CC BY
25
Оксидативный статус предстательной железы и его динамика на фоне этиотропной антимикробной химиотерапии у больных хроническим бактериальным простатитом
О.И. Братчиков1, П.А. Дубонос1, И.А. Тюзиков2
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 305041 Курск, ул. К. Маркса, 3; Медицинский центр «Тандем-Плюс»; Россия, 150000Ярославль, Первомайский пер., 3в
Контакты: Олег Иванович Братчиков bratov45@mail.ru
Е га Е
Цель исследования — изучить некоторые исходные характеристики оксидативного статуса предстательной железы и их динамику на фоне этиотропной антимикробной монохимиотерапии у больных хроническим бактериальным простатитом (X.БП). Материалы и методы. В исследование включены 90 мужчин в возрасте 24—46 лет (средний возраст 38,2 ± 1,4 года) с XБП, составивших основную группу, и 30 клинически здоровых мужчин в возрасте 20—45лет (средний возраст 35,5 ± 1,5 года), вошедших в контрольную группу. Все мужчины в ходе исследования подвергались однотипному комплексному обследованию, а результаты обследования мужчин контрольной группы принимались в качествереференсных значений условной нормы. Проводили сбор жалоб и анамнеза, общефизикальное, специальное урологическое, микробиологическое, лабораторное, сонографическое исследование. Этиотропную антимикробную монохимиотерапию назначали индивидуально по результатам микробиологических исследований секрета предстательной железы; в качестве базового препарата в подгруппе лечения (n = 15), выделенной из основной группы на 2-м этапе исследования, в «слепом» исследовании использовали левофлоксацин в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Для оценки характеристик оксидативного статуса предстательной железы выполняли биохимические исследования секрета предстательной железы (определяли уровень активных форм кислорода (ЛФК), продуктов перекисного окисления липи-дов (диеновых конъюгат, малонового диальдегида), активность супероксиддисмутазы).
Результаты. У больных XБП в секрете предстательной железы выявлены лабораторные признаки выраженного окислительного стресса — усиленное образование AФК, повышение их функциональной активности (свободнорадикальная агрессия), усиление перекисного окисления липидов и повышение функциональной нагрузки на простатическую супероксиддисмутазу. Микробиологическая эффективность монохимиотерапии XБП составила 86,7 %. Наблюдалась положительная динамика ряда клинико-лабораторных параметров на фоне терапии, однако она не приводила к полной ликвидации болевого синдрома и оксидативных нарушений в секрете предстательной железы, а также статистически значимо не улучшала качество жизни пациентов и секреторную функцию предстательной железы. У больных XБПустановлена статистически значимая положительная корреляция между количеством AФКи активностью супероксиддисмутазы в секрете предстательной железы (n = 90; r = 0,413; р = 0,001), а также между количеством AФКв секрете предстательной железы и клиническим индексом боли (n = 90; r = 0,304;р = 0,001), что отражало существенную роль свободнорадикальной агрессии как неинфекционного компонента многофакторного патогенеза болевого синдрома при XБП.
Заключение. Устойчивость резидуальных оксидативных нарушений и функционального дефицита в предстательной железе после стандартного курса антимикробной монохимиотерапии является основанием для дополнительного назначения антиокси-дантов и антигипоксантов при XБП.
Ключевые слова: хронический бактериальный простатит, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, супероксид-дисмутаза, антимикробная монохимиотерапия, антиоксиданты, антигипоксанты
Для цитирования: Братчиков О.И., Дубонос П.А, Тюзиков И.A. Оксидативный статус предстательной железы и его динамика на фоне этиотропной антимикробной химиотерапии у больных хроническим бактериальным простатитом. Лндрология и гени-тальная хирургия 2019;20(3):00—00.
DOI: 10.17650/2070-9781-2019-20-3-00-00
Oxidative status of prostate and its dynamics against etiotropic antimicrobial chemotherapy in patients with chronic
bacterial prostatitis
O.I. Bratchikov1, P.A. Dubonos1, I.A. Tyuzikov2
Kursk State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Karla Marksa St., Kursk 305041, Russia;
2Medical Center "Tandem-Plus"; 3v Pervomaysky Lane, Yaroslavl 150000, Russia The study objective is to investigate some initial characteristics of prostate oxidative status and their dynamics during the course of etiotropic antimicrobial monochemotherapy in patients with chronic bacterial prostatitis (CBP).
Materials and methods. The work is based on treatment of 90 men aged 24—46years (mean age 38.2 ± 1.4 years) with CBP (the treatment group), and 30 clinically healthy men aged 20—45 years (mean age 35.5 ± 1.5 years) (control group). All men underwent the same type of comprehensive examination during the study, and the results of the examination of the men of the control group were taken as reference values of the conditional norm. Complaints and anamnesis were collected. General physical, special urological, microbiological, laboratory, sonographic studies were performed. The etiotropic antimicrobial monochemotherapy was selected according to the results of microbiological studies of the secretion of the prostate gland, and levofloxacin (500 mg within 28 days) was chosen as a base drug for the subgroup of treatment (n = 15) isolated from the treatment group in the 2nd stage of the study. To assess the characteristics of the prostate oxidative status and its dynamics during etiotropic antimicrobial monochemotherapy, various modifications of biochemical studies of the secretion of the prostate were performed (reactive oxygen species (ROS), lipid peroxidation products (diol conjugates, malonic dialdehyde), activity of superoxide dismutase).
