CC BY
94
УДК 616.24-006.6-033.2(048.8)
1 2 3
Д.И. Юдин , В.В.Бредер , К.К.Лактионов
ОЛИГОМЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО
1
Юдин Денис Иванович, к.м.н., с.н.с. отделения клинических биотехнологий НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.
Блохина» Минздрава России, Москва
2
Бредер Валерий Владимирович, к.м.н., в.н.с. отделения клинических биотехнологий НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва
3
Лактионов Константин Константинович, д.м.н., заведующий отделением клинических биотехнологий НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Контактная информация:
Юдин Денис Иванович, E-mail: vudinden@mail.ru
Статья поступила 20.04.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
Понимание путей развития опухоли и метастатического процесса постоянно улучшается. В данном обзоре рассматриваются вопросы диагностики, лечения и прогноза для пациентов с олигометастатическим поражением при НМРЛ, возможные направления для дальнейших клинических исследований в данной области.
Ключевые слова: НМРЛ, олигометастатическое поражение, олигометастатическая болезнь.
D.I. Yudin, V.V. Breder, K.K. Laktionov
OLIGOMETASTATIC LESIONS IN SMALL CELL LUNG CANCER
Abstract
Understanding the ways of development of the tumor and the metastatic process is constantly improving. This review discusses the diagnosis, treatment and prognosis of patients with NSCLC oligometastaticheskim defeat, possible directions for further clinical research in this on-field.
Key words: NSCLC, oligometastaticheskoe defeat oligometastaticheskaya disease.
Введение
У большинства пациентов, 70-80 %, НМРЛ выявляется в IV стадии заболевания. Однако в последние годы (1990-2000) среди этих больных выделяют группу лиц с олигометастатическим поражением - наличием наряду с первичной опухолью легкого солитарного метастатического очага в другом органе. В рамках практической клинической работы единичные сообщения о подобных больных появлялись достаточно давно. Однако впервые теоретическое обоснование возможности существования олигометаста-тического поражения в рамках метастатической болезни появилось в 1995 г. [20]. Основанием для выделения такой группы больных явился тот факт, что, по данным ряда опубликованных исследований, у пациентов с IV стадией НМРЛ и солитарными метастазами в головной мозг, надпочечники или легкие можно значительно увеличить продолжительность жизни [1; 2; 4; 5; 10; 11]. Для этого нужна индивидуальная оценка с учетом времени появлений метастазов относительно первичной опухоли, общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний, а также местного распространения первичной опухоли. Данная точка зрения нашла также отражение в клинических рекомендациях Б8МО [7].
Определение
Несмотря на достаточно строгое определение олигомегасгагаческой болезни как солитарного метастатического поражения, в литературе можно встретить работы, в которых к данной категории относят больных с несколькими (до 5) метастатическими очагами. В приложении к НМРЛ максимальное количество метастазов как олигометастатическая болезнь рассматривается при поражении головного мозга. В настоящее время нет строгих рекомендаций по количеству метастатических очагов, и каждый конкретный автор в своей работе сам задает рамки для определения олигометастатической болезни. Благодаря успехам лекарственного лечения диссеминированного рака легкого в последние годы речь идет прежде всего о таргетной терапии. Появляются работы, посвященные олигометастатическому прогрессированию при успехе данного лечения. Так, интересно исследование [8], посвященное значению методов локального контроля при лечении олигометастатического прогрессирования у больных с наличием активирующих мутаций (мутация EGFR и транслокация ALK). В данном исследовании среднее время до прогрессирования составило 9 мес. для АКК+-пациентов, получавших кризотиниб, и 13,8 мес. у EGFR+-пациентов, получавших эрлотиниб. У 25 пациентов использованы
методы локального контроля очага прогрессирова-ния (15 ALK+, 10 EGFR+; 24 - радиотерапия, 1 -хирургическое вмешательство) и продолжена тар-гетная терапия. У 19 из 25 отмечено дальнейшее прогрессирование, среднее время до прогрессиро-вания составило 6.2 мес. Авторы заключают, что применение агрессивных методов локального контроля обеспечивает у ряда больных успех продолжения таргетной терапии. Данная тактика лечения, возможно, имеет теоретическое обоснование в гетерогенности опухоли и метастазов. При сохранении общего лекарственного контроля за болезнью локальное воздействие на очаг, резистентный к терапии, вполне способен улучшить результаты лечения и увеличить общую продолжительность жизни у больных с наличием активирующих мутаций.
