторы также утверждают, что (3) «никаких дополни-
тельных преимуществ от приема омега-3 не наблюдалось при сравнении со статинами».
Интересно отметить, что в данной статье авторы формально не заявили о конфликте интересов, хотя из анализа авторов публикаций совершенно ясно, что многолетние исследовательские интересы авторов лежат области бета-блокаторов [20, 21], стати-нов и даже конкретных торговых марок (рамиприл [22] и т. д.). Не совсем понятно, почему эти люди, которые в течение последних 20 лет чётко специализировались на синтетических фармацевтических средствах, вдруг, ни с того ни с сего, начинают дорогостоящее крупномасштабное клиническое исследование омега-3 ПНЖК (конкретная фармакологическая форма которых, кстати, почему-то тщательно скрывается авторами) и безапеляционно получают очевидно отрицательные результаты...
Это и другие факты, свидетельствующие о грубейших нарушениях научно-исследовательской этики в публикации [19], не позволяют рассматривать [19] как документ, имеющий какую-либо научную ценность. В работе [23] приведен более подробный анализ публикации [19]. Отмечено, в частности, что неадекватный дизайн исследования (заведомо низкая статистическая сила исследования для ожидаемого уровня значимости, низкий уровень смертей в исследуемой выборке пациентов, непродолжительный период наблюдения и др.) в принципе не позволяет сделать выводов о пользе или бесполезности ролях омега-3 ПНЖК у пациентов с острым ИМ [23].
Отметим, кстати, что сравнительные исследования омега-3 и статинов не являются новыми. Например, в когорте из 245 человек пациенты получали этиловые эфиры омега-3 ПНЖК (4 г/сут) или плацебо в течение 16 недель. Приём омега-3 ПНЖК совместно с аторвастатином способствовал уменьшению среднего уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности и увеличению ЛПВП в значительно большей степени, чем в группе плацебо + аторвастатин [24, 25]. В исследовании JELIS [26], включившее более 18 500 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, 100 % исследуемых получали статины (80 % с целью первичной профилактики, 20 % - вторичной). Приём ЭПК в дозе 1,8 г/сут на фоне стандартной терапии привело к статистически значимому снижению количества сердечно-сосудистых событий на 19 % по сравнению с плацебо.
Вернёмся к обсуждению ложнонегативных крупномасштабных исследований. Неправильный выбор дозировки и фармакологической формы омега-3 ПНЖК может негативно повлиять на результаты крупномасштабного исследования. В исследовании 4837 пациентов перенесших ИМ (60-80 лет, 78 % мужчины), были зарегистрированы некие «сердечно-сосудистые события» у 671 пациентов во время 3-летнего периода наблюдения. Пациенты потреб-
ляли, в среднем, 18,8 г/сут маргарина с омега-3 (среднее потребление 226 мг ЭПК и 150 мг ДГК, в сумме 376 ± 120 мг омега-3). Используя формальные статистические критерии при полном пренебрежении стратификационным анализом данных, риск этих «сердечно-сосудистых событий» не отличался между группами [27]. Данное исследование указывает на пять существенных пробелов в дизайне. Отметим, что разбираемые ниже пробелы дизайна также относятся и к ряду других исследований омега-3 (например, к исследованию 2501 пациентов с ИМ, нестабильной стенокардией, или ишемическим инсультом [28] и ряду других).
Во-первых, в работе [27] привлекает внимание неточное определение исследованных «сердечно-сосудистых событий». Такой термин, очевидно, не является общепринятым в кардиологии и отражает произвольные воззрения авторов. В исследовании [27] т. н. «события» включали повторный ИМ, остановку сердца, инсульт, кардиохирургические вмешательства (стентирование, аорто-коронарное шунтирование, имплантация водителей ритма), смерть от фибрилляции предсердий и др. Совершенно ясно, что выбор столь разнородных «событий» просто гарантирует высокую неоднородность выборки пациентов и отрицательный результат исследования.