Results. In patients with CBP in the secretion of the prostate due to increased ROS formation, increased functional activity (free radical aggression), increased reactions of lipid peroxidation and increased functional load on prostatic superoxide dismutase. Antimicrobial monochemotherapy of CBP was characterized by a microbiological efficacy of 86.7 % and was accompanied by a positive dynamics of a number of clinical and laboratory parameters of chronic bacterial prostatitis, however, this did not lead to the complete elimination of pain syndrome and oxidative disorders in the secretion of the prostate, and also did not significantly improve the quality life of patients and prostate secretory function. In patients with CBP a significant positive relationship was found between the amount of ROS and superoxide dismutase activity in the secretion of the prostate (n = 90; r = 0.413; p = 0.001); and the positive relationship between the amount of ROS in the secretion of the prostate and the clinical pain index (n = 90, r = 0.304, p = 0.001), which reflected the essential role of free radical prostatic aggression as an non-infectious component of the multifactorial pathogenesis of the pain syndrome in CBP.
Conclusion. The persistence of residual oxidative disorders andfunctional deficits in the prostate after a standard course of microbial mono-chemotherapy justifies the advisability of the additional administration of antioxidants and antihypoxic agents in CBP.
Key words: chronic bacterial prostatitis, oxidative stress, lipid peroxidation, superoxide dismutase, antimicrobial monochemotherapy, anti-oxidants, antihypoxants
For citation: Bratchikov O.I., Dubonos P.A., Tyuzikov I.A. Oxidative status of prostate and its dynamics against etiotropic antimicrobial chemotherapy in patients with chronic bacterial prostatitis. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2019;20(3):00—00.
Введение
Современная концепция патогенеза большинства заболеваний человека базируется на фундаментальной теории свободных радикалов, известной также как теория окислительного (оксидативного) стресса [1]. Окислительный стресс в широком смысле слова трактуется как разнообразные проявления на системном, органном и клеточном уровнях избыточных окислительно-восстановительных реакций, приобретающие неконтролируемый каскадный характер в связи с неконтролируемым (избыточным) поступлением извне свободных радикалов или их эндогенной гиперпродукцией [2—5]. В условиях любого окислительного стресса существенно усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ), вызывающее разнообразные повреждения во всем организме, прежде всего в мембранах клеток (мембранопатия) [6]. Одновременно с этим развивается системная и клеточно-тканевая гипоксия вследствие выраженных нарушений функций митохондрий, которые при избытке свободных радикалов не в состоянии адекватно выполнять свои главнейшие функции детоксикации и синтеза энергии (митохонд-риальная дисфункция) [7]. К активации ПОЛ может приводить совершенно любой экзогенный или эндогенный фактор, но чаще всего индуцирующими факторами становятся стресс любого происхождения, ишемия, реперфузия тканей (реперфузионный синдром),
воспаление (асептическое (цитокиновое) или инфек-ционно-бактериальное), а также недостаточная активность факторов антиоксидантной системы защиты (АОСЗ) из-за дефицита эндогенных антиоксидантов и/или антигипоксантов [8, 9]. Дальнейшее развитие неблагоприятных гомеостатических событий в клетке при усилении окислительного стресса — прямое следствие мембранопатии и митохондриальной дисфункции (выход лизосомальных ферментов внутрь клетки, накопление в клетке ионов кальция, закисление клетки (внутриклеточный ацидоз), нарушения клеточной рецепции и перцепции (арефлексия клетки), апоптоз и некроз клетки и др.). Это приводит сначала к функциональной, а при сохранении и особенно усилении окислительного стресса — к органической клеточной и тканевой патологии на фоне истощения факторов АОСЗ клеток и тканей, вызывая поражение практически всех структур клетки и организма, включая ДНК, белки и липиды, что заканчивается формированием полиорганной патологии [10—12].
В последних научных публикациях показана важнейшая патофизиологическая роль гиперпродукции активных форм кислорода (АФК) на фоне ослабления факторов АОСЗ клеток в патогенезе воспалительных заболеваний предстательной железы, в частности хронического бактериального простатита (ХБП), при котором ключевыми триггерами свободнорадикальной
Е га Е
Е га Е
агрессии становятся патогенные микроорганизмы и лейкоциты [13—15]. Однако представления о степени выраженности и биохимической направленности сво-боднорадикальных патологических реакций, составляющих патофизиологическую сущность окислительного стресса в предстательной железе при ХБП, представляются неоднозначными, а в ряде случаев даже противоречивыми. Так, по данным одних авторов, при ХБП усиливается ПОЛ и, как следствие, повышается активность АОСЗ [16, 17], другие исследователи, напротив, указывают на снижение интенсивности ПОЛ и активности АОСЗ при ХБП [14], а третьи авторы, выполнившие клинико-экспериментальные исследования, продемонстрировали, что активность ферментов АОСЗ на фоне усиления реакций ПОЛ повышается на ранних стадиях ХБП, но в дальнейшем (особенно при запоздалом или неадекватном лечении) на фоне прогрессирующего увеличения концентрации АФК и продуктов ПОЛ уровень всех ключевых ферментов АОСЗ имеет тенденцию к снижению, что отражает высокий риск развития ее декомпенсации и необратимых нарушений оксидативного статуса предстательной железы [18—20]. Кроме того, остается практически не изученным влияние традиционной антимикробной химиотерапии на показатели оксидативного статуса предстательной железы: ведет ли микробиологическая санация предстательной железы к восстановлению оксидативного баланса, нарушенного вследствие инфекционно-индуцированного окислительного стресса? Ответ на этот вопрос очень важен как для улучшения результатов лечения ХБП, так и для снижения частоты его рецидивов, поэтому актуальность данного исследования несомненна.
