CC BY
12ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
doi: 10.17116/terarkh2016881282-87 © Коллектив авторов, 2016
Олигосекреторная моноклональная гаммапатия с поражением почек
Л.в. КОЗЛОВСКАЯ1, в.в. РАМЕЕВ1, Т.В. АНДРОСОВА1, И.Н. КОГАРКО2, Б.С. КОГАРКО2, Н.Н. МРЫХИН1, И.Г. РЕХТИНА3
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Институт химической физики им. Н.Н. Семенова» РАН, Москва, Россия; 3ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
Статья посвящена активно изучаемой в мире и последние годы в России так называемой моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS). Указаны принципы выделения фенотипов MGUS, критерии оценки риска ее про-грессирования в злокачественную опухоль. Представлены современные данные о возможности участия моноклональных белков в патогенезе некоторых заболеваний неопухолевой природы, в частности поражений почек. Дана их классификация, перечислены методы дифференциальной диагностики, в том числе высокочувствительный метод определения свободных легких цепей (FLC) — Freelite, критерии прогноза, подходы к лечению каждой отдельной формы в зависимости от фенотипа моноклонального белка. Приведены собственные данные о частоте выявления MGUS в многопрофильном стационаре и клиническое наблюдение мембранопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированного с MGUS, с обоснованием схемы терапии, содержащей бортезомиб (вилкейд).
Ключевые слова: олигосекреторная моноклональная гаммапатия, моноклональная гаммапатия неопределенного значения, метод Freelite, мембранопролиферативный гломерулонефрит, свободные легкие цепи.
Oligosecretory monoclonal gammopathy with renal involvement
L.V. KOZLOVSKAYA1, V.V. RAMEEV1, T.V. ANDROSOVA1, I.N. KOGARKO2, B.S. KOGARKO2, N.N. MRYKHIN1, I.G. REKHTINA3
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2N.N. Semenov Institute of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 3Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
The article deals with the so-called monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), which is being actively explored in the world and has been recently investigated in Russia. It indicates the principles of identifying the phenotypes of MGUS and criteria for assessing the risk of its progression to cancer. There is an update on the possible involvement of monoclonal proteins in the pathogenesis of certain non-neoplastic kidney diseases, renal injuries in particular. The paper gives their classification and enumerates differential diagnostic techniques, including the Freelite method, a highly sensitive one to determine free light chains (FLC), prognostic criteria, and approaches to treating each separate form in relation to the phenotype of a monoclonal protein. The authors present their own data on detection rates for MGUS at a multidisciplinary hospital and a clinical case of MGUS-associated membranoproliferative glomerulonephritis, by justifying a treatment regimen containing bortezomib (velcade).
Keywords: oligosecretory monoclonal gammopathy, monoclonal gammopathy of undetermined significance, Freelite method, membranoproliferative glomerulonephritis, free light chains (FLC).
АД — артериальное давление
ГН — гломерулонефрит
МезПГН — мезангиопролиферативный ГН
МКГН — мезангиокапиллярный ГН
ММ — множественная миелома
МПГН — мембранопролиферативный ГН
ПУ — протеинурия
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭУ — эритроцитурия
CRAB — гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемии и поражения костей FLC — свободные легкие цепи
MGRS — моноклональная гаммапатия «ренального значения»
MGUS — олигосекреторная моноклональная гаммапатия (моноклональная гаммапатия неопределенного значения) Wm — макроглобулинемия Вальденстрема
Олигосекреторная моноклональная гаммапатия, чаще обозначаемая в литературе термином «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» (МОи8) привлекает в последние годы пристальное внимание исследователей. И не только с гематологической точки зрения как предопухолевое клональное заболевание, предшествующее практически всегда за несколько лет развитию «оуей»-плазмоклеточных и В-лимфоцитарных неоплазм. Не менее важно, что МОи8 служит причиной поражения органов и тканей неопухолевой природы. Таким образом, появились все основания считать МОИ8 общетерапевтической, в том числе нефрологической, проблемой.