Во-вторых, очевидно, что использованная средняя дозировка низка (226 мг ЭПК и 150 мг ДГК, т. е. 376 ± 120 мг омега-3 ПНЖК). Мета-анализы показывают, что потребление ЭПК + ДГК должно составлять не менее 500 мг/сут для пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний и 800-1000 мг/сут для пациентов с установленной ИБС [29].
В-третьих, так как использованный препарат не являлся стандартным препаратом со строгой дозировкой [27], полученная доза омега-3 может значительно варьировать между пациентами. Действительно, 95 % интервал использованных доз омега-3 был весьма широк и составил 256-496 мг/сут (376 ± 120). Иначе говоря, один пациент в опытной группе получал 256 мг/сут, а другой - в два раза больше (496 мг/сут), так что высокая неоднородность опытной группы по приему препарата более чем очевидна.
В-четвертых, авторы не предоставили информации о том, была ли стабилизирована субстанция омега-3 антиоксидантами, посредством направленных химических модификаций, и какой сорт рыб являлся фактическим источником фармакологической субстанции, какова была степень очистки и т. д. Препараты на основе дешевых субстанций типа «рыбий жир» крайне нестабильны и омега-3 ПНЖК может инактивироваться уже в течение нескольких месяцев. При отсутствии стабилизаторов, эффективная доза омега-3 будет ещё в 3-4 раза ниже, чем заявленная.
В-пятых, в исследовании не проводился сбор информации ни о каких других принимаемых добавках (например, витаминных комплексов с омега-3,
комплексов микроэлементов), ни о диете пациентов (потребление рыбы и др).
Исследование [27], несмотря на разобранные выше недостатки, информативно с другой точки зрения. Оно показывает, насколько бесполезно ожидать воспроизводимого позитивного эффекта от обогащения продуктов питания нестандартизированны-ми субстанциями омега-3 ПНЖК.
Таким образом, крупномасштабные клинико-эпидемиологические исследования предполагают повышенную ответственность учёного, который не должен начинать сбор данных, не имея адекватного дизайна всего исследования. В противном случае получаются либо ложно-отрицательные результаты, либо результаты, противоречащие здравому смыслу. Такого рода «результаты» лишены практического значения и только вводят в заблуждение врачей по всему миру. Например, в исследовании когорты из 36 328 женщин (средний возраст 54,6 г, т. н. «Women's Health Study»), у 2370 участниц развился сахарный диабет 2-го типа через 12 лет после начала исследования. Количества потребляемых омега-3 рассчитывались по неверифицированному опроснику. Было установлено, что более высокое потребление т. н. «морских ПНЖК», но не «растительных ПНЖК» (линоленовая к-та) соответствовало увеличению (!) риска сахарного диабета: пациенты в верхней трети потребления «морских ПНЖК» имели на 40-45 % более высокий риск заболевания (О.Ш. 1,44, 95 % ДИ 1,25-1,65). Аналогичная ассоциация наблюдалась и с потреблением рыбы [30].
Данное исследование ещё раз подчёркивает важность выбора адекватного дизайна для получения адекватных результатов крупномасштабных исследований. В работе [31] собранные данные были заведомо неполны: например, отсутствовала информация о точном пищевом источнике этих абстрактных «морских» ПНЖК (сорт рыбы, содержание ПНЖК, способ приготовления и др). Статистический анализ выполнен примитивно, не был учтён приём добавок с омега-3. Наиболее важно, что содержание ртути, кадмия и других тяжёлых металлов в потребляемых продуктах не анализировалось. Известно, что (1) содержание ртути повышено в морской рыбе с длительным жизненным циклом (лосось) и (2) более высокое содержание ртути в биологических образцах соответствует повышению риска сахарного диабета [32]. Иначе говоря, парадоксальные результаты исследования [30] связаны с очевидным эффектом «скрытых переменных» (англ. «unobserved confounders») - в данном случае, пренебрежением уровнями тяжёлых металлов в потребляемой пациентами пище. Такого рода поправка может быть легко осуществлена при использовании масс-спектрометрического определения химических элементов в волосах (что особенно эффективно для скрининга) и в других биосубстратах.