Таким образом, суммируя данные литературы, если вести речь об олигометастатической болезни, мы можем столкнуться с 3 группами больных (по срокам выявления метастазов):
■ одновременное (синхронное) с выявлением первичной опухоли наличие солитарного метастаза;
• метахронное относительно выявления первичной опухоли появление соли-тарного метастаза (олигопрогрессиро-вание);
• при наличии диссеминированного метастатического поражения, активирующей мутации, положительной динамике по большинству очагов на фоне эффективного лечения - рост одного из очагов.
Факторы прогноза
Группа пациентов с олигометастатической болезнью является достаточно искусственной; поэтому именно отбор лиц с благоприятным прогнозом из всей группы лиц с метастатическим поражением является основой успеха лечения. В данном контексте именно выбор прогностических факторов предопределяет выбор конкретного больного, у которого при максимально агрессивном лечении, затрате времени и усилий, в том числе материальных, можно ожидать значительного увеличения общей выживаемости. В литературе наиболее часто среди факторов прогноза рассматривают следующие: время появления метастазов, органотропность метастазов, наличие поражения лимфоузлов средостения. По времени появления солитарного метастаза: синхронное поражение, по мнению ряда авторов, ассоциируется с плохим прогнозом [7]. Крайне важным фактором прогноза при олигомета-статическом процессе является поражение лимфоузлов средостения. Поэтому при отборе пациентов для агрессивного лечения необходимо использовать методы оценки медиастинальных лимфоузлов, включая медиастиноскопию [3]. Так в работе Billing et al. при оценке результатов лечения больных с солитарным поражением головного мозга в группе пациентов с N2 (6 больных) никто не пере-
жил 3-летний рубеж, при этом у пациентов с N0 (10 больных) 5-летняя выживаемость составила 35 % [13].
В 2013 г. группой японских авторов предложена основанная на обзоре имеющейся литературы классификация олигометастатической болезни (см. таблицу). В качестве принципиальных моментов, определяющих прогноз и, соответственно, тактику лечения, авторы предложили:
• время появления метастазов (синхрон-ные/метахронные)
■ их количество,
■ их гистогенез;
• органотропность опухоли.
Однако данное предложение имеет и значительный недостаток - низкую клиническую значимость: если с группой неблагоприятного прогноза ситуация более менее понятна (вероятно, авторы не рекомендуют им агрессивной тактики лечения), в группе благоприятного прогноза показан комплексный подход, что делать с двумя оставшимися - ясно не совсем. Без сомнения, в дальнейшем необходима более однозначная классификация олигометастатической болезни, по каждой нозологической форме - своя, с четким и понятным разграничением на 2 группы:
1. пациенты с благоприятным прогнозом -им рекомендовано максимально агрессивное лечение и комплексный подход;
2. лица с неблагоприятным прогнозом -тактика ведения которых должна соответствовать стандартам оказания помощи больным с диссеминированным метастатическим процессом.
Также нельзя не отметить, что проведение паллиативного вмешательства («оставление» макроскопической опухоли) либо проведение только химиотерапии ухудшают прогноз и результаты лечения у больных с олигометастатическим поражением [4].
Лечебная тактика
В целом все авторы в настоящее время сходятся во мнении о необходимости комбинированного подхода при лечении олигометастатической болезни, о преобладающей роли хирургического лечения среди методов локального контроля и о выборе в пользу максимально возможных малоин-вазивных вмешательств.
Открытым остается лишь вопрос о порядке применения методов системного и локального воздействия [3]. Каждый из подходов имеет плюсы и недостатки. При проведении в первую очередь хирургического/радиохирургического вмешательства по поводу первичной опухоли и/или солитарного метастаза лучше условия оперирования, уменьшается объем потенциально активной опухолевой ткани. Однако при развитии послеоперационных/лучевых осложнений сроки системного лечения могут отодвигаться.
Таблица
Классификация определения прогноза ОМБ по Niibe-Onishi-Chang.
Прогноз
Благоприятный
Относительно благоприятный
Относительно неблагоприятный
Неблагоприятный
Олигопрогрессирование (метахронное поражение) 1-2 очага
НМРЛ (головной мозг и надпочечник) Рак прямой и толстой кишки (легкое и печень) Рак почки
Олигопрогрессирование (метахронное поражение) 1-2 очага.
Рак молочной железы (кости, легкое и печень). МРЛ (головной мозг). 3-5 очагов.
НМРЛ (головной мозг и надпочечник). Рак прямой и толстой кишки (легкое и печень). Рак почки.
Синхронные олигометастазы.
1-2 очага.