В 1978 г. R. Kyle и его группа впервые ввели понятие «моноклональная гаммапатия неопределенного значения» на смену термина «доброкачественная гипергаммаглобу-линемия» Waldenstrom^ после того, как на основании динамического наблюдения за большим числом пациентов (1384 к 1994 г.) без каких-либо на момент исследования клинических проявлений, но с наличием в сыворотке крови небольшого количества моноклонального белка (М-протеина), отметили среди них более высокий риск развития множественной миеломы (ММ), макроглобули-немии Вальденстрема (Wm), AL-иммуноглобулинового амилоидоза и других ассоциированных заболеваний.
В результате изучения установлено, что MGUS выявляется примерно у 4,2% взрослых людей старше 50 лет и у 5,3% старше 70 лет. Риск прогрессирования в гематологическую В-клеточную опухоль составляет примерно 1% новых случаев в год, а ее распространенность среди населения значительно превышает распространенность ассоциированных неоплазм вместе взятых [1, 2].
Согласно классификации Международной рабочей группы по изучению миеломы (International Myeloma Working Group IMWG, 2014), критериями MGUS считают уровень М-протеина <3 мг/дл, плазматизацию костного мозга меньше 10% в отсутствие органных поражений — CRAB (гиперкальциемии, почечной недостаточности, анемии и поражения костей), характерных для ММ [3].
Выделяют 2 фенотипа MGUS: около 15—20% относится к лимфоцитарному фенотипу IgM, который может прогрессировать в лимфопролиферативные заболевания — Wm, не-ходжкинскую лимфому и др. Большинство наблюдений MGUS принадлежат к плазмоклеточному не IgM фенотипу (IgG > IgA > свободные легкие цепи (FLC) > IgD > IgE) и могут прогрессировать в ММ и другие ассоциированные плазмоклеточные заболевания, в том числе AL-амилоидоз.
Установлено, что у отдельных пациентов с MGUS она может длительное время оставаться доброкачественной, у 59% через разные сроки наблюдается злокачественная прогрессия в «overt» неоплазмы (ММ и другие лимфо-плазмаклеточные опухоли), причем диагноз MGUS и следующей стадии прогрессии в ММ — вялотекущей миеломы (SMM) базируется на отсутствии конечных органных повреждений — CRAB-критериев.
Новым направлением в изучении проблемы олигосе-креторной моноклональной гаммапатии стали ассоциированные с MGUS заболевания неопухолевой природы, которые составляют около 10% общего числа наблюдений MGUS (рис. 1).
В клинике внутренних болезней первыми клиницистами, выявляющими пациентов с MGUS, обычно становятся нефрологи, поэтому скрининг на наличие М-протеина должен входить в алгоритм обследования пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). По нашим данным, распространенность MGUS в нефрологическом стационаре (клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева) составила в 2014 г. 3,4% (28 среди 1112 больных), что в 3 раза и более больше, чем в целом в многопрофильной клинике — 0,8% (35 первичных больных среди 4500).
Несмотря на то что М-протеин в сыворотке крови больных традиционно связывали с наличием клонального
Сведения об авторах:
Рамеев Вилен Вильевич — к.м.н., доцент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии
Андросова Татьяна Витальевна — к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Когарко Иветта Николаевна — д.м.н., в.н.с. отд. динамики химических и биологических процессов
Когарко Борис Станиславович — д.физ.-мат.н., в.н.с. отд. динамики химических и биологических процессов
Мрыхин Николай Николаевич — врач клинической лабораторной диагностики, клинико-диагностическая лаб. с экспресс-диагностикой УКБ №3
Рехтина Ирина Германовна — д.м.н., в.н.с. отд-ния полиорганной патологии и гемодиализа
интактного иммуноглобулина, который выявлялся при электрофорезе или с помощью иммунофиксации белков сыворотки и мочи, внедрение в клиническую практику нового чувствительного турбидиметрического метода определения в сыворотке крови FLC (метод Freelite) значительно расширило возможность выявления пациентов с наличием М-протена, который по объему отвечает критериям MGUS.
так, чувствительность классического метода электрофореза белков только 1 г/л, метода электрофореза с имму-нофиксацией 150—500 мг/л, в то время как метода определения в сыворотке крови FLC Freelite составляет менее 1 мг/л. В норме FLC к составляет 3,3—19,4 мг/л, FLC X — 5,7—26,3 мг/л, отношение к/X — 0,26—1,65.