Цель исследования — изучить некоторые исходные характеристики оксидативного статуса предстательной железы и их динамику на фоне этиотропной антимикробной монохимиотерапии у больных ХБП.
Материалы и методы
В основу работы положены результаты комплексного обследования и медикаментозного лечения 90 мужчин в возрасте 24—46 лет (средний возраст 38,2 ± 1,4 года) с верифицированным ХБП (основная группа). Исследование проведено в 2016—2018 гг. в амбулатор-но-поликлинических отделениях клиники урологии Курского государственного медицинского университета. Контрольную группу составили 30 клинически здоровых мужчин в возрасте 20—45 лет (средний возраст 35,5 ± 1,5 года), у которых в ходе комплексной диагностики была исключена какая-либо патология предстательной железы. Общая численность участников исследования составила 120 человек.
Исследование носило проспективный характер. Пациентов обеих групп включали в исследование (методом сплошной выборки) по мере обращения их к урологу за амбулаторной медицинской помощью.
Все мужчины подвергались однотипному комплексному обследованию. Результаты обследования мужчин контрольной группы принимались в качестве референсных значений условной нормы. В основной группе ХБП осуществлялась рандомизация пациентов, обусловленная прежде всего разнородностью назначаемого медикаментозного лечения.
Все участники исследования предварительно информированы о его целях и задачах, и каждый из них дал информированное согласие на участие, а также на использование полученных результатов для научных целей.
Критерии включения в исследование:
— наличие клинических симптомов ХБП (главный — хроническая тазовая/простатическая боль с характерной иррадиацией) в сочетании с соответствующими лабораторными данными (идентификация в секрете предстательной железы значимых патогенов в диагностически значимом титре (>103 КОЕ/мл);
— отсутствие в анамнезе хирургических операций или травм тазовой области и области промежности;
— отсутствие симптомов любого неврологического заболевания;
— отсутствие сахарного диабета 1-го или 2-го типа;
— отсутствие в анамнезе инфекций, передающихся половым путем, и отсутствие их клинико-лабора-торных признаков на момент начала исследования;
— возраст мужчин <50 лет.
Критерии исключения из исследования:
— наличие клинико-сонографических признаков инфравезикальной обструкции любого генеза;
— наличие симптомов со стороны нижних мочевы-водящих путей, характерных для гиперактивного мочевого пузыря;
— проведенная менее чем за 3 мес до начала исследования терапия по поводу любых симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей или хронической боли, не принесшая положительных результатов;
— прием медикаментов, способных воздействовать на мочевой пузырь и/или предстательную железу менее чем за 6 мес до начала исследования;
— имеющийся или предполагаемый рак предстательной железы (уровень общего простатического специфического антигена крови >4 нг/мл);
— индивидуальная непереносимость препаратов, использованных в настоящем исследовании, или наличие противопоказаний к ним.
У всех мужчин проводили сбор жалоб и анамнеза, общефизикальное, специальное урологическое, микробиологическое, лабораторное, сонографическое исследование по стандартным методикам. Этиотропную антимикробную монохимиотерапию подбирали индивидуально по результатам микробиологического
исследования секрета предстательной железы, а в качестве базового препарата для подгруппы лечения (n = 15), выделенной из основной группы на 2-м этапе исследования, в «слепом» исследовании использовали левофлоксацин в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней.
Для оценки оксидативного статуса предстательной железы выполняли различные модификации биохимических исследований секрета предстательной железы. Уровень АФК в секрете предстательной железы определяли методом люминолзависимой хемилюми-несценции; основными показателями уровня АФК были светосумма и максимальная амплитуда свечения [21—23]. Для оценки адекватности протекания окислительно-восстановительных реакций в секрете предстательной железы измеряли уровень промежуточных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгат, малонового ди-альдегида) и оценивали активность одного из ключевых ферментов АОСЗ клеток — супероксиддисмутазы (СОД). Уровень диеновых конъюгат изучали по методике И.Д. Стальной (1977) [24]. Содержание малонового диальдегида определяли спектрофлуориметриче-ским методом после реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили (1977) [25]. Активность СОД оценивали спектрофо-тометрическим методом по методике H. P. Mistra, I. Fridovich (1972) в модификации В.А. Костюка и со-авт. (1990), основанным на определении степени торможения реакции аутоокисления кверцетина в связи с тем, что одним из промежуточных продуктов этой реакции является супероксидный анион-радикал [26].
Статистическую обработку выполняли в программе Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0. (StatSoft, США) с использованием методов описательной и сравнительной статистики [27].
Результаты и обсуждение
Наличие в предстательной железе инфекционно-воспалительного процесса закономерно сопровождалось как увеличением количества АФК (в среднем в 6,3 раза по сравнению с контрольной группой; р <0,05), так и повышением их функциональной активности (в среднем в 3,5 раза по сравнению с контрольной группой; р <0,05), о чем свидетельствовали результаты лю-минолзависимой хемилюминесценции секрета предстательной железы.
