CC BY
13Порфирины Porphyrins
Макрогэтэроцмклы
http://macroheterocycles.isuct.ru
Статья Paper
DOI: 10.6060/mhc130230g
Оксидазная активность порфиринов железа и марганца с антиоксидантными 2,6-ди-трет-бутилфенольными группами
О. А. Герасимова,а@ Е. Р. Милаева,а М. Лоулоудиь
Посвящается Академику Ирине Петровне Белецкой по случаю ее юбилея
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия ьУниверситет Иоаннины, 45-110 Иоаннина, Греция ®Е-шаИ: olgagerasimova@inbox.ru
Проведено сравнительное исследование каталитической активности порфиринов FeIII и Мп111 содержащих в мезо-положениях антиоксидантные 2,6-ди-трет-бутилфенольные и фенильные группы на примере окисления стирола ШЮ4 в присутствии имидазола. Показана значительная роль 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп в каталитической активности порфиринов металлов. При окислении стирола ЫаЮ4 наблюдается низкая реакционная способность порфирина Мп111 с антиоксидантными группами (ЯРМп) по сравнению с его фенильным аналогом (Ph4РМп) и более высокая каталитическая активность в случае порфирина FeIII с 2,6-ди-трет-бутилфенольными группами (Я4PFe) по сравнению с его фенильным аналогом (Ph4PFe).
Ключевые слова: 2,6-Ди-трет-бутилфенол, порфирин железа, порфирин марганца.
Oxidase Activity of Iron and Manganese Porphyrins with Antioxidant 2,6-Di-ieri-butylphenol Groups
Olga A. Gerasimova,a@ Elena R. Milaeva,a and Maria Louloudib
Dedicated to Academician Irina P. Beletskaya on the occasion of her Anniversary
Moscow State Lomonosov University, 119992 Moscow, Russia bUniversity of Ioannina, 45-110 Ioannina, Greece @Corresponding author E-mail: olgagerasimova@inbox.ru
A comparative study of the catalytic activity of Fe111 and Mn111 porphyrins containing the antioxidative 2,6-di-tert-butylphenol and phenyl groups in meso-positions in the oxidation of styrene by NaIO4 in the presence of imidazole has been performed. The significant role of 2,6-di-tert-butylphenol groups in the catalytic activity of metal porphyrins has been observed. In the oxidation of styrene by NaIO4 Mn111 porphyrin with the antioxidant groups (R4 PMn) possesses a low reactivity compared to its phenyl analogue (Ph4 PMn), whereas Fe111 porphyrin with 2,6-di-tert-butylphenol groups (R4 PFe) shows catalytic effect that is higher than its phenyl analogue (Ph4 PFe).
Keywords: 2,6-Di-tert-butylphenol, iron porphyrin, manganese porphyrin.
Oxidase Activity of Iron and Manganese Porphyrins Введение
Синтетические аналоги природных порфиринов представляют в настоящее время интерес для применения в фармакологии и медицине. Липофильные свободные основания порфиринов и их комплексы с металлами накапливаются в липидном бислое клеточных мембран и могут транспортироваться в клетки живых организмов. [1] Photosan, Photohem применяются в фотодинамической терапии опухолевых заболеваний;[2] порфирин марганца AEOL 10150, как миметик супероксиддисмутазы, проходит клинические испытания в качестве препарата для борьбы с окислительным стрессом.[3-6]
Однако вследствие структурного и функционального сходства с активными центрами гемовых белков (оксигеназ) металлопорфирины проявляют каталитическую активность в реакциях окисления различных органических субстратов. В результате, использование порфиринов, например, в качестве сенсибилизаторов в терапии и диагностике опухолевых заболеваний осложняется неконтролируемыми побочными процессами окисления важных биологических субстратов - компонентов белков, ДНК и липидов. В связи с этим возникает необходимость создания новых синтетических порфиринов с управляемой оксигеназной активностью. Такая задача может быть решена в результате получения полифункциональных систем, в которых органическое лигандное окружение металла обеспечивает анти- или прооксидатное действие порфиринов металлов. К таким системам относятся порфирины, содержащие в качестве периферийных органических заместителей антиоксидантные фрагменты 2,6-диалкилфенолов.