По результатам проведенного в многопрофильной терапевтической клинике им. Е.М. Тареева исследования среди 35 больных с MGUS, выявленных с помощью метода Freelite в течение 2014 г., примерно 50% оказалось вне чувствительности обычного метода электрофореза и 22% — вне чувствительности метода иммунофиксации (рис. 2).
Ввиду высокой чувствительности исследование на FLC обязательно при мониторинге пациентов с олигосе-креторными моноклональными плазмоклеточными и лимфоплазмоклеточными болезнями [4, 5]. Так, на основании обследования большого числа пациентов установлено, что применение комбинации методов Freelite и им-мунофиксации сыворотки и мочи позволяет определить моноклональную секрецию у 96% больных AL-амилоидозом, а также у 100% — ММ и Wm, у 99,5% — SMM, у 78% — болезнью депозиции легких цепей [6, 7]. Кроме того, отмечено, что среди 1399 больных с AL-амилоидозом в клинике Мейо у 42% имелась только FLC-MGUS — моноклональная гаммапатия, представленная легкими цепями, а не моноклональным интактным Ig [8]. Среди 150 наблюдавшихся нами больных с AL-амилоидозом только FLC-MGUS определены более чем у 52%. Приведенные результаты, подтверждая эффективность метода Freelite, указывают на роль именно легких цепей — FLC в генезе ассоциированных нефропатий.
Этот вывод согласуется с данными литературы: в целом у 1/5 больных с MGUS обнаруживаются только FLC-MGUS [9], их них 23% имеют болезнь почек [5].
В подтверждение токсического влияния FLC на почки приводят ряд аргументов [10]:
— при несекретирующей множественной миеломе поражение почек развивается редко и обычно по не зависимым от Ig причинам [11];
— белок Бенс-Джонса от больных с парапротеинеми-ями способен при его введении мышам вызывать поражение почек [12];
— лечение, направленное на ответственный плазмокле-точный клон, оказывает положительный эффект, проявляющийся нередко быстрым снижением протеинурии [13];
— после трансплантации почек отмечается высокая частота рецидива нефрита с наличием в трансплантируемой почке моноклональных депозитов [14, 15];
— успешная трансплантация без рецидива возможна у пациентов, достигших полного гематологического ответа до трансплантации [16].
Контактная информация:
Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии; e-mail: lidia.v.lysenko@gmail.com
Рис. 1. Клиническое значение MGUS.
LCDD — light-chain deposition disease; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Формы поражения почек, ассоциированные с моно-клональной гаммапатией, отличаются большим разнообразием. Среди них различают:
— гломерулопатии с организованными депозитами — фибриллярными (ЛЬ-, АН-амилоидозы) и микротубуляр-ными (криоглобулинемии I и II типов), иммунотактоид-ный гломерулонефрит — ГН (чаще с микротубулярными отложениями моноклонального 1яО, причем у 50% этих больных находят лимфому или хронический лимфолей-коз); с неорганизованными депозитами — болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов, чаще легких цепей (ЬСББ), мембранопролиферативный ГН — МПГН (мезангиокапиллярный ГН — МКГН) с моноклональны-ми иммуноглобулиновыми депозитами, чаще 1яО (1яО 3к), реже 1яА и 1яМ (в том числе при ^Ш), С3-гломерулонефрит — С3ГН, болезнь плотных депозитов;
— тубулопатии с образованием внутрицитоплазмати-ческих кристаллов ЬС без синдромом Фанкони или с ним.
По нашим данным, среди 28 нефрологических больных с МОи8, выявленных в 2014 г., большинство составили больные с АЬ-амилоидозом и криоглобулинемиче-ским ГН, ассоциированным с хронической инфекцией вирусом гепатита С (соответственно 43 и 20%), но также 32% общего числа больных пришлись на иные варианты ХБП — МПГН (МКГН), мезангиопролиферативный ГН (МезПГН) и фокально-сегментарный гломерулосклероз.
