CC BY
226
Лекции
ч.
Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии
А.И. Федин
Одним из универсальных механиз- Относительная доступность и лег- щенные жирные кислоты обеспечива-мов жизнедеятельности клеток и про- кость образования СР в условиях не- ют мембранам большую подвижность,
цессов, происходящих в межклеточном пространстве, является образование свободных радикалов (СР). СР составляют особый класс химических веществ, различных по своему атомарному составу, но характеризующихся наличием в молекуле непарного электрона. СР являются непременными спутниками кислорода и обладают высокой химической активностью.
Процессы свободнорадикального окисления нужно рассматривать как необходимое метаболическое звено в окислительном фосфорилировании, биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот, иммунных реакциях. Оксид азота выполняет роль нейроме-диатора и принимает участие в регуляции кровотока. СР образуются при пе-рекисном окислении ненасыщенных жирных кислот с регуляцией физических свойств биологических мембран.
С другой стороны, свободноради-кальное окисление является универсальным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается че-тырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных, а потому токсичных СР или продуктов, их генерирующих.
Анатолий Иванович Федин -
профессор, зав. кафедрой неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ.
полного восстановления кислорода связана с уникальными свойствами его молекул. В химических соединениях атомы кислорода двухвалентны. Простейшей иллюстрацией этого является всем известная формула молекулы воды. Однако в молекуле кислорода оба атома соединены только одинарной связью, а остающийся на каждом атоме кислорода один электрон свободен. Основной устойчивой формой кислорода является так называемый триплетный кислород, в молекуле которого оба непарных электрона параллельны, но их спины (валентности) направлены в одну сторону. При разнонаправленном расположении спинов в молекуле образуется синглетный кислород, который по своим химическим свойствам является нестабильным и токсичным для биологических субстанций.
Образованию СР способствуют многие процессы, сопровождающие жизнедеятельность организма: стрессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, влияние техногенных загрязнений окружающей среды и ионизирующего излучения. По данным некоторых авторов, СР участвуют в патогенезе более 100 различных заболеваний.
Патологическое действие СР связано прежде всего с их влиянием на структурное состояние и функции биологических мембран. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов. Как известно, в состав клеточных мембран входит большое количество фосфолипидов. При появлении в мембране СР вероятность его взаимодействия с жирной кислотой нарастает по мере увеличения числа кратных связей. Поскольку ненасы-
то их изменения в результате процессов перекисного окисления липидов приводят как к увеличению вязкости мембран, так и к частичной утрате барьерных функций.
В настоящее время не вызывает сомнения факт изменения под действием СР функциональных свойств ряда ферментов, углеводов и белков, в том числе белков ДНК и РНК.
Головной мозг особо чувствителен к гиперпродукции СР и к так называемому окислительному стрессу. Окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции СР и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипаз-ного гидролиза, играет в патогенетических механизмах ишемии мозга особо значимую роль. В этих случаях основным фактором, повреждающим митохондриальные, плазматические и микросомальные мембраны, является высокоактивный гидроксильный радикал ОН. Повышенная продукция СР, инициируемая при ишемии мозга ара-хидоновой кислотой, является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постише-мического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов. В процессе ишемии вследствие энергодефицита снижается активность ферментов ан-тиоксидантной защиты: супероксиди-смутазы, каталазы и глутатионперок-сидазы. Одновременно уменьшается количество практически всех водо- и жирорастворимых антиоксидантов.
В последние годы окислительный стресс рассматривается также как один из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альц-
Лекции
у _
геймера и другие типы деменций, болезнь Паркинсона, боковой амиотро-фический склероз, эпилепсия и рассеянный склероз.