е»с»с>^
О перспективных направлениях использования омега-3 в кардиологии
К ним относятся применение омега-3 при аспирин-резистентности и изучение анти-аритмических эффектов омега-3 ПНЖК. Последний вопрос подробно рассматривается нами в отдельной статье [1].
Пациенты со стабильной стенокардией (п = 485) принимали низкую дозу аспирина (75-162 мг/сут) в течение 1-ой недели. Тридцать пациентов (6,2 %) оказались аспирин-резистентными. Аспирин-резистентность определялась по наличию двух из трех признаков: (1) балл по биохимическому тесту «VerifyNow» на агрегацию тромбоцитов более 550, (2) агрегация тромбоцитов (вызванная 0,5 мг/мл арахидоновой кислоты) более 20 % и (3) аденозиновая проба (10 мкмоль/л аденозиндифосфата) более 70 %. Аспирин-резистент-ные пациенты были рандомизированы либо для назначения низких доз аспирина + омега-3 ПНЖК (2-4 г/сут), либо для получения аспирина 325 мг/сут. В течение 30 дней исследования, в группе пациентов получавших аспирин/омега-3 уровни тромбоксана В2 в плазме уменьшились на 56,8 %, а в группе получавших только 325 мг/сут аспирина - на 39,6 % [33].
В когорте 2174 мужчин (42-60 лет) ни один из пациентов не имел фибрилляции предсердий (ФП) в начале исследования. В течение 18 лет наблюдений было зарегистрировано 240 случаев ФП. Уровни ДГК в сыворотке были связаны с риском ФП: риск ФП уменьшался при сравнении самого высокого квартиля с нижним квартилем концентраций омега-3 (О.Ш. 0,62, 95 % ДИ 0,42-0,92, Р = 0,02). Стратификационный анализ показал, что исключение из выборки пациентов с инфарктом миокарда или застойной сердечной недостаточностью (п = 233) способствовало улучшению статистической значимости установленных взаимосвязей между концентрацией омега-3 ПНЖК и риском ФП [16].
Заключение
Эффективность применения омега-3 ПНЖК в кардиологии настолько высока, что во многих странах препараты омега-3 ПНЖК, стандартизированные по химической структуре и процентному содержанию ПНЖК (более 90 %), вводятся в протоколы ведения пациентов с сердечно-сосудистой патологией наряду с аспирином, варфарином и другими препаратами [17]. Клинический опыт последних 20 лет позволил установить оптимальный режим дозирования стандартизированных препаратов омега-3 ПНЖК (1-4 г/сут, не менее 2-4 месяцев). Регулярное употребление стандартизированных форм омега-3 ПНЖК (препараты Ома-кор, Ловаза и др.) особенно актуально на фоне отхода от традиционных форм питания, включающих потребление значительных количеств свежей рыбы.
Одной из проблем современной медицинской практики является отсутствие обоснованных и общепринятых критериев доказательности исследований. Ми-
ровой опыт последних десяти лет показывает, что большое количество пациентов в исследовании вовсе не является гарантом высокого качества такого исследования. Поэтому, крупномасштабные исследования должны анализироваться не столько с примитивной точки зрения «чем больше пациентов, чем лучше», сколько с точки зрения адекватности дизайна исследования, фармакологии исследуемых препаратов и использованных в исследовании процедур анализа данных. На основе представленных данных показано, что базу доказательности класса «А» в кардиологии по эффективному использования этиловых эфиров омега-3 ПНЖХ 90 % 1000 мг ни в коей мере нельзя переносить на бесчисленное количество разнокалиберных БАД.
