CC BY
40
УДК 616.8-008.64(612.015.11)
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДЕПРЕССИЯ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА
М.Г. Узбеков
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
Депрессия - одна из наиболее распространенных болезней человека и одна из основных причин потери трудоспособности в мире. Депрессия является самой главной клинической, эмоциональной и социо-эконо-мической нагрузкой на общество. В настоящее время около 300 миллионов человек по всему миру страдают от депрессии, а от 5 до 17% людей в популяции перенесли депрессивный эпизод хотя бы один раз в жизни. В 1999 году Всемирный Банк на основании инициированного им исследования прогнозировал, что к 2020 году заболеваемость депрессией возрастет во всех регионах мира и что депрессии должны выйти на второе место после сердечно-сосудистых заболеваний среди основных причин нетрудоспособности. Однако по прогнозу Всемирной Организации Здравоохранения от 2012 года к 2030 году депрессия будет ведущей причиной инвалидизации в мире [25, 72]. Но уже к концу 2000-х годов депрессии стали основной причиной нетрудоспособности в Европе [58].
Депрессия - также фактор риска многих серьезных соматических заболеваний. Она усугубляет их течение и создает риск развития осложнений и преждевременной смерти. Депрессии превратились в большую медико-социальную проблему, которая в ближайшие годы будет только обостряться. Поэтому всестороннее исследование депрессии и патогенетических механизмов этого заболевания становится одной из главных задач медицинской науки. Прогнозирование и оценка эффективности лечения депрессии по важности выдвигаются на первый план [1].
Депрессия связана с воспалительными процессами и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, сниженными процессами нейрогенеза, дисфункцией митохондрий и дисфункцией гипота-ламо-гипофизарно-адреналовой (ГГА) оси.
В последние годы окислительный стресс рассматривается как один из важных компонентов патогенетических механизмов психических расстройств и, в частности, депрессии [21, 54].
Окислительный стресс
Нарушение баланса между антиоксидантной защитой и продукцией свободных кислородных радикалов (СКР) определяется как окислительный стресс [16], который сопровождает многие заболевания - психические, неврологические и множество соматических заболеваний и вызывает нарушение баланса между прооксидантами и антиоксидан-тами со сдвигом в сторону прооксидантов. Окислительное повреждение клеток и органов может быть вызвано также свободными радикалами нерадикальных молекул, такими как перекись водорода, и их производными, называемыми реактивными кислородными и реактивными нитрогенными соединениями. Активные нитрогенные радикалы (АНР) представляют группу молекул, образующихся при взаимодействии окиси азота и супероксидного радикала. Окись азота (N0), нитраты (N0^) и нитриты (N0^) являются факторами, играющими роль в сигнальных процессах в клетке, в вазоди-лятации и иммунных ответах. Надо отметить, что мягкий окислительный стресс и свободные радикалы играют важную роль в регуляции многих процессов в организме, например, во время фагоцитоза, в процессе апоптоза, при активации некоторых транскрипционных факторов и в различных сигнальных путях [5, 34].
Стресс является ответом на потенциально повреждающие стимулы. Острый стресс средней тяжести может быть полезен для повышения активности процессов, связанных с памятью, также как для стимуляции пролиферации клеток гиппокампа и нейрогенеза. Однако хронический стресс вызывает пагубные повреждения в головном мозге [71]. Важную роль в патогенетических механизмах депрессии играет длительный стресс, что ведет к подавлению процессов пролиферации клеток и снижению нейрогенеза [29].
Стрессорные факторы внешней среды вызывают повреждения посредством нарушения иммунных и гормональных ответов, что ведет к нарушениям
нейрогенеза и нейротрансмиссии. В конце концов, это ведет к нейродегенеративным нарушениям [28].
Исследования подтверждают, что хронический стресс способствует развитию окислительного стресса в тех областях мозга, которые вовлечены в патогенез депрессии [55]. Биологические системы в процессе метаболизма генерируют продукты, избыточное образование которых может оказывать вредоносное воздействие на весь организм человека. При физиологических условиях содержание радикалов и антиоксидантов должно быть уравновешено. Окислительный стресс нарушает окислительно-восстановительные реакции и контролирующие их механизмы, что ведет повреждению биологических молекул [50, 70].
Различным метаболическим процессам, таким как апоптоз или фосфорилирование белков с использованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), для своего функционирования требуются определенные, на невысоком уровне, концентрации свободных радикалов в клетке. СКР и АНР оказывают регулирующее действие на различные биологические процессы, такие как энергетический обмен, циркуляция крови, эмбриональное развитие, репродукция и апоптоз [70].
Избыточный уровень СКР нарушает цитоархитек-тонику нейронов и повреждает функции различных биологических молекул, включая липиды, нуклеиновые кислоты и белки. Как результат, некоторые из них подвергаются модификации и теряют противовоспалительные свойства, при этом из них образуются соединения, приобретающие провоспали-тельные свойства.
Взаимосвязь между депрессией и окислительным стрессом может быть объяснена, исходя из теории аллостаза и аллостатической нагрузки. Длительная экспозиция к стрессу ведет к физическому утомлению ("wear and tear" - жизненным передрягам) [44]. Более того, окислительный стресс может приводить к нарушениям воспалительных путей. У людей, подвергнутых окислительному стрессу и связанным с ним повреждениям, могут возникнуть соматические заболевания в связи с высоким уровнем потребления мозгом кислорода [44].
Перекисное окисление липидов вносит особо важный вклад в патогенетические механизмы психических заболеваний и, в частности, депрессивных расстройств. Полиненасыщенные жирные кислоты, которые более чувствительны к окислению, чем насыщенные жирные кислоты [13], ингибируют синтез простагландина Е2 и модулируют иммунные функции путем регулирования продукции различных цитокинов, включая интер-лейкины (IL) IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли-а и интерферон-а [2, 74]. Низкие уровни полиненасыщенных жирных кислот, из-за окисления последних, могут вносить вклад в патофизиологические механизмы депрессии.
Напротив, полиненасыщенные жирные кислоты оказывают защитное действие у пациентов с повышенным риском развития интерферон-а-индуцированной депрессии, а также против цитокин-индуцированного депрессивно-подобного поведения в экспериментальных моделях. Более того, исследования выявили, что некоторые молекулы, образованные в результате перекисного окисления липидов, узнаются собственной иммунной системой и поэтому активируют иммунный ответ [69].