Избыточность окислительно-восстановительных реакций в предстательной железе вследствие окислительного стресса отражала усиление процессов ПОЛ, которое проявлялось увеличением содержания диеновых конъюгат (в среднем на 52,4 % по сравнению с контрольной группой; р <0,05) и малонового диаль-дегида (в среднем на 34,0 % по сравнению с контрольной группой; р <0,05) на фоне активации АОСЗ
предстательной железы, отражением чего было повышение активности СОД (в среднем в 1,86 раза по сравнению с контрольной группой;р <0,05) в секрете предстательной железы (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика основных показателей оксидативного статуса секрета предстательной железы у больных хроническим бактериальным простатитом и мужчин контрольной группы, М ± m (95 % доверительный интервал) Table 1. Comparison of the main characteristics ofprostate status in patients with chronic bacterial prostatitis and control group, М ± m (95 % confidence interval)
Показатель Characteristic Основная группа Контрольная группа (n = 30)
Treatment group (n = 90) Control group (n = 30)
Светосумма простатического секрета Prostatic fluid light sum 8,51 ± 0,35* (4,89-9,43) 1,35 ± 0,14 (1,11-1,78)
Максимальная амплитуда свечения секрета предстательной железы Maximal amplitude of prostatic fluid light emission 2,1 ± 0,4* (0,9-2,8) 0,6 ± 0,1 (0,4-0,8)
Диеновые конъюгаты секрета предстательной железы, нмоль/мл Diene conjugates in prostatic fluid, nmol/l 12,5 ± 1,2* (8,4-15,7) 8,2 ± 1,5 (4,5-10,1)
Малоновый диальдегид секрета предстательной железы, нмоль/мл Malone dialdehyde in prostatic fluid, nmol/l 0,75 ± 0,03* (0,56-0,87) 0,56 ± 0,04 (0,50-0,62)
Активность суперок-сиддисмутазы секрета предстательной железы, усл. ед./мл Superoxide dismutase activity in prostatic fluid, RU/ml 78,34 ± 8,25* (63,56-92,55) 42,19 ± 2,14 (35,43-50,23)
*Различия статистически значимы при сравнении с контрольной группой (р <0,05).
*Significant differences compared to the control group (р <0.05).
Полученные данные свидетельствовали о наличии у больных ХБП в секрете предстательной железы лабораторных признаков выраженного окислительного стресса вследствие усиленного образования АФК, их повышенной функциональной активности (свободно-радикальной агрессии), усиления реакций ПОЛ и повышения функциональной нагрузки на один из ключевых специализированных ферментов АОСЗ — простатическую СОД, что отражало адекватную и достаточную мобилизацию защитно-компенсаторного потенциала АОСЗ при ХБП.
Для выявления взаимосвязей параметров оксида-тивного статуса предстательной железы с клинико-
Е га Е
лабораторными характеристиками ХБП проведен сравнительный их анализ (табл. 2).
Различия между контрольной и основной группами в уровне всех клинико-лабораторных показателей оказались статистически значимыми (р <0,05), что подтверждало негативное влияние инфекционного агента на оксидативный статус предстательной железы (повышение количества АФК, количества лейкоцитов в секрете, усиление процессов ПОЛ и активности СОД в ней) и ее функциональное состояние (резкое сниже-
ние количества лецитиновых зерен в секрете предстательной железы, высокая частота нарушений кристаллизации ее секрета), что с клинической точки зрения соответствовало более выраженному болевому синдрому и существенному нарушению качества жизни больных ХБП по сравнению с показателями здоровых мужчин контрольной группы (р <0,05).
Тем не менее, несмотря на наличие статистически значимых различий между средними значениями кли-нико-лабораторных параметров ХБП, статистически
Таблица 2. Сравнение клинико-лабораторных показателей у больных хроническим бактериальным простатитом и мужчин контрольной группы Table 2. Comparison of clinical and laboratory characteristics ofpatients with chronic bacterial prostatitis and control group
Показатель Characteristic Основная группа (n = 90) Контрольная группа (n = 30)
Treatment group (n = 90) Control group (n = 30)
Выраженность симптомов, баллы, М ± m (95 % ДИ) Symptom manifestation, points, М ± m (95 % CI) 8,50 ± 2,10* (5-17) 0,86 ± 0,20 (0-1)
Общая оценка симптомов, баллы, М ± m (95 % ДИ) Total symptom score, points, М ± m (95 % CI) 12,20 ± 2,10* (9-27) 0,61 ± 0,10 (0-1)
Индекс боли, баллы, М ± m (95 % ДИ) Pain index, points, М ± m (95 % CI) 4,90 ± 1,60* (6-14) 0,67 ± 0,20 (0-1)
Индекс качества жизни, баллы, М ± m (95 % ДИ) Quality of life index, points, М ± m (95 % CI) 3,30 ± 0,80* (2-5) 0,62 ± 0,20 (0-1)
Количество лейкоцитов в секрете предстательной железы (в поле зрения), М ± m (95 % ДИ) Leukocytes in prostatic fluid (in field of vision), М ± m (95 % CI) 38,80 ± 10,20* (15-60) 6,50 ± 1,50 (0-10)
Число пациентов с количеством лецитиновых зерен (в поле зрения), абс. (%): Number of patients with the number of lecithin granules (in field of vision), abs. (%): умеренным moderate сниженным decreased 35 (38,9)* 55 (61,1)* 27 (90,0) 30 (10,0)
Число пациентов с положительным результатом теста на кристаллизацию секрета предстательной железы, абс. (%) Number of patients with positive prostatic fluid crystallization test, abs. (%) 31 (34,4)* 26 (86,7)
Светосумма секрета предстательной железы, М ± m (95 % ДИ) Prostatic fluid light sum, М ± m (95 % CI) 8,51 ± 0,35* (4,89-7,43) 1,35 ± 0,14 (1,11-1,78)
Максимальная амплитуда свечения секрета предстательной железы, М ± m (95 % ДИ) Maximal amplitude of prostatic fluid light emission, М ± m (95 % CI) 2,1 ± 0,4* (0,9-2,8) 0,6 ± 0,1 (0,4-0,8)
Диеновые конъюгаты секрета предстательной железы, нмоль/мл, М ± m (95 % ДИ) Diene conjugates in prostatic fluid, nmol/l, М ± m (95 % CI) 12,5 ± 1,2* (8,4-15,7) 8,2 ± 1,5 (4,5-10,1)
Малоновый диальдегид секрета предстательной железы, нмоль/мл, М ± m (95 % ДИ) Malone dialdehyde in prostatic fluid, nmol/l, М ± m (95 % CI) 0,75 ± 0,03* (0,56-0,87) 0,56 ± 0,04 (0,50-0,62)
Активность супероксиддисмутазы секрета предстательной железы, усл. ед./мл, М ± m (95 % ДИ) Superoxide dismutase activity in prostatic fluid, RU/ml, М ± m (95 % CI) 78,34 ± 8,25* (63,56-92,55) 42,19 ± 2,14 (35,43-50,23)
*Различия статистически значимы при сравнении с контрольной группой (р <0,05). Примечание. ДИ — доверительный интервал. *Significant differences compared to the control group (р <0.05). Note. CI — confidence interval.