Установленная распространенность и нозологическое разнообразие поражения почек у больных с МОИ8 подняли целый ряд вопросов, связанных с терминологией, патогенезом этой особой группы поражения почек и лечением таких больных. Для ее обозначения употребляют разные термины — МОи8 с поражением почек, МОЦБ с почечными последствиями, моноклональная гаммапатия «реналь-
ного значения» — МОКЗ; последний термин наиболее распространен в мировой медицинской литературе [17].
Введение объединяющего термина МОКЗ отражает стремление отграничить от МОи (с его возможным доброкачественным течением) вариант с четко установленной направленностью токсического действия монокло-нальных белков, продуцируемых малыми В-клеточными клонами на ткань почки. Выделение группы ассоциированных с МОКЗ поражений почек важно с клинических позиций, поскольку обосновывает необходимость лечения, направленного на ответственный клон клеток и может ассоциироваться с восстановлением функции почек.
Группа «идиопатических» пролиферативных ГН, связанных с МОи или ассоциированными моноклональ-ными болезнями, широко обсуждается в мире как новая нефрологическая проблема.
Установлено, что МОи является наиболее частым вариантом моноклональной гаммапатии, с которой может сочетаться МПГН (МКГН). так, среди больных МПГН (МКГН) после исключения больных системной красной волчанкой, вирусными гепатитами и тех, у кого исследование на моноклональную гаммапатию с помощью метода иммунофиксации не проводилось, у 28 (41,1%) имелся моноклональный протеин в сыворотке крови и моче. При этом депозиты моноклональных белков, идентичных циркулирующим парапротеинам, обнаруживались у 71% (20 из 28) в клубочках почек при иммунофлюоресцентном исследовании. В депозитах выявляли моноклональные 1яО, 1яМ, реже 1яА и также моноклональные ЬС. Наиболее часто моноклональная гаммапатия у этих больных (57%) отвечает критериям МОИ8, в других случаях диагностируют хронический лимфолейкоз, 'М'ш, ММ, В-клеточные неходжкинские лимфомы [18].
Рис. 2. Чувствительность традиционных методов определения моноклональной гаммапатии у больных MGUS, выявленной методом Freelite (n=35; данные клиники им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Н.Н. Мрыхин, В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, 2014).
Считают, что моноклональные гаммапатии могут вести к пролиферативным ГН двумя механизмами: «прямым» и «непрямым». При «прямом» механизме происходит прямое отложение в клубочках моноклональных иммуноглобулинов с активацией классического и терминального пути комплемента, ведущего к развитию воспалительных реакций с привлечением лейкоцитов, активацией резидентных клеток и последующим повреждением. При биопсии почки обнаруживают в мезангии и вдоль капиллярной стенки моноклональный ]£, чаще (1я01 — 28,1%, 1я02 — 6,3%, 1я03 — 65,6%), с наличием легких цепей либо к, либо X (но не обоих), С3 и/или С1д. При этом именно депозиты ]^О3 могут не ассоциироваться с М-протеином в сыворотке при иммунофиксации [19].
При «непрямом» механизме происходит активация/ дисрегуляция моноклональными иммуноглобулинами альтернативного пути комплемента посредством ингиби-рования комплементрегулирующих факторов, причем моноклональные могут действовать как антитела к фактору Н и как нефритический фактор С3 [20]. В результате происходит отложение С3- и концевого компонента комплемента в клубочках с развитием С3-ГН и болезни плотных депозитов; в основе, как и при прямом механизме, лежит МПГН (МКГН) [21, 22].
Клиническая картина пролиферативного ГН (МПГН), ассоциированного с моноклональной гаммапатией, характеризуется нефротическим синдромом, почечной недостаточностью, частыми рецидивами после трансплантации почки с потерей трансплантата. Связь с моноклональной гаммапатией необходимо предполагать в любом случае пролиферативного ГН, чаще МПГН (МКГН), но также МезПГН, с популуниями, склерозирующего, при исключении известных причин. Для установления диагноза требуется гистологическое подтверждение с применением иммунофлюоресцентной микроскопии — выявления при прямом механизме в мезангии и вдоль капиллярных стенок моноклональных иммуноглобулиновых депозитов (чаще 1яО) с моноклональными легкими цепями к либо X, при непрямом механизме — окрашивание на С3 в отсутствие депозитов иммуноглобулинов (]£).