Маркеры окислительного стресса
В ответ на перекисное окисление липидов происходят два процесса: структурные повреждения мембран и генерация специфических эпитопов, возникших после их окисления. Эти эпитопы являются цитотоксическими вторичными продуктами перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот, как, например, 4-окси-2-ноненал (4-HNE) и малоновый диальдегид, которые являются провоспа-лительными соединениями. Образующиеся эпитопы чрезвычайно токсичны и оказывают разрушающее действие на биологические мембраны [11].
Эти молекулы служат непрямыми маркерами окислительного стресса у больных депрессией. Особенно это относится к повышенному уровню малонового диальдигида, который вызывает повреждение белков и генерацию конечных продуктов липооксидации, имеющих провоспалительные свойства. Эти соединения обнаруживают в периферической крови [23], в сыворотке и плазме больных депрессией [40].
Также повышенные концентрации других маркеров перекисного окисления липидов, которые служат в качестве DAMPs молекул (damage-associated molecular patterns), как, например, соединения, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, и 8-изо-простагландин-F2a, выявляются в крови больных, а их уровни коррелируют с тяжестью депрессии [73].
Ядерная и митохондриальная ДНК могут быть повреждены при взаимодействии с СКР путем модификации оснований, повреждения и разрывов спиралей, потери пуриновых оснований, повреждения углеводных компонентов ДНК, перекрестного взаимодействия ДНК-белок, а также повреждения системы восстановления ДНК [32]. Все эти изменения ведут к нарушению генетической регуляции и могут индуцировать программированную клеточную смерть. Нейроны могут отвечать на повреждение ДНК торможением экспрессии пораженного геномного участка, который играет жизненно важную роль для выживания клеток. Трансформация одного из оснований ДНК ведет к образованию 8-оксидезокси-гуанозина, который используется в качестве маркера повреждения ДНК в клинических условиях, и его содержание повышено у больных депрессией [20].
Избыточное укорочение теломеров наблюдается при различных психических расстройствах -
депрессиях и шизофрении в сочетании со снижением активности теломеразы [67]п. На большой когорте больных с аффективными расстройствами было выявлено усиленное укорочение теломеров. Эти данные поддерживает гипотезу об ускорении клеточного старения при депрессии [56, 67]. В этом исследовании была отмечена корреляция между уровнем окислительного стресса и степенью укорочения тело-меров. Это указывает на достоверный вклад окислительного стресса в повреждение теломеров ДНК, что является важным детерминантом в процессе старения клеток у больных депрессией [30]. Длина теломеров негативно коррелирует с длиной тело-меров у нелеченых больных депрессией и концентрацией интерлекина-6 (^-6). Точный механизм укорочения теломеров и их роль в преждевременном старении при депрессии пока не известен [67].
Белки могут подвергаться прямому или непрямому воздействию окислительного стресса, включая переокисление, повреждение аминокислотной цепочки, их деградацию или фрагментацию, нарушения третичной структуры белков. Подтверждением этого тезиса служат наши данные о нарушении конфор-мации (третичной структуры) белка крови альбумина у больных депрессией. Нами исследовались конформационные нарушения молекулы альбумина у больных тревожной и меланхолической депрессиями с использованием разрешенной во времени субнаносекундной флуоресцентной спектроскопии. До начала исследования было установлено нарушение конформационного состояния этого белка по связыванию специфического флуоресцентного зонда у больных обоими типами депрессий. Если у больных тревожной депрессией связывание зонда было снижено, то у больных меланхолической депрессией оно было повышено. Антидепрессивная терапия способствовала восстановлению конфор-мации молекулы альбумина сыворотки крови у больных тревожной (сертралин) и меланхолической (венлафаксин) депрессией [8, 63, 64].
В результате белки теряют свою функциональную или ферментативную активность, что влечет за собой нарушение их физиологических функций [32]. Интересным примером могут служить молекулы адгезии нервных клеток (КСАМ), мембрано-связанные гликопротеины, которые экспрессируются на поверхности нейронов и глиальных клеток. Эти гликопротеины опосредуют взаимодействие между различными типами нейронов и играют важную роль в нейрогенезе фетального и взрослого мозга, регулируют пролиферацию, дифференциацию и выживание клеток. Важно, что многие белки служат в качестве вторичных мессенджеров. Функциональная модификация, которой подвергаются эти белки-мессен-джеры, может нарушать физиологические функции нейронов [13].
Продуктом окисления полиненасыщенных жирных кислот является малоновый диальдегид
(МДА), который способствует ослаблению антиок-сидантной защиты. У пациентов с депрессией отмечают повышение концентрации МДА в сыворотке крови [22].
У больных депрессией по сравнению со здоровыми контролями в сыворотке крови повышена концентрация обоих маркеров окислительного стресса - F2-изопростана и 8-окси-20-дезоксигуанозина (8-OHdG). 8-OHdG является производным дезок-сигуанозина, и его концентрация в клетках указывает на наличие окислительного стресса. Изопро-станы образуются in vivo в процессе переокисления арахидоновой кислоты. Было установлено, что эти соединения являются индикаторами перекисного окисления липидов [20].
Ферроптоз как процесс клеточной деструкции
Биологические мембраны, подвергшиеся атаке избыточным количеством свободных радикалов, дают начало перекисному окислению липидов. Это ведет к повреждению клеток и, в частности, к ферроптозу.
Ферроптоз - это процесс железо-зависимой программированной клеточной деструкции. Накопление железа нарушает глутатион-зависимую анти-оксидантную защиту, что ведет к интенсификации перекисного окисления липидов и, как следствие, гибели клеток. По современным представлениям активация процесса ферроптоза вызывает различные повреждения мозга [68].
Ферроптоз способствует внутримозговому кровоизлиянию, что ведет к гибели клеток [36]. При повреждении нейронов, вызванном ферроптозом, перекисное окисление липидов происходит внутри клеточных тел. Образующиеся агрессивные метаболиты разрушают клетки нейроглии. Это указывает на то, что внутри мозга протекает процесс воспаления. Было установлено, что сниженная активность глута-тионпероксидазы 4 (Gpx4) интенсифицирует активность процесса ферроптоза [26].