значимые корреляционные связи были выявлены лишь между некоторыми из них. Статистически значимая умеренная положительная связь установлена между количеством АФК и активностью СОД в секрете предстательной железы у больных основной группы (п = 90; г = 0,413; р = 0,001) (рис. 1).
Кроме того, статистически значимая положительная связь выявлена между количеством АФК в секрете предстательной железы и клиническим индексом боли (п = 90; г = 0,304; р = 0,001), что отражало существенную роль свободнорадикальной простатической агрессии как неинфекционного компонента многофакторного патогенеза болевого синдрома при ХБП (рис. 2).
Для изучения клинико-лабораторной и микробиологической эффективности, а также для оценки влияния на оксидативный статус предстательной железы стандартной антимикробной монохимиотерапии нами «вслепую» методом сплошной выборки было отобрано 15 больных ХБП из основной группы. В табл. 3 представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика результатов 28-дневного курса стандартной антимикробной монохимиотерапии, которая привела к лабораторной (микробиологической) санации предстательной железы у 13 (86,6 %) из 15 больных.
Курс антимикробной монохимиотерапии приводил к статистически значимому улучшению клинической симптоматики ХБП, что отражало изменение всех клинических параметров (р <0,05). Выраженность симптомов и общая оценка симптомов у всех пациентов с ХБП к моменту окончания курса антимикробной монохимиотерапии статистически значимо не отличались от аналогичных показателей здоровых мужчин контрольной группы (р >0,05). Несмотря на это, по окончании курса лечения у больных ХБП не был полностью
90 80
70 60
S и и с 50
и Й
s ü
* 5 о
40 30
20 10
0 5
1 on
0 а.
f с
с
1
14 12 10 8 6 4 2
♦ ♦ ♦
♦ ♦ ^
.....г..........i.......
♦ ♦
fE 0 2 4 6 8
< Светосумма, отн. ед. / Light sum, relative units
Рис. 1. Взаимосвязь между уровнем активных форм кислорода (свето-суммой) и активностью супероксиддисмутазы секрета предстательной железы у больных хроническим бактериальным простатитом (n = 90) Fig. 1. Correlation between the level of reactive oxygen species (light sum) and superoxide dismutase activity in prostatic fluid in patients with chronic bacterial prostatitis (n = 90)
0 2 4 6 8
Светосумма, отн. ед. / Light sum, relative units
Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем активных форм кислорода (свето-суммой) в секрете предстательной железы и индексом боли у больных хроническим бактериальным простатитом (n = 90) Fig. 2. Correlation between the level of reactive oxygen species (light sum) in prostatic fluid and pain index in patients with chronic bacterial prostatitis (n = 90)
ликвидирован болевой синдром, и, хотя индекс боли после лечения статистически значимо снизился в 3,8 раза, ее выраженность у больных ХБП после лечения оставалась в среднем на 64,2 % больше, чем у мужчин контрольной группы (р <0,05), что свидетельствовало о наличии у них резидуального болевого синдрома, непосредственно не связанного с наличием в предстательной железе микробных агентов, эрадикация которых была достигнута у 86,6 % больных.
После курса лечения у больных основной группы количество лейкоцитов в секрете предстательной железы статистически значимо уменьшилось в 2,8 раза по сравнению с уровнем до лечения и статистически значимо не отличалось от аналогичного показателя контрольной группы (р <0,05). Несмотря на это, статистически значимого улучшения секреторной функции предстательной железы на фоне антимикробной монохимиотерапии не наблюдалось, о чем свидетельствовало отсутствие статистически значимых различий содержания лецитиновых зерен в секрете предстательной железы до и после лечения (р >0,05).
Изучение динамики оксидативного статуса предстательной железы в основной группе больных показало, что эрадикация возбудителей из ткани предстательной железы приводила к статистически значимому уменьшению количества (в 4 раза) и активности (в 2,75 раза) АФК в секрете железы по сравнению с исходными показателями (р <0,05), однако уровень АФК не снижался до значений здоровых мужчин контрольной группы, превышая их в среднем на 34,5 % (р <0,05), что, по нашему мнению, отражает устойчивость выраженных оксидативных нарушений в ткани предстательной железы даже после ее антимикробной санации. На это также указывал повышенный (на 16,1 %) по сравнению с показателем контрольной группы уровень малонового диальдегида в секрете предстательной железы паци-
Е га Е
0
0
3
Таблица 3. Результаты стандартной антимикробной монотерапии хронического бактериального простатита Table 3. Results of standard antimicrobial monotherapy of chronic bacterial prostatitis
E
W
E
*Различия статистически значимы при сравнении с контрольной группой (р <0,05). **Различия статистически значимы при сравнении показателей до и после курса лечения (р <0,05). Примечание. ДИ — доверительный интервал.