Наряду со свободнорадикальным окислением в процессе функционирования биологических объектов из групп радикалов вырабатываются вещества, обладающие антиоксидант-ным действием, которые называют стабильными радикалами. Такие радикалы не способны отрывать атомы водорода от большинства молекул, входящих в состав клетки, но могут совершать эту операцию с особыми молекулами, имеющими слабо связанные атомы водорода. Рассматриваемый класс химических соединений получил название антиоксидантов (АО), поскольку механизм их действия основан на торможении свободнора-дикальных процессов в тканях. В отличие от нестабильных СР, оказывающих повреждающее действие на клетки, стабильные СР тормозят развитие деструктивных процессов.
Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях ишемии и стресса. Сохранение окислительно-антиок-сидантного равновесия, являющегося важнейшим механизмом гомеостаза живых систем, реализуется как в жидкостных средах организма (кровь, лимфа, межклеточная и внутриклеточная жидкость), так и в структурных элементах клетки, прежде всего в мембранных структурах (плазматических, эндоплазматических и митохондри-альных, клеточных мембранах). К антиокислительным внутриклеточным ферментам относятся супероксиддисму-таза, осуществляющая инактивацию супероксидного радикала, и каталаза, разлагающая пероксид водорода.
Известные к настоящему времени биологические и химически синтезированные АО подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимые АО локализуются
там, где расположены субстраты-мишени атаки СР и пероксидов - наиболее уязвимые для процессов перекис-ного окисления биологические структуры. К числу таких структур относятся прежде всего биологические мембраны и липопротеины крови, а основными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты.
Среди жирорастворимых АО наиболее известен а-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород.
Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода. Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты, особенно важная для антиок-сидантной защиты структур мозга.
Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фе-нольных соединений. Число известных фенольных соединений превышает 20000. В значительных количествах они встречаются во всех живых растительных организмах, составляя 1-2% биомассы и более и выполняя разнообразные биологические функции.
Наибольшим разнообразием химических свойств и биологической активности отличаются фенольные соединения с двумя и более гидроксиль-ными группами в бензольном ядре. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. Антиоксидантные свойства фенолов связаны с наличием в их структуре слабых фенольных гид-роксильных групп, которые легко отдают свой атом водорода при взаимодействии с СР. В этом случае фенолы выступают в роли ловушек СР, превращаясь сами в малоактивные фенок-сильные радикалы.
В борьбе с СР принимают участие не только антиоксидантные вещества, вырабатываемые организмом, но и АО, поступающие в составе пищи. К АО
относятся также минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флаваноиды).
Следует отметить, что для того чтобы набрать физиологически необходимый минимум АО из продуктов растительного происхождения, удельный их вес при ежедневном питании должен существенно превосходить все остальные компоненты пищи. В рационе современного питания преобладают рафинированные и технологически обработанные продукты, лишенные ценных природных качеств. Принимая во внимание постоянно увеличивающуюся потребность в АО вследствие воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, становится понятной причина хронического дефицита АО у значительной части населения.
В клинике одними из наиболее часто применяемых естественных АО являются а-токоферол, аскорбиновая кислота и метионин. Концепция анти-оксидантного действия а-токоферола была сформулирована Тарре! А.1_. в 1953 г. Активно защищая гидроксиль-ной группой своего бензольного ядра клеточные мембраны, а-токоферол способствует сохранению активности мембрансвязанных ферментов, одновременно повышая уровень природных липидных АО. Взаимодействуя с гид-роксильным радикалом и оказывая "погашающее" действие на синглет-ный кислород, а-токоферол выполняет несколько функций, дающих в совокупности антиоксидантный эффект. В организме а-токоферол не синтезируется и относится к группе витаминов (витамин Е). Витамин Е принадлежит к числу важнейших универсальных жирорастворимых АО и играет роль природного иммуномодулятора, стимулируя бласттрансформацию Т-лимфоци-тов, нормализуя показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту и метионин целесообразно включать в комплекс восстановительного лечения многих неврологических заболеваний и их последствий. Их недостатками являются слабо выражен-
Лекции
_ ч.
ная антиоксидантная фармакокинети-ка и необходимость длительного (в течение нескольких недель) применения этих препаратов для развития антиок-сидантного эффекта.