Витамин E способствует повышению активности фермента Gpx4, что предотвращает развитие воспаления в мозге и ингибирует процесс ферроптоза. В экспериментах установлено, что у мышей со сниженной активностью фермента Gpx4 нарушаются когнитивные процессы и отмечаются нейродегене-ративные изменения в гиппокампе [26]. Специфический транскрипционный фактор ATF-4 (activating transcription factor) указывает на клетки, чувствительные к смерти. Наличие этого транскрипционного фактора повышает уровень противодействия нейронов ферроптозу, однако его избыток активирует процессы нейродегенерации [59].
Почти все стрессорные агенты обладают способностью активировать как симпатическую нервную систему, так и ГГА-ось. Активация ГГА-оси способствует секреции АКТГ, который стимулирует надпочечники, секретирующие катехоламины и кортико-
стероиды, включая кортизол. Все это способствует развитию воспаления и окислительного стресса [29].
Окислительный стресс и цитокины
Исследования, проведенные ранее в области психонейроиммунологии, показали наличие двусторонней связи между иммунной системой и мозгом [18]. Иммунная система состоит из двух подсистем, а именно врожденная иммунная система (наследственная) и адаптивная иммунная система (приобретенная). Обе подсистемы включают в себя клеточные и гуморальные компоненты, и эти компоненты секретируют различные цитокины. Интерлейкины IL-1 и IL-6, фактор некроза опухоли-а (TNF-a), интерферон-а (IFN-а) являются цитокинами, продуцируемыми врожденной иммунной системой, тогда как IL-2, IFN-а, IL-4 и IL-10 - цитокины, экспресси-руемые адаптивной иммунной системой [18].
Цитокины также классифицируются как провос-палительные цитокины и противовоспалительные цитокины. Цитокины IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a и IFN-a являются провоспалительными, а IL-4, IL-10 и IL-13 -противовоспалительными цитокинами [2]. Провос-палительные цитокины индуцируют секрецию соединений острой фазы (СОФ), таких как С-реактивный белок (CRP), гаптоглобин, компонент комплемента 3, фибриноген и церуллоплазимин [33].
СОФ являются белками сыворотки крови, чья концентрация или повышается примерно на 25% (положительная СОФ) или снижается (негативная СОФ) в ответ на воспаление. Примерами положительной СОФ являются скорость оседания эритроцитов (СОЭ), CRP, прокальцитонин, амилоид-А сыворотки, ферритин и другие. Среди этих параметров C-реактивный белок, прокальцитонин и СОЭ являются наиболее часто используемыми параметрами для оценки воспаления у больных.
Провоспалительные цитокины могут секретиро-ваться в ответ на контакт с патогеном, повреждение тканей или психосоциальный стресс и опосредуют взаимосвязь между иммунной системой и мозгом. Повышение уровня провоспалительных цитокинов обычно является аккомодационным, временным и регулируется противовоспалительными процессами. С другой стороны, если пациент получает длительную терапию цитокинами или подвержен хроническому заболеванию или стрессу (хронический или несбалансированный воспалительный ответ), воспаление и цитокины могут вести к психическим расстройствам, таким как поведенческие нарушения, депрессия и тревога [2, 53].
Большое число исследований указывают, что воспаление и провоспалительные цитокины могу играть роль в патогенетических механизмах депрессивного расстройства [53]. Цитокины индуцируют депрессивную симптоматику через нейроэндо-кринные процессы, ГГА-ось, нарушение метаболизма нейромедиаторов, синаптическую пластич-
ность и нейрональные сети, которые регулируют гиппокампальный нейрогенез, настроение, моторную активность, симптомы тревоги [18]. Путем десен-ситизации глюкокортикоидных рецепторов цитокины блокируют механизм отрицательной обратной связи, воздействующий на ГГА-ось, которая в свою очередь ведет к выраженной стимуляции активности ГГА-оси. Ответом на острый стресс является активация ГГА-оси, но если стресс становится хроническим, то развиваются длительные осложнения. Цитокины также нарушают обмен моноаминов, и особенно серотонина. За последние годы данные, что при депрессии повышаются уровни провоспа-лительных цитокинов и компонентов острой фазы, получили достаточно четкие доказательства. Антидепрессанты, уменьшая выраженность симптомов депрессии, также способствуют нормализации активности провоспалительных цитокинов. Также указывается, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина способны регулировать эффекты и уровень цитокинов [33].
Окислительный стресс и нейровоспаление
Установлено, что нейровоспаление и окислительный стресс играют важную роль при нейродеге-неративных заболеваниях и старении [74]. Накапливается все больше доказательств об их вовлеченности в патогенез депрессивного расстройства. Депрессия является мультифакторным расстройством, которое имеет нейропрогрессивную природу с ускоренным старением клеток и высоким риском коморбидных соматических заболеваний [37].
В крови больных депрессией обнаруживается высокий уровень маркеров окислительного стресса с признаками нейровоспаления. В префронтальной коре постмортального мозга больных депрессией были выявлены признаки воспаления, апоптоза и окислительного стресса. В крови больных депрессией найдены маркеры окислительного повреждения липидов, белков и ДНК, а также низкий уровень антиоксидантов, таких как коэнзим Q-10, глута-тион, аскорбиновая кислота, витамин E и полиненасыщенных жирных кислот. Все это свидетельствует о низкой функции антиоксидантной системы и повышенном уровне окислительного стресса, что коррелирует с тяжестью депрессии [38]. Напротив, антидепрессанты снижают выраженность окислительного стресса в моделях на животных и у больных депрессией [35].
В головном мозге широко представлены регу-ляторные пути, объединяющие нейровоспаление и продукцию СКР. Генерация СКР находится под регулирующим влиянием провоспалительных сигналов, таких как белок Negative Response ROS (Negative Response Reactive Oxygen Species), который активно экспрессируется в иммунных органах и также обнаруживается в мозге. Этот белок ответственен за деградацию NOX2, одной из мембрано-связанных
субъединиц НАДФН-оксидазного комплекса, в котором продуцируется большое число свободных радикалов в ответ на стимулы воспаления [39].