*Significant differences compared to the control group (р <0.05). **Significant differences between pre-treatment and post-treatment levels (р <0.05). Note. CI — confidence interval.
Показатель Основная группа (n - 15) Treatment group (n - 15) Контрольная группа
Characteristic до лечения после лечения (n - 30) Control group (n - 30)
Число пациентов, у которых выявлен рост патогенов в секрете предстательной железы, абс. (%) Number of patients with increased pathogens in prostatic fluid, abs. (%) 15 (100,0) 2(13,3) 0 (0)
Выраженность симптомов, баллы, М ± m (95 % ДИ) Symptom manifestation, points, М ± m (95 % CI) 8,21 ± 1,30** (4-16) 0,92 ± 0,30** (0-2) 0,86 ± 0,10 (0-1)
Общая оценка симптомов, баллы, М ± m (95 % ДИ) Total symptom score, points, М ± m (95 % CI) 11,24 ± 1,40** (6-15) 0,63 ± 0,30** (0-3) 0,61 ± 0,10 (0-1)
Индекс боли, баллы, М ± m (95 % ДИ) Pain index, points, М ± m (95 % CI) 4,26 ± 0,60** (7-12) 1,13 ± 0,20*, ** (0-2) 0,67 ± 0,20 (0-1)
Индекс качества жизни, баллы, М ± m (95 % ДИ) Quality of life index, points, М ± m (95 % CI) 3,1 ± 0,40** (2-5) 0,98 ± 0,20*, ** (1-3) 0,62 ± 0,20 (0-1)
Количество лейкоцитов в секрете предстательной железы (в поле зрения), М ± m (95 % ДИ) Leukocytes in prostatic fluid (in field of vision), М ± m (95 % CI) 32,1 ± 5,3** (20-55) 11,5 ± 4,5** (8-14) 6,5 ± 1,5 (0-10)
Число пациентов с количеством лецитиновых зерен (в поле зрения), абс. (%): Number of patients with the number of lecithin granules (in field of vision), abs. (%): умеренным moderate сниженным decreased 5 (33,3) 10 (66,7) 6(40,0)* 9 (60,0)* 27 (90,0) 30 (10,0)
Светосумма секрета предстательной железы, М ± m (95 % ДИ) Prostatic fluid light sum, М ± m (95 % CI) 8,22 ± 0,35** (6,45-8,98) 2,06 ± 0,09*, ** (1,61-2,83) 1,35 ± 0,14 (1,11-1,78)
Максимальная амплитуда свечения секрета предстательной железы, М ± m (95 % ДИ) Maximal amplitude of prostatic fluid light emission, М ± m (95 % CI) 2,2 ± 0,3** (0,7-2,6) 0,8 ± 0,2** (0,6-1,3) 0,6 ± 0,1 (0,4-0,8)
Диеновые конъюгаты секрета предстательной железы, нмоль/мл, М ± m (95 % ДИ) Diene conjugates in prostatic fluid, nmol/l, М ± m (95 % CI) 11,8 ± 0,2** (8,9-12,9) 8,1 ± 0,4** (6,4-10,5) 8,2 ± 1,5 (4,5-10,1)
Малоновый диальдегид секрета предстательной железы, нмоль/мл, М ± m (95 % ДИ) Malone dialdehyde in prostatic fluid, nmol/l, М ± m (95 % CI) 0,82 ± 0,03** (0,64-0,90) 0,68 ± 0,03*, ** (0,72-0,90) 0,56 ± 0,04 (0,50-0,62)
Активность супероксиддисмутазы секрета предстательной железы, усл. ед./мл, М ± m (95 % ДИ) Superoxide dismutase activity in prostatic fluid, RU/ml, М ± m (95 % CI) 82,34 ± 4,42** (67,56-90,62) 35,19 ± 2,87*, ** (32,12-42,34) 42,19 ± 2,14 (35,43-50,23)
I
ентов с ХБП (р <0,05) при концентрации в нем диеновых конъюгат, статистически значимо не отличавшейся от уровня в контрольной группе (р >0,05), что было расценено нами как продолжающиеся (разбалансирован-ные) цепные клеточные реакции ПОЛ. Одновременно
с этим в секрете предстательной железы после курса антимикробного лечения выявлено статистически значимое снижение активности СОД не только по сравнению с уровнем до лечения (в 2,3 раза), что отражало уменьшение свободнорадикальной агрессии в предста-
АНДРОЛОГИЯ
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ
ANDROLOGY
AND GENITAL SURGERY
3
тельной железе после ее санации, но и по сравнению с показателем контрольной группы (на 16,6 %,р <0,05), что мы рассматриваем как проявление истощения (декомпенсации) естественной АОСЗ предстательной железы в ходе хронического инфекционно-воспали-тельного процесса.
Общая частота побочных эффектов антимикробной монохимиотерапии составила 20,1 % (табл. 4), однако все они были выражены достаточно слабо и носили транзиторный характер, что не потребовало отмены терапии ни у одного из пациентов.