НМРЛ (головной мозг и надпочечник). Рак прямой и толстой кишки (легкое и печень). Рак почки.
Олигопрогрессирование (метахронное поражение) 3-5 очагов.
Рак молочной железы (кости, легкое и печень). МРЛ (головной мозг).
Синхронные олигометастазы.
3-5 очагов.
НМРЛ (головной мозг и надпочечник). Рак прямой и толстой кишки (легкое и печень). Рак молочной железы (кости, легкое и печень).
Олигометастазы и олиго-прогрессирование (мета-хронное поражение). Рак поджелудочной железы (любой очаг). Меланома (любой очаг). Саркома (любой очаг).
Множественные метастазы
Также возможны неадекватная оценка распространенности метастатического поражения и выявление в дальнейшем «молчавших» метастазов.
Каждый автор в настоящее время решает данный вопрос для себя сам. Убедительных доказательств по преимуществу любого из рассмотренных тактических решений в настоящее время не существует. Кроме того, учитывая получаемые положительные результаты лекарственного лечения для пациентов с диссеминированным метастатическим НМРЛ, в целом вполне вероятно появление сообщений о значимом вкладе применения таргет-ных препаратов и иммунотерапии для лечения оли-гометастатической болезни в ближайшее время.
Подгруппы наиболее частого метастатического поражения
Поражение головного мозга Это наиболее часто встречающийся в литературе вариант солитарного поражения, подлежащий более агрессивному лечению. Так, в проспективном рандомизированном исследовании Patchell et al. [9] сравнили результаты хирургического вмешательства и биопсии с последующим облучением всего головного мозга при солитарном метастазе (77 % случаев - НМРЛ) в головной мозг. Отмечено улучшение общей выживаемости при более агрессивном хирургическом лечении (полноценная резекция; 40 нед. против 15 нед.; р<0.01).
В ретроспективное исследование Bonette et al. (2001) были включены данные 103 больных с синхронным метастатическим поражением головного мозга при НМРЛ, всем пациентам выполнено
хирургическое лечение (большинству в объеме Rq: 97 - нейрохирургическое; 95 - торакальное хирургическое), при этом медиана выживаемости составила 12,6 мес., а ОВ (рассчитанная по методу Kaplan-Meier) - 1-; 2-; 3- и 5-летняя составила 56; 28; 13 и 11 %, соответственно [16].
В исследование Iwasaki et al. (ретроспективное, 2004) были включены данные 70 пациентов НМРЛ с солитарным поражением головного мозга: операция на легком и головном мозге выполнена 41; 29 - операция на легком с адъювантным лечением по поводу метастаза в головной мозг. В группе с выполненными вмешательствами на легком и головном мозге 1- и 3-летняя выживаемость составила 66,4 и 21,9 %, а во второй - 33,2 и 6,6 % соответственно [14].
В исследовании Girard at al. (ретроспективное, 2006) были включены данные о 51 пациенте с выполненным нейрохирургическим вмешательством по поводу солитарного метастаза НМРЛ. Больные были разделены на 2 группы: в первую вошли лица с локальным лечением по поводу первичной опухоли легкого (хирургическое или радиохирургическое вмешательство); во вторую - только перенесшие системную терапию. Медиана выживаемости составила 22,5 мес. в первой и 7,1 мес. во второй; 1- и 2-летняя выживаемость: 69 и 42 % в первой; 33 и 5 % во второй группе больных [15].
Интересно ретроспективное исследование Billing еt al. (2001), в которое были включены данные 28 пациентов с хирургическим вмешательством по поводу НМРЛ и солитарного метастаза в головной мозг. Во всех случаях сначала выполня-
лось нейрохирургическое вмешательство. Медиана выживаемости составила 24 мес., 1-, 2- и 5-летняя выживаемость составила 64,3; 54 и 21 % соответственно [13].
Еще один вопрос - об очередности оперативного/радиохирургического вмешательства на легком и головном мозге. Большинство авторов предлагают основывать свой выбор на более «сим-птомном» очаге [3].
Существуют работы, делающие вывод о сравнимых результатах стереотаксической радиохирургии и хирургического вмешательства по поводу метастатического поражения головного мозга при НМРЛ. Так, в работе Б1аппегу й а1. сообщается о медиане выживаемости 33 и 9 мес. и 5-летней выживаемости 13 и 8 % для метахронных и синхронных метастазов в головной мозг соответственно [23]. Стереотаксическая радиохирургия обеспечивает хороший локальный контроль и может быть обоснованной альтернативой краниотомии в случае отсутствия неврологической симптоматики [24].