Пространственно-затрудненные 2,6-диалкилфе-нолы являются известными, широко применяемыми в промышленности антиоксидантами.[7] Эффективность 2,6-ди-трет-бутилфенолов в ингибировании процессов окислительной деструкции углеводородов определяется природой органической группы в пара-положении фенольного кольца.[8] Введение различных заместителей влияет на стабильность образующихся феноксильных радикалов, ответственных за механизм антиоксидант-
ного действия фенолов, величину энергии связи О-Н, растворимость 2,6-ди-трет-бутилфенолов в водных, органических или липидных средах, а также другие свойства. В связи с этим ведется активный поиск систем, обладающих комплексным набором характеристик, предъявляемых к антиокислительным агентам. С другой стороны, известно, что порфирины металлов являются катализаторами окисления органических субстратов. [э.ю] Раннее нами была изучена каталитическая активность в процессах окисления, оксигенирования, эпоксидирования модельных органических субстратов в присутствии иммобилизованных на поверхность силикагеля порфиринов железа и марганца, содержащих 2,6-ди-трет-бутилфенольные группы.[1112]
Целью данной работы является изучение активности порфиринов переходных металлов (Бе™, Мп111), содержащих в мезо-положениях группы 2,6-ди-трет-бутилфенола, как гомогенных катализаторов в окислительных процессах.
В настоящей работе для установления роли фе-нольных групп в активности порфиринов исследованы две серии соединений с 2,6-ди-трет-бутилфенольными и фенильными заместителями в мезо-положениях порфиринового кольца (Схема 1).
Экспериментальная часть
Свободные основания мезо-тетраарилпорфиринов синтезированы по методу Ротемунда конденсацией альдегидов с пирролом в пропионовой кислоте и на их основе получены комплексы с металлами (Ре111, Мп111), охарактеризованные данными электронной спектроскопии поглощения и масс-спектрометрии. [13-18] Получены серии порфиринов, содержащих фенольные (1-2) или фенильные (1а-2а) заместители.
Изучение каталитической активности порфиринов FeIII и Мп111 проводили на примере окисления стирола NaЮ4 в присутствии имидазола.
В настоящей работе окисление стирола NaЮ4 проводили в условиях, описанных ранее для иммобилизованных на поверхности силикагеля порфиринов,[11] при комнатной температуре в течение 1 ч в системе растворителей СН3СМН20 (0.54/0.27 мл) в присутствии в качестве катализаторов порфиринов 1-2 и 1а-2а, сокатализатора - имидазола, мольное соотношение составляло -катализатор^аЮ4:имидазол:суб-страт - 1:46:10:23.
R4PM: 1-2
t-Bu Т t-Bu ОН
Ph4PM: 1а-2а
М = FeCI (1,1а); MnCI (2,2а)
Схема 1.
О. А. Gerasimova et al.
Таблица 1. Данные для процесса окисления стирола в присутствии порфиринов FeIII (1, 1а) и Мп111 (2, 2а).
№ Порфирин Выход продуктов окисления, % Конверсия TOF■10"2, ч-1а
фенилацетальдегид 2-фенилоксиран субстрата, % по альдегиду по эпоксиду
1 R4PFe 4 2 81 97 43
1а Ph4PFe 5 1 51 125 21
2 R4PMn <1 <1 36 7 4
2а Ph4PMn 10 4 70 238 82
аСН3СМН2О = 0.54/0.27 мл, Р4РМ]/[№Ю4]/[1т]/^] = 1:46:10:23, время реакции 1 час.
Обсуждение результатов
Присутствие имидазола объясняется его значительной ролью в каталитических системах, и различным влиянием на данные системы при образовании координационной связи с металлом.119"211 С точки зрения изучения биомиметических особенностей механизма действия порфиринов Fe и Мп в процессах окисления субстратов особый интерес представляет система «субстрат - R4PM/Ph4PM - имидазол - окислитель». В настоящей работе методами электронной спектроскопии поглощения и масс-спектрометрии было показано образование комплексов порфиринов FeIII и Мп111 с имидазолом, который является миметиком активного центра гема.
Отличие механизма действия порфиринов FeIII от их Мп111 аналогов состоит в участии лиганда в образовании редокс-форм каталитически активной частицы. Окисление алкенов №Ю4 в присутствии порфиринов Мп111 включает образование активного оксокомплекса РМпу=О и низко реакционноспособного R4P•+MnIV=O,[22I а в присутствии порфиринов FeIII образование активного п-катион-радикала P•+FeIV=O.[23• 24]
При окислении стирола №Ю4 в присутствии порфиринов металлов (1-2, 1а-2а) основными продуктами являются 2-фенилоксиран и фенилацетальдегид. Образование данных продуктов окисления определяли методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ-МС) с использованием внутреннего стандарта (ацетофенона). В Таблице 1 приведены выходы продуктов окисления, конверсия субстрата и число оборотов реакции (TOF).