Таблица 4. Побочные эффекты антимикробной монотерапии у больных хроническим бактериальным простатитом (n = 15) Table 4. Adverse effects of antimicrobial monotherapy in patients with chronic bacterial prostatitis (n = 15)
Побочный эффект Частота, абс. (%)
Adverse effect Frequency, abs. (%)
Диарея Diarrhea 1 (6,7)
Тошнота Nausea 1 (6,7)
Боли в желудке Stomachache 1 (6,7)
Всего Total 3 (20,1)
Таким образом, микробиологическая эффективность этиотропной монохимиотерапии ХБП составила 86,7 %. Наблюдалась положительная динамика ряда клинико-лабораторных параметров на фоне терапии, однако она не приводила к полной ликвидации болевого синдрома и оксидативных нарушений в секрете предстательной железы, а также статистически значимо не улучшала качество жизни пациентов и секреторную функцию предстательной железы. Несмотря на то что на фоне этиотропной антимикробной монохимиотерапии статистически значимо уменьшалось количество АФК в секрете предстательной железы по сравнению с показателями до лечения (р <0,05),
к моменту его окончания уровень АФК все же превышал показатель контрольной группы в среднем на 34,5 %, уровень малонового диальдегида — на 16,1 % (р <0,05), а активность простатической СОД у больных ХБП оказалась на 16,6 % ниже показателя контрольной группы (р <0,05), что было расценено как сохранение оксидативных нарушений в предстательной железе вследствие истощения ферментов ее естественной АОСЗ. Вероятно, постинфекционную устойчивость реакций свободнорадикального окисления и ПОЛ в ткани предстательной железы можно рассматривать как одну из важнейших причин резидуального болевого синдрома, обусловливающего низкое качество жизни больных ХБП даже после курса антимикробной монохимиотерапии, частота побочных эффектов которой достигала 20,1 %.
Заключение
Традиционным и наиболее распространенным в клинической практике методом лечения ХБП остается назначение (чаще всего в режиме монотерапии) антимикробного химиопрепарата, выбранного эмпирическим путем или с помощью лабораторной диагностики. Однако проведенное нами исследование выявило некоторую ограниченность такого подхода и его неспособность достичь ключевых целей лечения ХБП, которые, по нашему мнению, заключаются не только в максимально полной микробиологической эрадикации возбудителей из предстательной железы, но и в полной ликвидации болевого синдрома и максимальном восстановлении нарушенных на фоне инфекционно-вос-палительного процесса основных функций предстательной железы вследствие сохранения в ней остаточных оксидативных нарушений. Достижение этих целей предопределяет существенное улучшение качества жизни пациентов с ХБП и статистически значимо уменьшает частоту его рецидивов. Результаты нашего исследования могут быть использованы для обоснования патогенетической целесообразности дополнения антимикробной химиотерапии назначением антиоксидантов и антигипоксантов, что особенно актуально при рецидивирующем течении ХБП.
Е га Е
литература/references
1. Harman D. Aging: a theory based
on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956;11(3):298-300. DOI: 10.1093/geronj/11.3.298.
2. Rahal A., Kumar A., Singh V. et al. Oxidative stress, prooxidants, and antioxidants: the interplay. Biomed Res Int 2014;2014:761264.
DOI: 10.1155/2014/761264.
3. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зен-ков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. 556 с. [Menshchikova E.B., Lankin V.Z., Zenkov N.K. et al. Oxidative stress. Pro-oxidants and antioxidants. Moscow: Slovo, 2006. 556 p.
4. Romano A.D., Serviddio G.,
de Matthaeis A. et al. Oxidative stress
and aging. J Nephrol 2010;23 Suppl 15: S29-36.
5. Bartz R.R., Piantadosi C.A. Clinical review: oxygen as a signaling molecule. Crit Care 2010;14(5):234.
DOI: 10.1186/cc9185.
6. Bowles D.K., Torgan C.E., Ebner S. et al. Effects of acute, submaximal exercise on skeletal muscle
Е га Е
vitamin E. Free Radic Res Commun 1991;14(2):139-43.
7. Viña J., Borras C., Abdelaziz K.M. et al. The free radical theory of aging revisited: the cell signaling disruption theory of aging. Antioxid Redox Signal 2013;19(8):779-87.
DOI: 10.1089/ars.2012.5111.
8. Merksamer P.I., Liu Y., He W. et al. The sirtuins, oxidative stress and aging:
an emerging link. Aging (Albany NY)
2013;5(3):144-50.
DOI: 10.18632/aging.100544.
9. Robert A.M., Robert L. Xanthine oxido-reductase, free radicals and cardiovascular disease. A critical review. Pathol Oncol Res 2014;20(1):1-10.
DOI: 10.1007/s12253-013-9698-x.
10. Sastre J., Pallardó F.V., García de la Asunción J. et al. Mitocondria, oxidative stress and aging. Free Rad Res 2000;32(3):189-98.
11. Weinert B.T., Timiras P.S. Invited review: theories of aging. J Appl Physiol (1985) 2003;95(4):1706-16.
12. Kim B., Song Y.S. Mitochondrial dynamics altered by oxidative stress in cancer. Free Radic Res 2016;50(10):1065-70. DOI: 10.1 080/10715762.2016.1210141.
13. Bostwick D.G., de la Roza G., Dundore P. et al. Intraepithelial and stromal lymphocytes in the normal human prostate. Prostate 2003;55(3):187-93. DOI: 10.1002/pros.10224.