Исследования указывают, что развитие депрессивного расстройства взаимосвязано с окислительным стрессом и воспалительными процессами. В стрес-сорной ситуации происходит увеличение секреции СКР. В результате окислительного стресса снижается уровень АТФ, что ведет к торможению гликолиза. Первая стадия гликолиза при переводе глюкозы во фруктозо-1,6- дифосфат происходит при участии АТФ. На этой стадии две молекулы АТФ используются на каждую молекулу углевода. При окислительном стрессе также снижается концентрация мощного антиоксиданта - глутатиона [27]. В этой ситуации в связи с инактивацией кальциевого насоса нарастает концентрация кальция в цитоплазме. При этом деполяризация мембран влечет за собой повышение проницаемости мембран и усиление окислительного повреждения ДНК.
Повышение уровня СКР ведет к секреции медиаторов воспаления, особенно простагландинов и лейкотриенов, которые в свою очередь могут способствовать нейродегенеративным изменениям в мозге. Хронический стресс нарушает баланс прооксиданты/ антиоксиданты в сторону окислительных реакций. Повышенная концентрация СКР способствует образованию необычных свободно-радикальных продуктов, которые вступают в реакции с клеточными метаболитами [6]. Это может привести к гибели клетки в результате апоптоза или некроза [27].
Увеличение активности моноаминоксидазы (МАО) при психической патологии активирует свободно-радикальные реакции и процессы пере-кисного окисления липидов. Кроме того, высокая активность МАО способствует повышению в крови и тканях уровня токсических соединений (альдегид и аммиак), образующихся в реакции дезаминирования. Это указывает, что нарушение активности МАО вносит значительный вклад в выраженность эндогенной интоксикации и окислительного стресса [6].
Понимание патогенетических механизмов депрессии становится важным фактором, который может играть ключевую роль в разработке новых терапевтических подходов. Исследование больных депрессией подтверждает роль свободных радикалов в патофизиологических механизмах этого заболевания, которые несомненно связаны с гиперфункцией ГГА-оси. Вызванное стрессом повышение уровня кортизола в крови ускоряет обмен глюкозы и генерацию СКР.
В группу свободных радикалов, которые оказывают токсические эффекты, входят, в частности, синглетный кислородный радикал и нитрогенные свободные радикалы: окись азота, диоксид азота, пероксинитрит, хлорная кислота и субтиоцианат [9]. Депрессия также сопровождается сниженным уровнем антиоксидантов, таких как цинк, коэнзим
Q-10, витамин E и глутатион. Все это способствует нарушению защитных механизмов против свободных радикалов, что приводит к развитию окислительного (ОС) и нитрозативного (НС) стрессов [41].
Было показано, что активация ОС и НС вела к развитию нейровоспаления и нейротоксичности. Повышение уровня и активности СКР стимулировало активность прооксидантных ферментов, включая ксантиноксидазу и моноаминоксидазу
В ряде исследований больных с депрессией было показано повышение в плазме уровня окиси азота, что могло вызвать нитрозативный стресс и, как следствие, повреждение тканей [41].
Транскрипционные факторы
Каскад антиоксидантных и воспалительных явлений обслуживается несколькими транскрипционными факторами, два из которых широко представлены в центральной нервной системе, а именно: нуклеарно-подобный фактор-2 (Nrf-2) и нуклеарный фактор-Ш (NF-£B) [13].
Фактор Nrf-2 является основным клеточным защитным элементом, который активирует различные типы клеток в ответ на окислительный стресс. Это ведет к увеличению индукции определенных анти-оксидантов и ферментов, которые направлены против апоптоза [46]. В отсутствие стресса Nrf-2 находится в «спящем» состоянии в цитоплазме в связанном с Kelch like-ECH-associated protein 1 (Keapl) состоянии, который способствует его деградации путем убикви-тинации (ubiquitination). (Убиквитин - это небольшой консервативный белок - эукариот, участвующий в регуляции процессов внутриклеточной деградации других белков, а также в модификации их функций). При окислительном стрессе Nrf-2 передислоцируется к ядру, где он формирует гетеродимер с маленьким транскрипционным фактором - Maf-белком (Maf - musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene), затем связывается с ДНК промотерным элементом анти-оксидантного ответа (ARE - antioxidant responsive element) и инициирует транскрипцию генов, которые кодируют белки, имеющие цитопротективные свойства [49].
Фактор Nrf-2 держит под контролем как регуляцию повреждения ДНК, так и её удаление, а также модуляцию протеасом, которые ответственны за деградацию поврежденных белков. Он также контролирует уровень ключевых регуляторных молекул, включая защитные белки, такие как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и противовоспалительный интерлейкин-10 (IL-10) [12]. В связи с широким спектром таких протективных эффектов Nrf-2 рассматривается как противовес повреждениям, вызванным СКР при нейродегенеративных заболеваниях и депрессии [42].
Гетеродимерный белок NF-Ш вовлечен в контроль большого числа физиологических клеточных процессов, таких как иммунный ответ, клеточный
рост и апоптоз [57]. При нормальных условиях в клеточной цитоплазме этот белок неактивен и находится в связанном состоянии с ингибиторным белком 1кВ. Под стимулирующим действием СКР 1кВ фосфорилируется под действием 1КК-киназы. При этом NF-Ш высвобождается из цитоплазмы и переносится в ядро [45]. Кроме активации NF-£B посредством классического 1КК-зависимого пути, имеются и другие пути, зависящие от типа клеток [24]. СКР могут активировать стресс-активируемые киназы, такие как экстрацеллюлярная сигнал-регули-руемая киназа (ЕЯХ), Jun ^концевая киназа (МК) и р38 митоген-активируемая протеинкиназа, которые стимулируют NF-Ш и который, в свою очередь, индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов [52]. Далее СКР в зависимости от ситуации могут модулировать активность NF-Ш как позитивно, так и негативно [57]. Благодаря этим механизмам окси-данты повышают транслокацию NF-£B к ядру и, как следствие, его активацию, но непосредственное окисление NF-Ш снижает его активность связывания с ДНК с последующим снижением транскрипции генов. Фактор NF-£B оказывает влияние на гены, индуцирующие экспрессию антиоксидантов, и активирует продукцию СКР. Например, для активации ЖК при помощи фактора некроза опухоли-а требуется генерация СКР, и этому процессу может препятствовать NF-£B путем индукции генов, которые кодируют антиоксидантные ферменты, такие как Мп-зависимая супероксиддисмутаза и тяжелая цепь ферритина [48].