Из Таблицы 1 видно, что R4PMnIII (2) не проявляет каталитической активности в процессе окисления стирола №Ю4, в отличие от его фенильного аналога РИ4РМпш (2а), присутствие которого способствует более глубокому окислению стирола с образованием преимущественно фенилацетальдегида с выходом 10 %.
Порфирины железа 1 и 1а также проявляют невысокую каталитическую активность с образованием пре-
т 40 £ 30
(и
5 20
и 10
о
■ по альдегиду
■ по эпоксиду
[?4РРе РИ4РРе 1?4РМп РИ4РМп
Рисунок 1. Данные селективности (по фенилацетальдегиду и 2-фенилоксирану) окисления стирола №Ю4 в присутствии порфиринов FeIII (1, 1а) и Мп111 (2, 2а).
На Рисунке 1 приведена диаграмма селективности окисления стирола в присутствии порфиринов FeIII и Мпш. Селективность образования фенилацетальдегида в присутствии фенильных порфиринов FeIII (1а) и Мпш (2а) несколько выше, чем в случае их фенольных аналогов.
Низкие выходы продуктов окисления, по сравнению с ранее приведенными данными[11] для иммобилизованных порфиринов объясняются разложением порфиринов в данных условиях.
Сравнительный анализ механизма окисления углеводородов в присутствии порфиринов Fe и Мп, содержащих 2,6-ди-трет-бутилфенольные и фенильные заместители, показывает, что введение в порфирин Fe 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп приводит к возрастанию окислительной активности, в то время как порфирин Мп приобретает свойства антиоксиданта. Данный факт можно объяснить различием в механизме действия порфиринов Fe и Мп, а также вовлечением 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп в образование различных активных интермедиатов.
Раннее методом ЭПР было показано, что в окислительной системе, содержащей R4PFeIII, NaЮ4 имущественно фенилацетальдегида. В случае Ph4PFeIII и имидазол образуется активный п-катион радикал (1а) основным продуктом является фенилацетальдегид. R4P•+FeIV=O.[24I 2,6-Ди-трет-бутилфенольные группы
способствуют образованию R4P•+FeIV=O по сравнению с его фенильным аналогом.
В настоящей работе методами электронной спектроскопии поглощения и масс-спектрометрии изучено образование оксокомплексов РМ^=О и R4P•+MnIV=O и проведено сравнительное исследование 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп R4PFeIII (1) менее для порфиринов FeIII и Мпш, содержащих в реакционной
Однако в случае R4PFeIII (1) наблюдается более значительная конверсия субстрата, что свидетельствует о том, что образуются другие продукты окисления, помимо фенилацетальдегида и 2-фенилоксирана. Таким образом, R4PFeIII (1) проявляет более значительную каталитическую активность, чем его фенильный аналог, но в связи с наличием
стабилен в окислительной среде.
смеси имидазол и №Ю4.
Oxidase Activity of Iron and Manganese Porphyrins
0.0-1-,---,---,-,-,---i
400 500 600 700 800
им
Рисунок 2. Изменения электронного спектра поглощения R4PMn(Im) (1), через 1 мин после добавления N810,, (2), через 5 мин после добавления N810, (3). СН3С№«20 = 2:1, Р4РМп]/рт]/[№Ю4] = 1:10:40.
Спектр комплекса R4PMn с имидазолом (Я4РМп(1т)) характеризуется наличием узкой полосы Соре в области 476 нм и тремя ^-полосами в области 531, 582 и 623 нм соответственно. В течение 1 мин после добавления N810, к комплексу R4PMn(Im) наблюдается образование полосы в области 412 нм и широких полос в области 484, 637 и 675 нм (Рисунок 2).