14. Кутлуев М.М. Состояние процессов свободнорадикального окисления
в ткани предстательной железы при простатите (экспериментально-клиническое исследование). Дис. ... канд. мед. наук. Н. Новгород, 2011. 119 с. [Kutluev M.M. Free radical oxidation processes in prostate tissue in prostatitis (experimental and clinical study). Dis. ... cand. of med. sciences. Nizhny Novgorod, 2011. 119 p. (In Russ.)].
15. Божедомов В.А., Николаева М.А., Ушакова И.В. и др. Роль процессов свободно-радикального окисления в патогенезе мужского иммунного бесплодия. Андрология и генитальная хирургия 2010;11(4):62-6. [Bojedo-mov V.A., Nikolaeva М.А., Ushakova I.V. et al. Role of free-radical oxidation process in male immune infertility
pathogenesis. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2010;11(4):62-6. (In Russ.)].
16. Леонтьев И.Г. Системная энзимотера-пия при комплексной лазеромагнито-электростимуляции предстательной железы у больных с хроническим уре-трогенным простатитом. В сб.: Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы ежегодной областной научно-практической конференции. Тюмень, 2003. С. 23-25. [Leontiev I.G. Systemic enzyme therapy in complex laseromagnetotherapy of the prostate
in patients with chronic urethrogenic prostatitis. In: Actual questions of dermatology and venereology. Materials of the annual regional scientific and practical conference. Tyumen, 2003. Pp. 23-25. (In Russ.)].
17. Зарубина И.В., Мокренко Е.В., Шабанов П.Д. Метаболические и противовоспалительные эффекты имму-номодуляторов трекрезана и полиок-сидония при экспериментальном простатите у крыс. Вестник Смоленской государственной медицинской академии 2016;15(2):15-21. [Zaru-bina I.V., Mokrenko E.V., Shabanov P.D. Metabolic and anti-inflammatory effects of trekrezan and polyoxidonium in experimental prostatitis in rats. Vfestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii = Bulletin of the Smolensk State Medical Academy 2016;15(2):15-21. (In Russ.)].
18. Zhou J.F., Xiao W.Q., Zheng Y.C. et al. Increased oxidative stress and oxidative damage associated with chronic bacterial prostatitis. Asian J Androl 2006;8(3):317-23. DOI: 10.1111/j.1745-7262.2006.00144.x.
19. Dai C.F., Zhang Z.Z., Qi X.L. et al. [Clinical and experimental study of treatment of nanmiqing capsule for chronicpr ostatitis(In Chinese)]. Zhonghua Nan Ke Xue 2002;8(5):379-82.
20. Xu S.B., Li S.W., Zheng X.M., Hu L.Q. [Treatment of experimental chronic bacterial prostatitis with free-radical scavenger in rats (In Chinese)]. Zhonghua Nan Ke Xue 2005;11(1):47-9.
21. White E., Bursey M. Chemiluminescence of luminol: the chemical reaction. J Am Chem Soc 1964;86(6):940-1.
22. Faulkner K., Fridovich I. Luminol and lucigenin as detectors for O2.-. Free Radic Biol Med 1993;15(4):447-51.
DOI: 10.1016/0891-5849(93)90044-u.
23. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. 219 с. [Haitov R.M., Pinegin B.V., Istamov Kh.I. Ecological immunology. Moscow: VNIRO Publishing House, 1995. 219 p. (In Russ.)].
24. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. В кн.: Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. C. 63-64. [Stalnaya I.D. Method for determining the diene conjugation of unsaturated higher fatty acids. In: Modern methods
in biochemistry. Moscow: Meditsina, 1977. Pp. 63-4. (In Russ.)].
25. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. В кн.: Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. C. 66-68. [Stalnaya I.D., Garishvili T.G. Method of determination of malonic dialdehyde using thiobarbituric acid. In: Modern methods in biochemistry. Moscow: Meditsina, 1977. Pp. 66-8. (In Russ.)].
26. Костюк В.А., Потапов А.Н., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения супероксиддисму-тазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопросы медицинской химии 1990;36(2):88-91. [Kostyuk V.A., Potapovich A.I., Kovaleva Zh.V. A simple and sensitive method of determination of superoxide dismutase activity based on the reaction of quercetin oxidation. Biomeditsinskaya khimiya = Problems of Medical Chemistry 1990;36(2):88-91.
(In Russ.)].
27. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. Ю.А. Данилова. Под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М.: Практика, 1999. 459 с. [Glantz S. Primer of Biostatistics. Transl. from English by Yu.A. Danilov.
Ed. by E. Buzikashvili, D.V. Samoilov. Moscow: Praktika, 1999. 459 p. (In Russ.)].
Вклад авторов
О.И. Братчиков: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных результатов, научное редактирование текста статьи; П.А. Дубонос: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа; И.А. Тюзиков: анализ полученных результатов, написание текста статьи. Authors contributions
0.1. Bratchikov: reviewivg of publications of article's theme, analysis of the obtained data, article scientific editing; P.A. Dubonos: reviewivg of publications of article's theme, obtaining data for analysis;
1.A. Tyuzikov: analysis of the obtained data, article writing.
ORCID авторов/ORCID of authors
О.И. Братчиков/O.I. Bratchikov: https://orcid.org/0000-0002-0906-9851 П.А. Дубонос/PA. Dubonos: https://orcid.org/0000-0001-9265-9467 И.А. Тюзиков/I.A. Tyuzikov: https://orcid.org/0000-0001-6316-9020
3
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.
E
W
E
Статья поступила: 22.03.2019. Принята к публикации: 20.06.2019. Article received: 22.03.2019. Accepted for publication: 20.06.2019.