Поражение другого легкого
Среди «благоприятных» органов-мишеней при НМРЛ наиболее часто выделены головной мозг и надпочечники. Однако с нашей точки зрения и солитарное поражение другого легкого также можно отнести к категории условно «благоприятных». Если обратится к классификации ТОМ 7 издания, причиной разделения пациентов IV стадии НМРЛ на М1а и М1ь послужили результаты исследований 1Л8ЬС с достоверной разницей в общей выживаемости в данных группах (8-10 мес. против 6 соответственно). Таким образом, у пациентов с соли-тарным метастазом в другое легкое, либо на плевре, стоит ожидать более благоприятное течение болезни [6]. Интересно, что для следующей (8) редакции классификации ТОМ на основании анализа базы данных пациентов за 1999-2010 гг. многие исследователи предлагают выделить 3 подгруппы (М1а - метастатическое поражение внутригрудной локализации; М1Ь - солитарное поражение одного органа внегрудной локализации и М1С - множественное поражение внегрудной локализации) категории М1 [22]. Данное предложение основывается на анализе результатов лечения у больных с метастазами, расположенными вне грудной полости: при солитарном метастазе в единичном органе медиана выживаемости была выше, чем при множественных метастазах - 11,4 против 6,3 мес. соответственно (см. рис.).
Хирургический метод остается приоритетным у больных с солитарным метастатическим поражением другого легкого. Однако встает вопрос о лечебной тактике при выявлении метастазов в лимфоузлах средостения. Среди предложений можно отметить решение об ограничении объема хирургического вмешательства резекцией легкого с одной стороны и облучения в стереотаксическом варианте - с другой [3].
Рис. Предложения по модернизации 8 издания классификации ТКМ. Медиана выживаемости в подгруппах М1 при НМРЛ (цит. по [22], с дополнениями).
Метастаз в надпочечник
Хирургический метод является приоритетным у данных больных, причем ключевую роль в благоприятном течении болезни играет статус N0 [17; 18]. 5-летняя выживаемость у таких пациентов может достигать 25% [19].
Другие (редкие) варианты олигометастатического поражения Среди редко встречающихся вариантов ОМБ описаны случаи поражения кожи, костей скелета, толстой кишки, экстраторакальных лимфоузлов [11]. В указанное исследование были включены данные 50 пациентов с солитарным метастазом; 9 -с 2; 2 - с 3. По локализации: головной мозг (п = 36), кость (п = 11), надпочечник (п = 4), другое легкое (п = 4), экстраторакальный лимфоузел (п = 4), кожа (п = 2) и толстая кишка (п = 1).
Лечение обязательно включало хирургическое вмешательство и/или облучение (13 Гр*3). 2-летняя выживаемость составила 38 %.
Существуют единичные сообщения о выполнении экстраплевральной пневмонэктомии при поражении плевры при НМРЛ. Однако данные сообщения носят эксклюзивный и экспериментальный характер и не могут быть рекомендованы в повседневную практику, несмотря на встречающиеся крайне положительные результаты. Так по данным Уокш К й а1., выполнивших 11 экстраплевральных пневмонэктомий за период 1988-1999 гг., 5-летняя выживаемость пациентов составила 54,5 % [12].
В 2015 г опубликован обзор литературы по случаям солитарного метастатического поражения поджелудочной железы при раке легкого [4]. Среди опубликованных с 1970 по 2014 гг. случаев авторы отобрали сведения о 32 пациентах, соответствовавших критериям поиска. Среди достоверно улучшающих факторов прогноза авторы отмечают случайное нахождение солитарного метастаза при обследовании. В большинстве случаев пациентам выполняли панкреатодуоденальную резекцию. Медиана выживаемости для данных пациентов составила 29 мес., а 2- и 5-летняя выживаемость соста-
вила 65 и 23 % соответственно. Паллиативное вмешательство, либо проведение только химиотерапии ассоциировались с медианой выживаемости 8 мес, 2- и 5-летней выживаемостью 25 и 8 % соответственно.
Заключение
Суммируя опубликованные данные исследований, можно сказать, что при тщательном отборе среди пациентов с распространенным, метастатическим НМРЛ возможно выбрать группу лиц, у которых при адекватной интеграции методов локального контроля и системной терапии вполне реально значительно увеличить общую выживаемость и получить результаты, сравнимые с таковыми при радикально операбельном НМРЛ.
Однако сохраняются вопросы по отбору и тактике лечения, требующие дальнейших проспективных исследований, несмотря на трудности отбора больных и относительно малое число таких пациентов.