В составе нестандартизированного рыбьего жира Санэпиднадзором РФ допустимо наличие пестицидов (не более 0,1 мг/кг), дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ - не более 0,2 мг/кг), а также не превышающие ПДK количества амфлотоксина, ртути, мышьяка, стронция, кадмия, цезия-137 и прочих примесей (нормы СанПиН, 2.3.2. 1290.03, «Гигиенические требования к организации производства и обороту биологически активных добавок к пище БАД»). Поэтому не удивляет отсутствие эффекта от самого разного по длительности курса применения самых разных по качеству и дозировке омега-3 ПНЖ^ в буквальном смысле сваленных в кучу в некоторых из цитированных выше крупномасштабных «исследованиях». В «результате», гора больших исследований с серьезными недостатками дизайна «родила мышь» и, кроме того, сомнения врача в препаратах с омега-3 ПНЖК
В настоящее время в России зарегистрирован единственный фармацевтический препарат на основе этиловых эфиров омега-3 ПНЖЖ - Омакор, стандартизированный по качественному (концентрация омега-3 ПНЖK 90 %) и количественному составу (1000 мг). При использовании стандартизированных препаратов этиловых эфиров омега-3 ПНЖЖ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) не только блокируется запуск аритмий, но и повышается толерантность к физической нагрузке, улучшается систолическая и диастолическая функции левого желудочка, профилактируется миокардиальный стресс. Самое главное - при приёме омега-3 ПНЖK 90 % снижается смертность пациентов: назначение, например, препарата Омакор 56 пациентам с ХСН II-VI ФK спасает от смертельного исхода по крайней мере одного пациента. Kаждый врач вправе задуматься «много это или мало?», применив эту шкалу эффективности к пациентам, доверяющим врачу свою жизнь...
Литература
1.Devisch I, Murray SJ.'We hold these truths to be self-evident': deconstructing
'evidence-based' medical practice.J Eval Clin Pract. 2009 Dec; 15(6): 950-4.
2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г, Грачева О.Н. Мировой опыт оме-
га-3 ПНЖК. Крупномасштабные клинические исследования омега-3 ПНЖК:
об эффективности, доказательности и перспективах, Сердце: журнал для практикующих врачей, № 3, 2011
3. Торшин И.Ю., Громова О.А., Егорова Е.Ю., Рудаков К.В. Систематиче-
ский анализ молекулярных механизмов воздействия омега-3 полинена-сыщенных жирных кислот на аритмию, Кардиология, 2011, №5.
4.Торшин И.Ю., Громова О.А. Двадцать пять мгновений молекулярной фармакологии, А-Гриф, 2011, 560 С.
5.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY USA 2007, ISBN: 1600217524, p. 1-20.
6. Рудаков К.В., Торшин И.Ю., Громова О.А. Этиловые эфиры Омега 3 ПНЖК
и профилактика атеротромбозов у пациентов с ишемической болезнью сердца: решение есть! Молекулярные механизмы и доказательная медицина. Кардиология, № 10.
7. loannidis JP Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical
research. JAMA. 2005 Jul 13; 294(2): 218-28.
8. Торшин И.Ю., Громова О.А. , Рудаков К.В. Биофизическое моделирование
комплексов омега-3 ПНЖК и их этиловых эфиров с ферментами каскада арахидоновой кислоты, Кардиология, № 9.
9. Hu FB. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease
in women. JAMA. 2002; 287(14): 1815-1821.
10.Tavazzi L, Maggioni AP Marchioli R. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9645): 1223-30.
11.Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2010; 7(3): e1000252.
12.Zhao YT Prevention of sudden cardiac death with omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2009; 41(4): 301-310.
13.См. базу данных ClinicalTrials.gov, http://clinicaltrials.gov/show/NCT00135226
14.См. базу данных ClinicalTrials.gov, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00069784
15.Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials. 2010; 11: 68.
16.Virtanen JK, Mursu J, Voutilainen S, Tuomainen TP. Serum long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and risk of hospital diagnosis of atrial fibrillation in men. Circulation. 2009; 120(23): 2315-21.