В настоящее время синтетические препараты со свойствами АО широко применяются в клинической, в том числе в неврологической практике. Из синтетических антиоксидантных веществ хорошо изучен дибунол - жирорастворимый препарат, относящийся к классу экранированных фенолов. При дозировках 20-50 мг/кг показано его достаточно выраженное противо-ишемическое, противогипоксическое и ангиопротекторное действие.
Механизм действия другого жирорастворимого представителя экранированных фенолов - пробукола - обусловлен торможением перекисного окисления липопротеидов низкой плотности, что значительно снижает их атерогенность. Показано антиатеро-генное действие пробукола у больных сахарным диабетом.
Фенольным АО последнего поколения является препарат олифен, в молекуле которого представлены более 10 фенольных гидроксильных групп, способных обеспечить связывание большого числа СР. Препарат обладает выраженным пролонгированным антиоксидантным действием, способствуя активации микроциркуляции и обменных процессов в организме, в том числе в тканях мозга, в том числе за счет своего выраженного мембранопротекторного действия.
В последние годы изучается действие янтарной кислоты, ее солей и эфи-ров, представляющих собой универсальные внутриклеточные метаболиты. Янтарная кислота, содержащаяся в органах и тканях, является продуктом 5-й реакции и субстратом 6-й реакции цикла трикарбоновых кислот. Окисление янтарной кислоты в 6-й реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы. Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других интермедиатов данного цикла -лактата, пирувата и цитрата, продуци-
руемых на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидино-вых динуклеотидов, получил название "монополизация дыхательной цепи", биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ. В нервной ткани функционирует так называемый у-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого янтарная кислота образуется из у-амино-масляной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида. В условиях стресса и гипоксии образование янтарной кислоты возможно также в реакции окислительного дезаминирования а-кетаглутаровой кислоты в печени.
Антигипоксическое действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге ГАМК при функционировании шунта Робертса. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серо-тонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидро-геназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондри-альной цепи - цитохромоксидазы.
В настоящее время продолжается изучение использования производных янтарной кислоты с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений головного мозга. Одним из таких препаратов является отечественный препарат мексидол. Мексидол является АО - ингибитором СР, мемб-ранопротектором, уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Мексидол является также антиги-поксантом прямого энергизирующего действия, активируя энергосинтези-
рующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке. Препарат обладает гиполипидемичес-ким действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.
Мексидол оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы - транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепи-новые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу и, следовательно, взаимосвязь структур мозга. Кроме того, мексидол улучшает и стабилизирует метаболизм и кровоснабжение головного мозга, корригирует расстройства в регуляторной и микро-циркуляторной системах, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов, улучшает деятельность иммунной системы.
Высокая активность янтарной кислоты нашла применение в дезинток-сикационном растворе реамберин 1,5% для инфузий, в состав которого входят соль янтарной кислоты и микроэлементы в оптимальных концентрациях (магния хлорид, калия хлорид и натрия хлорид). Препарат обладает выраженным антигипоксическим и ан-тиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные биохимические процессы в клетке в период ишемии и гипоксии, уменьшая продукцию СР и восстанавливая энергетический потенциал клетки. Препарат инактивирует ферментативные процессы цикла Кребса и способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови. Препарат может быть использован в качестве энергокорректора у больных с первичными и вторичными ишемическими поражениями мозга, в том числе на фоне развития синдрома полиорганной недостаточности, при этом отмечено уменьшение выраженности эндотоксикоза и постишемиче-ских поражений как по клинико-лабо-раторным, так и по энцефалографическим показателям.