Список литературы
1. ЕМо C, Hasumi T, Matsumura Y, Sato N, Deguchi H, Oizumi H, Sagawa M, Tsushima T, Takahashi S, Shibuya J, Hirose M, Kondo T. A Prospective Study of Surgical Procedures for Patients With Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer. J. Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Mar 19.
2. Gray PJ, Mak RH, Yeap BY, Cryer SK, Pinnell NE, Christianson LW, Sher DJ, Arvold ND, Baldini EH, Chen AB, Kozono DE, Swanson SJ, Jackman DM, Alexander BM. Aggressive therapy for patients with non-small cell lung carcinoma and synchronous brain-only oligometastatic disease is associated with long-term survival. Clin Cancer Res. 2014 Jul 10.
3. Vallieres E. Oligometastatic NSCLC: the changing role of surgery. Trans Lung Cancer Res. 2014; 3(3): 192-4.
4. DeLuzio M, Moores C, Dhamija A, Wang Z, Cha C, Boffa D, Detterbeck F, Kim A. Resection of oligometastatic lung cancer to the pancreas may yield a survival benefit in select patients - A systematic review. Published Online: April 03, 2015. Publication stage: In Press Corrected Proof
5. Folkert M, Timmerman R. Review of Treatment Options for Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 13, Issue 3 March 2015. 186-93.
6. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol. 2007;2(8):686-693.
7. Peters S, Adjei AA, Gridelli C, Reck M, Kerr K, Felip E; ESMO Guidelines Working Group. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23(suppl. 7): vii56-vii64.
8. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogeneaddicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012; 7(12): 1807-1814.
9. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med. 1990; 322(8): 494-500.
10. Hung J, Durrani H, Aljumaily R, Arastu H, Leinweber C, Rosenman J, Walker P; Oligometastatic non-small cell lung cancertreated with curative intent. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e19034).
11. Griffioen GH1, Toguri D, Dahele M, Warner A, de Haan PF, Rodrigues GB, Slotman BJ, Yaremko BP, Senan S, Palma DA. Radical treatment of synchronous oligometastatic non-small cell lung carcinoma (NSCLC): patient outcomes and prognostic factors. Lung Cancer. 2013 Oct; 82(1): 95-102.
12. Yokoi K, Matsuguma H, Anraku M. Extrapleural pneumonectomy for lung cancer with carcinomatous pleuritis. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, January 2002
13. Billing PS, Miller DL, Allen MS, et al. Surgical treatment of primary lung cancer with synchronous brain metastases. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122: 548-53.
14. Iwasaki A, Shirakusa T, Yoshinaga Y, Enatsu S, Yamamoto M. Evaluation of the treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis and the role of risk score as a survival predictor. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2004; 26(3):488-493.
15. Girard N, Cottin V, Tronc F, et al. Chemotherapy is the cornerstone of the combined surgical treatment of lung cancer with synchronous brain metastases. Lung Cancer. 2006;53(1):51-58.
16. Bonnette P, Puyo P, Gabriel C, et al. Surgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases. Chest 2001;119:1469-75.
17. Mercier O, Fadel E, de Perrot M, et al. Surgical treatment of solitary adrenal metastasis from non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:136-40.
18. Raz DJ, Lanuti M, Gaissert HC, et al. Outcomes of patients with isolated adrenal metastasis from non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg 2011;92:1788-92; discussion 1793.
19. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ, et al. Outcomes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J Clin Oncol 2008;26: 1142-7.
20. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):8-10.
21. Yuzuru Niibe,1 Joe Y. Chang,2 Hiroshi Onishi,3 Joseph Salama,4 Takao Hiraki,5 and Hideomi Yamashita6 Oli-gometastases/Oligo-Recurrence of Lung CancerPulmonary Medicine, Volume 2013 (2013).
22. Eberhardt WE1, Mitchell A, Crowley J, Kondo H, Kim YT, Turrisi A 3rd, Goldstraw P, Rami-Porta R; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015 Nov;10(11): 1515-22.
23. Flannery TW, Suntharalingam M, Kwok Y, Koffman BH, Amin PP, Chin LS, et al. Gamma knife stereotactic radiosurgery for synchronous versus metachronous solitary brain metastases from non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 42: 327-33.
24. Simonova G, Liscak R, Novotny J Jr, Novotny J. Solitary brain metastases treated with the Leksell gamma knife: prognostic factors for patients. Radiother Oncol 2000; 57: 207-13.