17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов ГП., Шляхто Е.В. с соавт. Согласованное мнение экспертов о роли этиловых эфиров ц-3 полиненасы-щенных жирных кислот 90 % для лечения и профилактики ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011, 12, №4 (66), C. 250-253.
18.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY USA, 2009, In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN: 978-1-60692-217-0
19. Rauch B, Schiele R. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010; 122(21): 2152-9.
20. Jost A, Rauch B, Hochadel M, Winkler R. Beta-blocker treatment of chronic systolic heart failure improves prognosis even in patients meeting one or more exclusion criteria of the MERIT-HF study. Eur Heart J. 2005; 26(24): 2689-97.
21.Lorenz H. Do statins influence the prognostic impact of non-sustained ventricular tachycardia after ST-elevation myocardial infarction? Eur Heart J. 2005; 26(11): 1078-85.
22. Wienbergen H. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2002; 90(10): 1045-1049.
23. Былова Н. А. Применение rn-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к терапии пациентов, перенесших ИМ (Randomized Trial of Omega-3 Fatty Acids on Top of Modern Therapy). Сердце: журнал для практикующих врачей. Том 10, № 1 (57), 2011.
24. Bays HE. Effects of prescription omega-3-acid ethyl esters on non--high-den-sity lipoprotein cholesterol when coadministered with escalating doses of ator-vastatin. Mayo Clin Proc. 2010; 85(2): 122-128.
25. Kim SH, Kim MK, Lee HY Kang HJ, Kim YJ, Kim HS. Prospective randomized comparison between omega-3 fatty acid supplements plus simvastatin versus simvastatin alone in Korean patients with mixed dyslipidemia: lipoprotein profiles and heart rate variability. Eur J Clin Nutr. 2011; 65(1): 110-6.
26. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y SaitoY Ishikawa Y Oikawa
S, Sasaki J, Hishida H, Itakura H, Kita T, Kitabatake A, Nakaya N, Sakata T, Shi-mada K, Shirato K; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholes-terolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007 Mar 31; 369(9567): 1090-8.
27.Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010; 363(21): 2015-26.
28.Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010; 341: 6273.
29.Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(7): 585-594.
30.Djousse L, Gaziano JM, Buring JE, Lee IM. Dietary omega-3 fatty acids and fish consumption and risk of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2011; 93(1): 143-50
31.Lee CC, Sharp SJ, Wexler DJ, Adler AI. Dietary intake of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid and diabetic nephropathy: cohort analysis of the diabetes control and complications trial. Diabetes Care. 2010; 33(7): 1454-6.
32.Chen YW., Yang C.Y, Huang C.F Heavy metals, islet function and diabetes development. Islets. 2009; 1(3): 169-176.
33. Lev E.I. Treatment of aspirin-resistant patients with omega-3 fatty acids versus aspirin dose escalation. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(2): 114-121.
Omega-3 fatty acids. A la guerre comme a la guerre, n' est pas?
O.A. Gromova1-2,I.Yu. Torshin1
'Russian Branch of the Trace Element Institute for UNESCO, Moscow,
2Ivanovo State Medical Academy
Biomedical research aims at establishing new, previously unknown facts that are important to preserve human life and health. In the present situation, unfortunately, researchers often have to prove the obvious and to keep an active line of defense against imitation of scientific research. This kind of «research», published in journals with high citation index under the banners of «objectivity» and «evidence-based medicine», directed not toward the establishment of scientific facts, but towards formation of a public opinion, «necessary» for some manufacturer. Therefore, in order to avoid such pitfalls, physicians must continually improve their skills of scientific thinking. In this paper we shortly review the experimental and clinical evidence for usage of standardized forms of omega-3 fatty acids in therapy and provide a detailed analysis of several studies.
Keywords: omega-3 fatty acids, evidence-based medicine, preventive application