Установлено, что нуклеарный фактор NF-Ш связан с развитием депрессии. Провоспалительные цитокины (интерлейкин-6 и интерлейкин-8) активируются под действием NF-Ш. Активность этого транскрипционного фактора нарушается под действием кислородных радикалов и глутамата. У больных депрессией под действием повышенного уровня NF-£B усиливается выраженность окислительного стресса, и активируются воспалительные реакции, которые ведут к нейропрогрессии [74].
Баланс между нейропрогрессией и нейро-протекцией устанавливается факторами роста и нейротропными факторами. Их экспрессия также подвержена действию окислительного стресса [37]. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) наиболее широко представлен в мозговой ткани. Снижение его концентрации в сыворотке крови является типичным признаком у больных с депрессией и биполярным расстройством. Сниженная концентрация BDNF способствует усилению выраженности окислительного стресса, который в свою очередь нарушает его экспрессию и секрецию. Эти изменения снижают активность процессов нейро-генеза клеток мозга[37].
Применение антидепрессантов повышает концентрацию BDNF и стимулирует нейрогенез и регенерацию клеток [35]. С другой стороны, в ряде
исследований не было установлено изменений в концентрации BDNF в плазме крови между больными депрессией, получавшими и не получавшими антидепрессанты, и лицами из группы здорового контроля. Вероятность развития депрессии повышается на фоне сниженного уровня инсулино-подоб-ного ростового фактора (IFG-I) в головном мозге. Однако, точный механизм влияния IFG-I на развитие депрессии неизвестен [13].
Ферменты, вовлеченные в процессы окислительного стресса
При депрессии наблюдается изменение активности ферментов, вовлеченных в формирование окислительного стресса. У больных депрессией по сравнению с лицами из группы здорового контроля установлено повышение активности ряда ферментов, при функционировании которых образуются свободные радикалы [40].
Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим окисление ксантина. Продуктами этой реакции являются супероксидный анион-радикал и перекись водорода. В сыворотке крови у больных депрессией был отмечен повышенный уровень активности ксантиноксидазы. В таламусе мозга больных депрессией при постмортальном исследовании был также обнаружен повышенный уровень активности этого фермента [43].
Моноаминоксидазы (МАО) являются митохон-дриальными ферментами, которые катализируют окислительное дезаминирование ароматических моноаминов. Субстратами МАО являются биогенные моноамины: индолалкиламины (серотонин и трип-тамин), катехоламины (дофамин и норадреналин), следовые амины (бетафенилэтиламин, тирамин и октопамин), а также моноамины, поступающие с пищей, и ряд других соединений [7, 62]. Повышение активности МАО сопровождается увеличением продукции перекиси водорода. Известно, что перекись водорода, образующаяся в реакциях дезамини-рования, катализируемых МАО, является основным источником свободных радикалов в головном мозге [14]. Формально перекись водорода не относится к кислород-содержащим свободным радикалам, тем не менее, она остается наиболее интенсивно изучаемым производным кислорода. Так как головной мозг богат металлами с переменной валентностью (железо, медь), то эти металлы могут выступать в качестве катализаторов и способствовать образованию из перекиси водорода чрезвычайно реакционно-активного и агрессивного гидроксильного радикала (т.н. реакция Фентона) [3]. Следовательно, увеличение активности МАО при психической патологии активирует свободно-радикальные реакции и процессы перекисного окисления липидов и, как следствие, повышает выраженность окислительного стресса. Кроме того, высокая активность МАО способствует повышению в крови и тканях уровня токсических
соединений (альдегид и аммиак), образующихся в реакции дезаминирования.
Функционирование NADPH-оксидазы приводит к образованию супероксида нейтрофилами в процессе фагоцитоза. В нейронах NADpH-оксидаза положительно коррелирует с процессами воспаления. Процессы воспаления индуцируют активацию микро-глиальной NADPH-оксидазы и синтазы окиси азота, которые действуют синергично, при этом образуется пероксинитрит, под действием которого происходит гибель нейронов. Пероксинитрит является мощным оксидантом, и по своему биологическому действию он аналогичен гидроксильному радикалу. Экспрессия обоих ферментов регулируется транскрипционным фактором NFkB [21].
Хроническое воспаление у больных депрессией может снижать активность NRROS белка, увеличивая уровень СКР и, таким образом, далее стимулируя воспалительные каскады.
Так как многочисленные эпитопы, подвергнутые окислению, имеют выраженные провоспалительные свойства, они рассматриваются в качестве новых молекул, подвергнутых повреждению (damage-associated molecular patterns - DAMPs). Эти молекулы могут инициировать на длительное время неинфекционный иммунный ответ, так как они связываются с клеточными растворимыми рецепторами, инициирующими воспаление [19]. Так как образование этих эпитопов вносит вклад в процесс воспаления и патологические воспалительные пути, которые лежат в основе депрессивных расстройств, как, например, триптофановые метаболиты, образующиеся в кину-рениновом пути обмена триптофана [47]. Аминокислота триптофан, предшественник в синтезе серото-нина, метаболизируется в кинуренин под действием фермента идоламин-2, 3-диоксигеназы посредством индукции провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-с, фактор некроза опухоли-а, интерлей-кины IL-2 и IL-1b, которые в конечном итоге находятся под влиянием СКР [65].
Одним из главных продуктов прямого окисления триптофана является кинуренин [61]. На путях обмена кинуренина образуются такие соединения, как 3-оксикинуренин и хинолиновая кислота, повышенный уровень которых с одновременным повышением активности идоламин-2, 3-диоксигеназы, является характерным для депрессии. Сниженные уровни триптофановых метаболитов и триптофана характерны для меланхолической депрессии. Метаболиты триптофана - кинуренин, кинуреновая кислота и ксантуреновая кислота, в зависимости от ситуации обладают как нейропротективными, так и депрессогенными, анксиогенными и нейротоксиче-скими свойствами [65].
В результате окислительный стресс вносит вклад в повышение уровня нейротоксических соединений через окисление триптофана. Приведенные выше механизмы лежат в основе повышения уровня
маркеров окислительного стресса и нейровоспаления у больных депрессией [65].
Процессы клеточной смерти
Фундаментальным процессом при всех нейроде-генеративных заболеваниях, включая депрессию, является смерть нейронов. До последнего времени наиболее изученными процессами клеточной смерти рассматривались апоптоз и некроз. Однако были выявлены и другие патологические формы воздействия на нейроны, а именно: окислительный стресс и воспаление.