Дифференциальный диагноз между С3-ГН и болезнью плотных депозитов основывается на электронно-микроско-
пических признаках: болезнь плотных депозитов характеризуется наличием плотных интрамембранозных отложений, С3-ГН — мезангиальных, субэндотелиальных интрамембра-нозных и иногда субэпителиальных депозитов [18, 20].
Приводим одно из наших клинических наблюдений МПГН, ассоциированного с МОШ, которое демонстрирует необходимость рассмотрения среди механизмов нефрита влияния нефропатогенных моноклональных иммуноглобулинов, обладающих иммуновоспалительным потенциалом.
Больной Д., 55 лет, поступил в нефрологическое отделение клиники с жалобами на головные боли, повышение артериального давления (АД), отеки голеней. Из анамнеза известно, что в возрасте 23 лет больному выполнена резекция 2/3 желудка в связи с прободной язвой, в возрасте 52 лет — лапароскопическая простатэктомия по поводу злокачественного новообразования простаты, в последующем уровень простатспецифического антигена оставался в пределах нормы. Через год после операции впервые стал отмечать повышение АД до 140/110 мм рт. ст., в тот же период — эпизод почечной колики с самопроизвольным отхождением камня. Протеинурия (ПУ) составляла 0,38 г/л, эритроцитурия (ЭУ) — 2—4 в поле зрения, общий белок сыворотки 60 г/л, креатинин 95 мкмоль/л. Через 3 мес (март 2015 г.) головные боли усилились, АД 190/110, ПУ 4,41 г/л, ЭУ 40—90 в поле зрения, креатинин в сыворотке крови 162 мкмоль/л. Проводилось лечение антигипертензивными средствами. С апреля 2015 г. появились и стали прогрессировать отеки ног, ПУ увеличилась до нефротического уровня (14 г/л), сохранялась ЭУ (375 тыс/мл), уровень креатинина повысился до 208,6 мкмоль/л, СКФ снизилась с 62 до 25 мл/мин, калий — 5,9 ммоль/л. При поступлении в нефрологическое отделение состояние тяжелое — анасарка, полостные отеки, АД 180/120 мм рт.ст., общий белок сыворотки 44—38 г/л, отмечен неопределяемый уровень гемолитической активности комплемента, повышение Б-димера (10,01 мкг/мл, норма меньше 0,5 мкг/мл). Проведена биопсия почки, из 11 клубочков 2 склерозированы, в остальных неравномерно утолщена базальная мембрана капилляров, мезангий очагово расширен и склерозирован, сосудистые петли склерозированы с образованием долек, множественных
синехий, в просвете капилляров эритроциты, отмечается фибропластическая трансформация тубулоинтерстици-альной ткани. При иммуногистохимическом исследовании обнаружено поликлональное свечение очагового комковато-линейного характера Ig G, А, М, легких цепей к и X, компонентов комплемента С3 и Cql на базальной мембране капилляров. Исключали паранеопластическую природу ГН, учитывая опухолевый анамнез, однако данных, подтверждающих рецидив злокачественной опухоли простаты или других органов, не получено. При иммуно-химическом исследовании крови выявлен моноклональ-ный Ig G-к 3,6 г/л, при исследовании мочи белок Бенс-Джонса—к 2,05 г/сут. Количество FLC иммуноглобулинов сыворотки определяли методом Freelite 3000 мг/л FLC. Обращало внимание также повышение в сыворотке крови концентрации С-реактивного белка и в2-микроглобулина. Исследование костного мозга, выявившее плазмоцитоз костного мозга 11,8%, наряду с выраженной протеинурией Бенс-Джонса более l г, в том числе высокий уровень FLC, позволили склониться к диагнозу ММ, несмотря на то что при обычной рентгенографии костей не выявлено важного критерия миеломы — очагов остеолиза, входящих в критерии CRAB. Очаги остеолизи-са обнаружены при использовании более чувствительного метода МРТ. В этом наблюдении тщательный поиск костных деструкций особенно важен, поскольку у больного выявлена гломерулопатия — МПГН, а не цилиндровая нефропатия, диагностически значимая для миеломы.