Известно, что спектры РЬ^РМп™, оксокомплекс РИ4РМпу=0 и катион-радикал оксокомплекса РЬ4Р^+Мп™=0 характеризуются характеристичными полосами Соре в области 478, 408 и 430 нм соответственно.1221 Однако при наличие в системе двух интермедиатов Р^РМп^О и РИ^+Мп^О наблюдается полоса в области 420 нм.[22] Таким образом, можно предположить, что полоса в области 412 нм соответствует оксокомплексу R4PMnV=0 и небольшому количеству R4P•+MnIV=0, наличие которого способствует
масс-спектр практически не изменяется. Наиболее стабильным ионом является m/z = 735 а.е.м., однако в масс-спектре присутствует пик с m/z = 683 а.е.м., который, по-видимому, соответствует [Ph4PMnV=O]+ или [Ph4P^+MnIV=O]. Однако в связи с тем, что Ph4PMn проявляет значительную каталитическую активность по сравнению с его фенольным аналогом пик с m/z = 683 а.е.м. соответствует [Ph4PMnV=O]+.
Проведение реакции R4PMnin (2) с NaIO4 в тех же условиях, но без добавления имидазола, приводит к незначительным изменениям в спектре поглощения. Наблюдается падение интенсивности полосы Соре и появление широкой полосы в области 693 нм. Однако стабильной формы оксокомплекса R4PMnV=O в спектре не наблюдается, что свидетельствует о значительной роли имидазола, в стабилизации оксокомплекса.
В случае порфиринов Fe111 наблюдается аналогичная
сдвигу полосы Соре оксокомплекса R4PMnV=0 в более картина. В масс-спектре R4PFeIII (1) присутствует
длинноволновую область. Важно отметить, что полоса при 484 нм соответствует, как известно, стабильному 2,6-ди-трет-бутилфеноксильному радикалу, который образуется на периферии порфиринового кольца при действии окислителя.
Исследование методом масс-спектрометрии (ионизация «электрораспылением» в положительных ионах) показывает, что в случае R4PMnin (2) в масс-спектре наблюдается интенсивный пик m/z = 1180 а.е.м., который соответствует иону [R4PMn]+. После добавления имидазола наблюдается пик m/z = 1248 а.е.м., соответствующий иону [R4PMn(Im)]+, а после добавления NaIO4 пик с m/z = 1246 а.е.м., который, по-видимому, соответствует образованию производному дихинопорфодиметена (5,15-ди-(3,5-ди-трет -бутил-4-гидроксифенил)-10,20-ди-(3,5-ди-трет-бутил-4-хинометан)порфо-10,20-диметен) [R2R'2PMn-Im]+. В случае Ph4PMnin (2а) после добавления имидазола наблюдается пик с m/z = 735 а.е.м., который соответствует иону [Ph4PMn(Im)]+. После добавления окислителя
пик с m/z = 1181 а.е.м., который соответствует иону [R4PFe]+. После добавления имидазола в масс-спектре наблюдается пик m/z = 1249 а.е.м., [R4PFe(Im)]+, а после добавления окислителя наблюдается интенсивный пик с m/z = 1247 а.е.м., соответствующий производному дихинопорфодиметена [R2R'2PFe(Im)]+, как и в случае R4PMnin (2).
Таким образом, при сопоставлении спектральных и экспериментальных данных в случае порфиринов Mn с 2,6-ди-трет-бутилфенольными группами равновесие между интермедиатами R4PMnV=O и R4P^+MnIV=O смещено в сторону п-катион радикала, который образует малоактивный комплекс R4PMnIV(OH). В случае порфиринов Fe с 2,6-ди-трет-бутилфенольными группами равновесие также смещено в сторону образования п-катион радикала R4P^+FeIV=O, который является высоко реакционноспособным. В целом, наличие антиоксидантных 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп способствует образованию п-катион радикалов как в случае порфирина FeIII, так и в случае порфирина
O. A. Gerasimova et al.
Mn111, Однако важно отметить, что в первом случае (Fe) каталитическую активность возрастает, а во втором случае (Mn) падает. Таким образом, введение в молекулы порфиринов металлов антиоксидантных 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп обеспечивает возможность регулирования их оксидазной активности.
Выводы
Сравнительное исследование каталитической активности порфиринов Fe111 и Mn111 с 2,6-ди-трет-бутил-фенольными и фенильными группами при окислении стирола NaIO4 свидетельствует о важной роли 2,6-ди-трет-бутилфенольных групп. R4PMnin (2) проявляет антиокислительную (антиоксидантную) активность по сравнению с Ph4PMn (2а), а в случае порфирина R4PFein наблюдается увеличение каталитической активности по сравнению с Ph4PFe (1а). Таким образом, наличие антиоксидантных фенольных групп способствует образованию активного п-катион-радикала P^+FeIV=O и низко реакционноспособного R4P^+MnIV=O, который образует малоактивный комплекс R4PMnIV(OH).