В последние годы активно изучается природный АО - тиоктовая (липое-
с
Лекции
j _
Рекомендуемая суточная потребность в естественных антиоксидантах (витаминах и минеральных веществах)
Категория Возраст, лет А, МЕ С, мг Е, МЕ В2, мг Se, мкг Zn, мг
Мужчины 11-14 3333 50 10 1,5 40 15
15-18 3333 60 10 1,8 50 15
19-24 3333 60 10 1,7 70 15
25-50 3333 60 10 1,7 70 15
>51 3333 60 10 1,4 70 15
Женщины:
небеременные 11-14 2667 50 8 1,3 45 12
15-18 2667 60 8 1,3 50 12
19-24 2667 60 8 1,3 55 12
25-50 2667 60 8 1,3 55 12
>51 2667 60 8 1,3 55 12
беременные 2667 70 10 1,6 65 15
лактирующие 4333 95 12 1,8 75 19
вая) кислота. Тиоктовая кислота необходима для регенерации и восстановления витамина Е, цикла витамина С и генерации 0-энзима (убихинона), являющихся самыми важными звеньями антиоксидантной защиты организма. Кроме того, тиоктовая кислота может взаимодействовать с другими соединениями, восстанавливая пул АО в организме. Тиоктовая кислота облегчает превращение молочной кислоты в пи-ровиноградную с последующим ее де-карбоксилированием, что способствует ликвидации метаболического ацидоза. Отмечено положительное липо-тропное действие тиоктовой кислоты. Уникальность химической структуры тиоктовой кислоты позволяет осуществлять ее регенерацию самостоятельно, без участия других соединений.
Тиоктовая кислота играет значительную роль в процессе образования энергии в организме. Этим объясняется широкое распространение ли-поевой кислоты в природе и присутствие в клетках животного (за исключением щитовидной железы) и растительного происхождения. Ежедневная потребность взрослого человека в ли-поевой кислоте составляет 1-2 мг.
Тиоктовая кислота в настоящее время применяется в виде ее троме-тамоловой соли (препарат тиоктацид). В ряде работ показана эффективность
тиоктацида при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии, энцефалопатии типа Вернике, острых ишемических и травматических повреждений мозга.
При критических неврологических состояниях лечение тиоктацидом следует начинать с внутривенных инфузий по 1 ампуле (600 мг тиоктовой кислоты) в разведении 200 мл физиологического раствора в сутки в течение 2-3 нед. Далее назначаются таблетки тиоктаци-да по 600 мг 1 раз утром, за 30 мин до завтрака. В выраженных случаях заболевания возможно применение суточной дозировки 1800 мг тиоктацида на 3 приема. Курс лечения 1-2 мес.
Облигатные алиментарные АО представлены соединениями прямого и непрямого действия. К АО прямого действия относятся витамины Е, А, С, Р, К, каротиноиды, убихинон и аминокислоты - цистеин и его производные, серосодержащий бетаин-эрготионин. К АО непрямого действия относятся витамины В2, РР, аминокислоты ме-тионин и глутаминовая кислота, микроэлементы селен и цинк.
Основная роль перечисленных алиментарных АО обусловлена их функционированием в составе анти-оксидантной системы, что определяет их использование при многих неврологических заболеваниях, сопровож-
дающихся чрезмерным свободнора-дикальным окислением. Учитывая универсальность представленного выше патогенетического феномена свободнорадикального окисления и процессов перекисного окисления ли-пидов, целесообразно назначение алиментарных АО после перенесенных травм головного мозга, нейроин-фекций, при астенических состояниях после острых респираторных и вирусных заболеваний. Алиментарные АО рекомендуется включать в комплексное лечение последствий инсульта, хронической ишемии мозга, нейроде-генеративных заболеваний, обострений рассеянного склероза, эпилепсии. В настоящее время на фармацевтическом рынке широко представлены различные лекарственные композиции, содержащие АО прямого и непрямого действия. Кроме того, многие АО входят в состав различных пищевых добавок. Лекарственные композиции и пищевые добавки позволяют практикующему врачу выбрать схему лечения с учетом выявленных у больного индивидуальных патогенетических факторов заболевания.
В таблице приведена суточная потребность в АО (витаминах и микроэлементах) взрослого населения (цит. по Goodman, Gilman. "The Pharmacological Basis of Therapeutics"). S