Основной диагностической проблемой в этом наблюдении являлось доказательство связи поражения почек с моноклональной гаммапатией, поскольку при иммуноги-стохимическом исследовании почечного биоптата обнаружена поликлональная (всех классов) фиксация интакт-ных иммуноглобулинов и легких цепей. В этой связи в условиях специализированного гематологического стационара проведена повторная биопсия почки, и только ме-
тод протеомного анализа (выделение иммуноглобулино-вых комплексов из ткани почки под контролем микроскопа — микродиссекция с последующей масс-спектроско-пией) позволил подтвердить моноклональный характер депозитов Ig в почке больного. Данное наблюдение служит убедительным аргументом в пользу иммуновоспали-тельного потенциала моноклональных белков и их способности вызывать ГН. Больному рекомендовано лечение по схеме велкейд—циклофосфан—дексаметазон.
Лечение пролиферативных ГН, ассоциированных с моноклональной гаммапатией, направлено на эрадика-цию В-клеточного клона, ответственного за продукцию М-протеина и зависит от его величины и типа (рис. 3).
У больных с фенотипом не IgM-моноклональной гаммапатии применяют режимы лечения ММ с учетом эффективности, толерантности и стоимости. Предпочтение отдают схеме VCD (бортезомиб 1,3 мг/м2 подкожно 1 раз в неделю, циклофосфан 400 мг в 1, 8 и 12-й дни внутривенно, дексаметазон 40 или 20 мг/нед внутрь), например, в течение 3 нед с последующей свободной от лечения неделей. Эффективность лечения контролируют каждый месяц, всего примерно 6 мес при условии ответа почек и низкой токсичности.
При фенотипе IgM-моноклональной гаммапатии лечат преимущественно ритуксимабом (анти-CD20) в виде монотерапии или в сочетании с циклофосфаном и декса-метазоном.
У больных пролиферативным ГН с наличием депозитов Ig в почке по результатами иммуногистохимического типирования, но без М-протеина в сыворотке и моче необходимо применение современных методов протеомно-го анализа для доказательства ассоциации ГН с депозици-ей моноклонального Ig. Без таких доказательств применяют традиционную терапию.
У больных с развернутыми стадиями ХБП целесообразно использование режимов на основе циклофосфана
Рис. 3. Схема лечения пролиферативного ГН, ассоциированного с моноклональной гаммапатией [20].
ИФ — иммунофлюоресцентный метод.
и/или бендамустина; при этом не рекомендуется широкое применение леналидомида в связи с высоким риском развития осложнений в условиях измененной фармакокине-тики препарата.
У больных ХБП V стадии, у которых планируют трансплантацию почки (в отсутствие противопоказаний), перед ее проведением рекомендуют Л8СТ (пересадка ау-тологичных стволовых клеток). Эту процедуру предваряют химиотерапией для достижения полного или очень хорошего гематологического ответа. Если до проведения
трансплантации почки эрадикация клона не проводится, обычно наступает рецидив в трансплантате.
Таким образом, в настоящее время хорошо обосновано, что моноклональные гаммапатии являются важным прогностически значимым фактором развития заболеваний почек, в том числе ГН. Доказательство связи моноклональной гаммапатии с заболеваниями почек открывает перспективы новых подходов к лечению через воздействие на патологический плазмолимфоцитарный клон, секретирующий моно-клональные иммуноглобулины и их фрагменты.
AMTEPATYPA
1. Kyle R, Rajkumar S Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol. 2007;139(5):730-743.
doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x
2. Zingone A, Kuehl M Pathogenesis of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and progression to multiple myeloma. Semin Hematol. 2011;48(1):4-12.
doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.11.003
3. Rajkumar S, Dimopoulos M, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos M, Kumar S, Hillengass J, Kastritis E, Richardson P, Landgren O, Paiva B, Dispenzieri A, Weiss B, LeLeu X, Zweegman S, Lonial S, Rosinol L, Zamagni E, Jagannath S, Sezer O, Kristinsson S, Caers J,Usmani S, Lahuerta J, Johnsen H, Beksac M, Cavo M, Goldschmidt H, Terpos E, Kyle R, Anderson K, Durie B, Miguel J International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):538-548.
doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5
4. Hutchison C, Basnayake K, Cockwell P Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2009;5:621-627.
doi: 10.1038/nrneph.2009.151
5. Parry H, Pratt G, Hutchison C Monoclonal gammopathy of undetermined significance: an update for nephrologists. Adv Chronic Kidney Dis. 2012;19(5):291-296.
doi: 10.1053/j.ackd.2012.07.006
6. Katzmann J, Clark R, Abraham R, Bryant S, Lymp J, Bradwell A, Kyle R Serum Reference Intervals and Diagnostic Ranges for Free _ and Free Immunoglobulin Light Chains: Relative Sensitivity for Detection of Monoclonal Light Chains. Clinical Chemistry. 2002;48(9):1437-1444.
7. Katzmann J, Kyle R, Benson J, Larson D, Snyder M, Lust J, Ra-jkumar S, et al. Screening panels for detection of monoclonal gammopathies. Clin Chem. 2009;55(8):1517-1522.
doi: 10.1373/clinchem.2009.126664
8. Gertz M. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86:181-186.
doi: 10.1002/ajh.21934
9. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance (LC-MGUS): A retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010;375(9727):1721-1728.
doi: 10.1016/S0140-6736(10)60482-5
10. Kapoulas S, Raptis V, Papaioannou M New aspects on the patho-genesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol Ther. 2015;11(3):135-143.
doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005
11. Heher E, Goes N, Spitzer T, Raje N, Humphreys B, Anderson K, Richardson P Kidney disease associated with plasma cell dyscra-sias. Blood. 2010:116(9):1397-1404.
doi: 10.1182/blood-2010-03-258608
12. Solomon A, Weiss D, Kattine A Nephrotoxic potential of Bence Jones proteins. N Engl J Med. 1991;324:1845-1851.
doi: 10.1056/NEJM199106273242603
13. Basnayake K, Stringer S, Hutchison C, Cockwell P The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney International. 2011;79:1289-1301.
doi: 10.1038/ki.2011.94
14. Lorenz E, Sethi S, Leung N, Dispenzieri A, Fervenza F, Cosio F Recurrent membranoproliferative glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney International. 2010;77:721-728.
doi:10.1038/ki.2010.1
15. Nasr S, Sethi S, Cornell L, Fidler M, Boelkins M, Fervenza F, Cosio F, D'Agati F Proliferative Glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits recurs in the allograft. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(1):122-132.
doi: 10.2215/CJN.057 50710
16. Hassoun H, Flombaum C, D'Agati V, Rafferty B, Cohen A, Klimek V, Boruchov A, Kewalramani T, Reich L, Nimer S, Comenzo R High-dose melphalan and auto-SCT in patients with monoclonal Ig deposition disease. Bone Marrow Transplant. 2008;42(6):405-412.
doi: 10.1038/bmt.2008.179
17. Fermand J-P, Bridoux F, Kyle R, Kastritis E, Weiss B, Cook M, Drayson M, Dispenzieri A, Leung N et al How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 2013;122(22):3583-3590.
doi: 10.1182/blood-2013-05-495929
18. Sethi S, Zand L, Leung N, Smith R, Jevremonic D, Herrmann S, Fervenza F. Membranoproliferative Glomerulonephritis Secondary to Monoclonal Gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:770-782.
doi: 10.2215/CJN.06760909
19. Nasr S, Satoskar A, Markowitz G, Valeri A, Appel G, Stokes M, Nadasdy T, D'Agat V Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal IgG Deposits. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2055-2064.
doi: 10.1681/ASN.2009010110
20. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy-associated proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293.
doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002
21. Bridoux F, Desport E, Fremeaux-Bacchi V et al. Glomerulonephri-tis with isolated C3 deposits and monoclonal gammopathy: a fortuitous association? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(9):2165-2174.
doi: 10.2215/CJN.06180710
22. Zand L, Kattah A, Fervenza F, Smith R, Nasr S, Zhang Y, Vrana J, Leung N, Cornell L, Sethi S C3 Glomerulonephritis associated with Monoclonal Gammopathy. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):506-514. doi:10.1053/j.ajkd.2013.02.370
Поступила 26.05.2016