Благодарность. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант №11-03-01134-а).
Список литературы
References
1. Keppler B.K. Metal Complexes in Cancer Chemotherapy. New York: VCN. 1993, 436 p.
2. Juarranz A., Jaen P., Sanz-Rodriguez F., Cuevas J., Gonzalez S. Clin. Transl. Oncol. 2008, 10, 148-154.
3. Konorev E., Kotamraju S., Zhao H., Kalivendi S., Joseph J., Kalyanaraman B. Free Radic. Biol. Med. 2002, 33, 988-997.
4. Rabbani Z.N., Salahuddin F.K., Yarmolenko P., Batinic-Haberle I., Thrasher B.A., Gauter-Fleckenstein B., Dewhirst M.W., Anscher M.S., Vujaskovic Z. Free Radic. Res. 2007, 41, 1273-1282.
5. Rabbani Z.N., Batinic-Haberle I., Anscher M.S., Huang J., Day B.J., Alexander E., Dewhirst M.W., Vujaskovic Z. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007, 67, 573-580.
6. Vujaskovic Z., Batinic-Haberle I., Rabbani Z.N., Feng Q.F., Kang S.K., Spasojevic I., Samulski T. V., Fridovich I., Dewhirst M.W., Anscher M.S.A. Free Radic. Biol. Med. 2002, 33, 857863.
7. Roginskiy V.A. Fenol'nye Antioksidanty: Reakcionnaja Sposobnost' i Effektivnost' [Phenol Antioxidants: Reactivity and Efficiency] Moscow: Nauka. 1988, 246 p. (in Russ.).
8. Denisov E., Denisova T. Handbook of Antioxidants: Bond Dissociation Energies, Rate Constants, Activation Energies and Enthalpies of Reactions. New York: CRC Press. 1995, 231 p.
9. Milaeva E.R., Shpakovsky D.B., Petrosyan V.S. Macromol. Symp. 2003, 204, 191-204.
10. Milaeva E.R. Ross. Khim. Zh. 2004,XLVIII, 20-29 (in Russ.).
11. Milaeva E.R., Gerasimova O.A., Maximov A.L., Ivanova E.A., Karakhanov E.A., Louloudi M., Hadjiliadis N. Catal. Comm. 2007, 8, 2069-2073.
12. Gerasimova O.A., Shpakobsky D.B., Milaeva E.R., Louloudi M., Hadjiliadis N. Moscow University Chemistry Bulletin 2007, 48, 322-328.
13. Semeikin A.S., Koifman O.I., Berezin B.D., Syrbu S.A. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, N. 10, 1359-1361 (in Russ.).
14. Semeikin A.S., Koifman O.I., Berezin B.D. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1986, N. 4, 486-490. (in Russ.).
15. Semeikin A.S., Koifman O.I., Berezin B.D. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1986, N. 6, 798-801. (in Russ.). [Chem. Heterocycl. Compd. 1986, N. 6, 629-632].
16. Milgrom L.R., Jones C.C., Harriman A. J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1988, 71-79.
17. Edwards L., Dolphin D.H., Gouterman M., Adler A.D. J. Mol. Spectrosc. 1971, 38, 16-32.
18. Ozawa T., Hanaki A. Inorg. Chim. Acta 1987, 130, 231-233.
19. Moghadam M., Tangestaninejad S., Habibi M.H., Mirkhani V. J. Mol. Catal. A 2004, 217, 9-12.
20. Suslick K.S., Acholla F.V., Cook B.R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2818-2819.
21. Mohajer D., Tangestaninejad S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 945-948.
22. Iamamoto Y., Assis M.D., Giuffi K.J., Prado C.M.C., Prellwitz B.Z., Moraes M., Nascimento O.R., Sacco H.C. J. Mol. Cat. A: Chem. 1997, 116, 365-374.
23. Iamamoto Y., Assis M.D., Ciuffi K.J., Sacco H.C., Iwamoto L., Melo A.J.B., Nascimento O.R., Prado C.M.C. J. Mol. Cat. A: Chem. 1996, 109, 189-200.
24. Christoforidis K.C., Louloudi M., Milaeva E.R., Sanakis Y., Deligiannakis Y. Mol. Phys. 2007, 105, 2185-2194.
Received 21.02.2013 Accepted 26.02.2013