Окситоз (oxytosis) является другой формой клеточной смерти, которая описана сравнительно недавно. Это индуцированная окислительным стрессом смерть клетки с морфологической картиной некроза, но в то же время это регулируемый процесс. Он имеет свои собственные сигнальные пути, которые не зависят от классических путей апоптоза [60]. Эти пути еще не до конца понятны, но на них потенциально могут оказывать влияние терапевтические подходы.
СКР также могут вызвать пироптоз (pyroptosis) -другую форму клеточной смерти, в основе которой лежат воспалительные механизмы. В этом случае СКР активируют инфламасомы (inflammasomes), которые активируют каспазу-1 и продукцию Ш-1 и 18, образуют мембранные поры и высвобождают эти соединения из клетки с последующей её смертью [31].
Однако до настоящего времени еще нет устоявшихся взглядов, какой тип клеточной смерти преобладает в той или иной ситуации [66].
Во многих исследованиях получены доказательства о снижении числа нейронов в центральной нервной системе у больных депрессией. Показано повышение уровня маркеров стресса, таких как МДА, ТОТ-а, ^-1 и ^-6. Как установлено в прекли-нических исследованиях, повышение уровня ^-1 ассоциирует с развитием депрессии. Высказываются гипотезы, что изменения в головном мозге, особенно в гиппокампе [51], индуцированные окислительным стрессом, могут быть ключевыми в развитии депрессии [13, 28, 29].
Принципы антиоксидантной защиты при окислительном стрессе
Защита антиоксидантами биологических систем в организме происходит по трем направлениям:
- ингибирование генерации новых свободных радикалов при действии супероксиддисмутазы, ката-лазы, селена, меди и цинка;
- улавливание свободных радикалов для предотвращения развития цепных реакций - каротеноиды, витамины Е и С;
- устранение любых повреждений, вызванных свободными радикалами - липазы и протеазы [4, 29].
Для нейтрализации эффектов окислительного стресса и нейтрализации свободных кислородных
радикалов в клинических ситуациях обычно используют натуральные или синтетические антиоксиданты [15]. Считается, что антиоксиданты оказывают оздоровительный эффект, поэтому их применение активно поощряется [10]. Антиоксиданты могут иметь положительный эффект в ситуациях их субклинического дефицита. Однако к настоящему времени найдется только незначительное число работ, в которых представлены клинические доказательства положительных результатов по длительному применению большинства антиоксидантов [17]. Настораживают результаты последних исследований о возможном риске для здоровья избыточного применения липо-фильных антиоксидантов. Надо иметь в виду, что биологический эффект СКР зависит не только от их количества, но и от их химической природы, субклеточной, клеточной или тканевой локализации, а также от скорости их образования и деградации.
При этом нельзя забывать, что СКР имеют важные физиологические функции (см. предыдущие разделы обзора). Неадекватное удаление СКР может иметь парадоксально негативный эффект и утяжелять течение основного заболевания [54].
В связи со сказанным проблемы использования антиоксидантов в клинической практике должны быть предметом специального рассмотрения.
Работа выполнена в рамках научной темы Госзадания ФГБУ «НМИЦПН им. В.П.Сербского» Минздрава России «Разработка стационарных и динамических прогностических маркеров
расстройств аффективного спектра и шизоаффективного расстройства на основе клинико-патогенетических, нейробиологических и психопатологических исследований» 2021-2023 гг. Регистрационный номер: 121041300179-3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснов В.Н. Проблемы современной диагностики депрессий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012. Т. 112, Вып. 2. Депрессия. С. 3-11.
2. Максимова Н.М., Булгакова Т.С., Узбеков М.Г. Роль цитокинов в патогенезе и терапии психических расстройств // Социальная и клиническая психиатрия. 2019. Т. 29. № 3. С. 71-77.
3. Узбеков М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Сообщение I // Социальная и клиническая психиатрия. 2014. Т. 24. N° 4. С. 97-103.
4. Узбеков М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Сообщение III // Социальная и клиническая психиатрия. 2016. Т. 26. № 2. С. 91-96.
5. Узбеков М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Сообщение V // Социальная и клиническая психиатрия. 2017. Т. 27. № 3. С. 106-110.
6. Узбеков МГ. Эндогенная интоксикация и ее роль в патогенетических механизмах психических расстройств // Социальная и клиническая психиатрия. 2019. Т. 29. № 3. С. 14-20.
7. М.Г. Узбеков М.Г. Моноаминоксидаза как потенциальный биологический маркер эффективности терапии психических расстройств. Обзор // Биохимия. 2021. Т. 86. № 6. С. 933-944.
8. Узбеков М.Г., Сырейщикова Т.И., Максимова Н.М., Смолина Н.В., Добрецов Г.Е., Бриллиантова В.В., Шихов С.Н. Конформационные изменения молекулы альбумина сыворотки крови у больных тревожной депрессией // Социальная и клиническая психиатрия. 2020. Т. 30. № 3. С. 13-16.
9. Aschbacher K., O'Donovan A., Wolkowitz O.M. et al. Good stress, bad stress and oxidative stress: Insights from anticipatory cortisol reactivity // Psychoneuroendocrinology. 2013. Vol. 38. P. 1698-1708.
10. Ashor A.W., Mathers L.J., Siervo M. Effect ofvitamin C on endothelial function in health and disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Atherosclerosis. 2014. Vol. 235. P. 9-20.
11. Ayala A., Munoz M.F., Argeuelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal // Oxid Med Cell Longev. 2014. doi: 10.1155/2014/360438.
12. Baird L., Dinkova-Kostova A. The cytoprotective role of the Keap1-Nrf2 pathway // Arch Toxicol. 2011. Vol. 85. P. 241-272.
13. Bakunina N., Pariante C.M., Zunszain P.A. Immune mechanisms linked to depression via oxidative stress and neuroprogression // Immunology. 2015. Vol. 144. P. 365-373.
14. Beckman K.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures // Physiol Rev. 1998. Vol. 78. P. 547-581.
15. Benfeito S., Oliveira C., Soares P. et al. Antioxidant therapy: still in search ofthe 'magic bullet' // Mitochondrion. 2013. Vol. 13. P. 427-435.
16. Betteridge D.J. What is oxidative stress? // Metabolism. 2000. Vol. 49. P. 3-8.
17. Braakhuis A.J., Hopkins W.G. Impact of dietary antioxidants on sport performance: a review // Sports Med. 2015. Vol. 45. P. 939-955.
18. Capuron L., Miller A.H. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications // Pharmacol. Ther. 2011, Vol. 130. N 2. P. 226-238.
19. Catena-Dell'Osso M., Bellantuono C., Consoli G.S. et al. Inflammatory and neurodegenerative pathways in depression: a new avenue for antidepressant development? // Current Medicinal Chemistry. 2011. Vol. 18. N 2. P. 245-255.
20. Forlenza M.J., Miller G.E. Increased serum levels of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in clinical depression // Psychosom Med. 2006. Vol. 68. P. 1-7.
21. Galecki P. Oxidative stress in depression. In: Halliwell B, ed. Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants. Berlin, Germany: Springer. 2014. P. 2369-2395.
22. Galecki P., Szemraj J., Bienkiewicz M. et al. Lipid peroxidation and antioxidant protection in patients during acute depressive episodes and in remission after fluoxetine treatment // Pharmacol. Rep. 2009. Vol. 61. P. 436-447.
23. Galecki P., Szemraj J., Bienkiewicz M. et al. Oxidative stress parameters after combined fluoxetine and acetylsalicylic acid therapy in depressive patients // Hum. Psychopharmacol. 2009. Vol. 24. P. 277-286.
24. Gloire G., Legrand-Poels S., Piette J. NF-jB activation by reactive oxygen species: fifteen years later // Biochem. Pharmacol. 2006. Vol. 72. P. 1493-1505.
25. Goodvin F.K., Jamison K.R. Maniac Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression, 2nd edn. Oxford University Press, N.Y., 2007.
26. Hambright W.S., Fonseca R.S., Chen L. et al. Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration // Redox Biol. 2017. Vol. 12. P. 8-17.
27. Herbet M., Izdebska M., Piatkowska-Chmiel I. et al. Tocopherol ameliorates redox equilibrium and reduces inflammatory response caused by chronic variable stress // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 2018. P. 1-12.
28. Jesulola E., Micalos P., Baguley I. Understanding the pathophysiology of depression: From monoamines to the neurogenesis hypothesis model - Are we there yet? // Behav. Brain Res. 2017. Vol. 341. P. 25.
29. Juszczyk G., Mikulska J., Kasperek K. et al. Chronic Stress and Oxidative Stress as Common Factors of the Pathogenesis of Depression and Alzheimer's Disease: The Role of Antioxidants in Prevention and Treatment // Antioxidants. 2021. Vol. 10. P. 1439-1470.
30. Kawanishi S., Oikawa S. Mechanism of telomere shortening by oxidative stress // Ann N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1019. P. 278-284.
31. Kepp O., Galluzzi L., Zitvogel L., Kroemer G. Pyroptosis - a cell death modality of its kind? // Eur J Immunol. 2010. Vol. 40. P. 627-30.
32. Kohen R., Nyska A. Invited review: oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification // Toxicol Pathol. 2002. Vol. 30. P. 620-650.
33. Korkut S., Kulaksizoglu S. The Relationship of Antidepressant Therapy with Neuroinflammatory Changes and Inflammatory Response in Major Depressive Disorder // Neurochem. J. 2021. Vol. 15. N 4. P. 477-448.
34. Kuang F., Liu J., Tang D., Kang R. Oxidative damage and antioxidant defense in ferroptosis // Front. Cell Dev. Biol. 2020. Vol. 8. P. 586-578.
35. Lee S-Y., Lee S-J., Han C. et al. Oxidative/nitrosative stress and antidepressants: targets for novel antidepressants // Prog
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2013. Vol. 46. P. 224-235.
36. Li Q., Han X., Lan X. et al. Inhibition of neuronal ferroptosis protects hemorrhagic brain // JCI Insight. 2017. Vol. 2. P. e90777.
37. Li J., O W., Li W. et al. Oxidative stress and neurodegenerative disorders // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14. P. 24438-24475.
38. Lopresti A.L., Maker G.L., Hood S.D. et al. A review of peripheral biomarkers in major depression: the potential of inflammatory and oxidative stress biomarkers // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014. Vol. 48. P. 102-111.
39. Maes M., Yirmyia R., Noraberg J. et al. The inflammatory and neurodegenerative(I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression // Metab. Brain Dis. 2009. Vol. 24. P.27-53.
40. Maes M., Mihaylova I., Kubera M. et al. Lower whole blood glutathione peroxidase (GPX) activity in depression, but not in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: another pathway that may be associated with coronary artery disease and neuroprogression in depression // Neuroendocrinol. Letters. 2011. Vol. 32. N 2. P. 133-140.
41. Maes M., Galecki P., Chang Y.S., Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011. Vol. 35. P. 676-692.
42. Martin-de-Saavedra M.D., Budni J., Cunha M.P. et al. Nrf2 participates in depressive disorders through an anti-inflammatory mechanism // Psychoneuroendocrinology. 2013. Vol. 38. P. 2010-2022.
43. Michel T.M., Camara S., Tatschner T. et al. Increased xanthine oxidase in the thalamus and putamen in depression // World J. Biol. Psychiatry // 2010. Vol. 11. N 2. P. 314-320.
44. Milne G.L., Musiek E.S., Morrow J.D. F2-isoprostanes as markers of oxidative stress in vivo: An overview // Biomarkers. 2005. Vol. 1. P. 10-23.
45. Mohora M., Greabu M., Totan A., Mitrea N. Redox-sensitive signaling factors and antioxidants // Farmacia. 2009. Vol. 57. P. 399-411.
46. Nguyen T., Nioi P., Pickett C.B. The Nrf2-antioxidant response element signaling pathway and its activation by oxidative stress // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284. P. 13291-13295.
47. Ogawa S., Fujii T., Koga N. et al. Plasma L-tryptophan concentration inmajor depressive disorder: newdata andmetaanalysis // J. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 75. P. e906-e915.
48. Perkins N.D. Integrating cell-signalling pathways with NF-jB and IKK function // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8. P. 49-62.
49. Petri S., Korner S., Kiaei M. Nrf2/ARE signaling pathway: key mediator in oxidative stress and potential therapeutic target in ALS // Neurol Res Int. 2012. Vol. 2012. doi:10.1155/2012/878030.
50. Pizzino G., Irrera N., Cucinotta M. et al. Oxidative stress: Harms and benefits for human health // Oxid. Med. Cell Longev. 2017. Vol. 2017. P. e8416763.
51. Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indicate altered numbers of neurons and glial cells // Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 48. P. 766-777.
52. Rawdin B.J., Mellon S.H., Dhabhar F.S. et al. Dysregulated relationship of inflammation and oxidative stress in major depression // Brain Behav. Immun. 2013. Vol. 31. P. 143-52.
53. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M. Cytokines and major depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005. Vol. 29. P. 201-217.
54. Schmidt H., Stocker R., Vollbracht C. et al. Antioxidants in translational
medicine // Antioxidants Redox Signaling. 2015. Vol. 23. N 14. P. 1130-1143.
55. Sies H., Berndt C., Jones D.P. Oxidative stress // Ann. Rev. Biochem. 2017. Vol. 86. P. 715-748.
56. Simon N.M., Smoller J.W., McNamara K.L. et al. Telomere shortening and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of accelerated aging // Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 60. P. 432-435.
57. Siomek A. NF-jB signaling pathway and free radical impact // Acta Biochem. Pol. 2012. Vol. 59. P. 323-331.
58. Spinney L. European brain policy forum: depression and the european society // Eur. Psychiatry. 2009. Vol. 24. P. 550-551.
59. Su L.J., Zhang J.H., Gomez H. et al. Reactive oxygen species-induced lipid peroxidation in apoptosis, autophagy, and ferroptosis // Oxidative Med. Cell. Longev. 2019. Vol. 2019. P. e5080843.
60. Tan S. Oxytosis: a novel form of programmed cell death // Curr. Top. Med. Chem. 2001. Vol. 1. P. 497-506.
61. Uzbekov M. The hyperkinetic syndrome as a manifestation of a developmental disturbance of brain monoaminergic systems / R.D.Oades (Ed.) Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and the Hyperkinetic Syndrome (HKS): Current Ideas and Ways Forward. NY.: Nova Science Publishers, 2006. P. 133-154.
62. Uzbekov M. Monoamine Oxidase as a Potential Biomarker of the Efficacy of Treatment of Mental Disorders // Biochemistry 2021. Vol. 86. N 6. P. 773-783.
63. Uzbekov M.G., Syrejshchikova T. I., Smolina N.V. et al. Serum albumin conformation in patients with melancholic depression under antidepressant therapy // Biomed. J. Sci.Techn. Res. 2018. Vol.7. P. 1-2.
64. Uzbekov M., Syrejshchikova T., Smolina N. et al. Antidepressant Therapy has Restored Albumin Conformation in Anxious Depression // Biomed. J. Sci. Techn. Res. 2019. Vol. 21. N 4. P. 16103-16105.
65. Vavakova M., Durackova Z., Trebaticka J. Markers of Oxidative Stress and Neuroprogression in Depression Disorder // Oxidative Med. Cell. Longevity. 2015. doi.org/10.1155/2015/898393
66. Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S. et al. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014. Vol. 15. P. 135-147.
67. Verhoeven J.E., Revesz D., Epel E.S. et al. Major depressive disorder and accelerated cellular aging: results from a large psychiatric cohort study // Mol. Psychiatry. 2014. Vol. 19. P. 895-901.
68. Weiland A., Wang Y., Wu W. et al. Ferroptosis and its role in diverse brain diseases // Mol. Neurobiol. 2019. Vol. 56. P. 4880-4893.
69. Weismann D., Binder C.J. The innate immune response to products of phospholipid peroxidation // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1818. P. 2465-2475.
70. Wojsiat J., Zoltowska K.M., Laskowska-Kaszub K., Wojda U. Oxidant/antioxidant imbalance in Alzheimer's disease: The rapeutic and diagnostic prospects // Oxid. Med. Cell. Longev. 2018. doi: 10.1155/2018/6435861
71. Wong E.Y.H., Herbert J. The corticoid environment: A determining factor for neural progenitors' survival in the adult hippocampus // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20. P. 2491-2498.
72. World Health Assembly. Global Burden of Mental Disorders and the Need for a Comprehensive, Coordinated Response from Health and Social Sectors at the Country Level, Report by the Secretariat World Health Organization. Switzerland, Geneva, 2012.
73. Yager S., Forlenza M.J., Miller G.E. Depression and oxidative damage to lipids // Psychoneuroendocrinology. 2010. Vol. 35. P. 1356-1362.
74. Zunszain P.A., Hepgul N., Pariante C.M. Inflammation and depression // Curr. Top. Behav. Neurosc. 2013. Vol. 14. P. 135-151.
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДЕПРЕССИЯ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА
М.Г. Узбеков
Окислительный стресс является одним из важных компонентов патогенетических механизмов психических расстройств и, в частности, депрессии. В обзоре рассматриваются такие вопросы, как маркеры окислительного стресса, роль цитокинов и процессов нейровоспаления в комплексе с окислительным стрессом, участие ферроптоза в процессе клеточной деструкции, роль окислительного стресса в нейрональной клеточной смерти. Обсуждается участие
транскрипционных факторов в каскаде антиоксидантных и воспалительных явлений. Описываются ферменты, вовлеченные в процессы окислительного стресса. Рассмотрены принципы антиоксидантной защиты при окислительном стрессе.
Ключевые слова: окислительный стресс, цитокины, транскрипционные факторы, нейровоспаление, ферроптоз, антиоксидантная защита.
OXIDATIVE STRESS AND DEPRESSION: THE PROBLEMS OF THE PATHOGENESIS
M.G. Uzbekov
The oxidative stress is one of the important components of the pathogenetic mechanisms of mental disorders and, in particular, depression. Some aspects of the oxidative stress are considered in the review such as the markers of the oxidative stress, the role of the cytokines and the processes of neuroinflammation, the role of the ferroptosis in the neuronal cell destruction, the role of the oxidative stress in the processes of the neuronal
cell death. The involvement of the transcriptional factors in the cascade of antioxidant and inflammatory events are discussed. The enzymes that are involved in the processes of the oxidative stress are described. Some aspects of the antioxidant defence at the oxidative stress are considered.
Key words: oxidative stress, cytokines, transcriptional factors, neuroinflammation, ferroptosis, antioxidant defence.
Узбеков Марат Галиевич - профессор, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории патологии мозга Московского НИИ психиатрии - филиала «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; етаН: uzbekovmg@gmail.com
