CC BY
30
Сибирский медицинский
ЖУРНАЛ
НАУЧНЫЕ ©ВЗОРЫ
УДК 616.146.2-036.12
ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССШОВИТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ 1/1 ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ НЕКОТОРЫХ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
(Обзор литературы)
Г. М. Богдан
Нефрологи испытывают большие затруднения при определении хронической почечной недостаточности (ХПН) как клинического синдрома, характеризующегося значительными биохимическими сдвигами. Не обнаружен специфический токсин или токсины, с которыми можно связать симптомы развивающейся почечной недостаточности. В последние годы возрос интерес к изучению нарушений обменных процессов при ХПН. Данный обзор литературы отражает наше стремление сконцентрировать внимание на окислительно-восстано-вительных процессах (ОВП) и изменениях деятельности некоторых ферментов крови при ХПН.
Ряд работ посвящен определению токсического действия уремической сыворотки на эритроциты (23,1). Му-хамедиева Ш.Г. с соавт. (1982) пришли к заключению, что в основе литического действия уремической сыворотки лежит ее мембранная активность, обусловленная фракцией пептидных эндотоксинов и проявляющаяся в снижении эффективности окислительного фосфорили-рования, разобщения дыхания, ингибирования Са-транс-портной функции митохондрий.
Ряд работ посвящен изучению обмена глюкозы в эритроцитах при ХПН. Так, Dzurik R (1976) отметили снижение активности гексокиназы — фермента начального этапа утилизации глюкозы. Однако, по данным Никого сян Ю.А. (1983), активность этого фермента у больных с ХПН оказалась повышенной почти в 2 раза по сравнению с нормой.
Образовавшийся в результате первого этапа превращения глюкозы глюкозо-6-фосфат в дальнейшем может утилизоваться по пути аэробного и анаэробного окисления. При анализе течения анаэробного окисления при ХПН интересные данные получены Lichmann et al. (1971), Mitchell (1971), обнаружившими увеличение содержания 2,3-дифоссЬоглицерата. Эти данные подтверждаются исследованиями отечественных нефрологов (21,22). Повышение уровня 2,3-дифосфоглицерата при азотемии рассматривается как компенсаторное, направленное на уменьшение отрицательного влияния анемии на транспорт кислорода. Ведь при повышении 2,3-дифосфоглицерата кривая диссоциации оксигемоглобина сдвигается вправо, что сопоовождается более легким освобождением кислорода из его связи с гемоглобином. Однако имеющийся при уремии ацидоз оказывает двоякое влияние на сродство кислорода к гемоглобину. Согласно эффекту Бора, снижение pH уменьшает аффенитет. В то же время при ацидозе уменьшается синтез 2,3-ди-фосфоглицерата, что приводит к обратному. Эти два влияния при уремии взаимно уравновешивают друг друга, но эффект Бора наступает немедленно, а для увеличения уровня 2,3-дифосфоглицерата требуется несколько часов. В связи с этим при быстрой коррекции ацидоза во время гемодиализа (ГД) может наступить резкое повышение аффенитета кислорода к гемоглобину с усилением тканевой гипоксии (11).
При анализе течения пентозного пути окисления глюкозы интересные данные получены Никогосян Ю.А. с
соавт. (1980), обнаружившими отчетливое повышение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Суммируя некоторые свои результаты, Рябов С.И., Шо-стка Г.Д. (1985) пришли к заключению, что повышение активности глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы, усиление потребления глюкозы клетками, снижение активности N8+, К+ -АТФазы, антихолинэсте-разы можно объяснить преобладанием в кровеносном русле молодой популяции эритроцитов. По мнению авторов, это подтверждается фактом повышенной утилизации глюкозы эритроцитами больных с уремией при их инкубации в плазме крови здоровых людей, а также обнаружением сокращения продолжительности жизни эритроцитов у больных с ХПН с расширением плацдарма костно-мозгового кроветворения.
Активность ферментных систем эритроцитов при лечении ХПН регулярным ГД изменяется. Так, у больных с ХПН в додиализный период обнаруживается низкая активность общей АТФазы и ацетилхолинэстеразы, у больных на ГД она повышается. Параллельно выявляется высокая активность гексокиназы (13). Таким образом, можно утверждать, что в кровеносном русле при ХПН, леченной регулярным ГД, есть эритроциты, для которых характерна высокая метаболическая активность и повышенная устойчивость к повреждающим факторам среды.
Немало исследований посвящено изучению роли пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии почечной патологии. Его усиление выявлено при нефротубер-кулезе (12), активном пиелонефрите (24), остром гломерулонефрите, латентном и особенно нефротическом вариантах хронического гломерулонефрита (15), при синдроме нефрогенной артериальной гипертензии (16). В эксперименте ишемия почки приводит к активации перок-сидации липидов, и последняя может быть названа инициирующим агентом “ишемической” острой почечной недостаточности (34).
Изучая содержание липидов и структуру эритроцитов при ХПН, Эггерт В. с соавт. (1982) обнаружили достоверное увеличение уровня фосфолипидов и холесте-рола в плазме и нормальную их концентрацию в эритроцитах. Но при сравнительной оценке фосфолипидов в старых и молодых клетках выявлено более низкое их содержание в старых клетках, что, по мнению авторов, обусловлено ПОЛ.
Оценивая ПОЛ по уровню диеновых коньюгатов, Грин-штейн Ю.И., Линев К.А. (1986) обнаружили его значительную активность при ХПН При этом выявляется дисбаланс между высокой интенсивностью ПОЛ и низкими возможностями антиокислительных систем (АОС), приводящий к морфофункциональному повреждению биомембран, к нарушению липидного профиля эритроцитар-ной оболочки (6,7). По мнению авторов, следствием мембранной патологии, возможно, являются: анемия, нарушение проницаемости сосудистой стенки, дистрофия, расстройство функции желудочно-кишечного тракта, замедление регенерации тканей при ХПН. Это инициированное свободно-радикальным окислением липидов и фун-
Сибирский мепицинский
ЖУРНАЛ
кциональной несостоятельностью АОС морфофункциональное повре^кдение биомембран лежит в основе канальцевых дисфункций, прогрессирующих по мере ухудшения функций почек (8). Авторы указанных работ от-, мечают уменьшение уровня малонового диальдегида после сеанса ГД. Однако липоперекиси не диффундируют через диализную мембрану, и купировать высокую активность липопероксидации при уремии с помощью одного ГД не представляется возможным. Предлагается использовать медикаменты антиоксидантного действия.
Гринштейн Ю.И. (1995) формирует концепцию, согласно которой гиперлипопероксидация выступает одним из неиммунных механизмов прогрессирования гло-мерулонефрита и почечной недостаточности. По его мнению, имеющая место при хроническом гломеруло-нефрите локальная гиперлипопероксидация в почках принимает системный характер вследствие окисления и/или блокирования ферментной (каталаза, супероксид-дисмутаза) и неферментной (БН-группы, а-токоферол) частей АОС, накапливающимися в организме уремическими метаболитами.
Высокую активность ПОЛ при ХПН отметили и другие исследователи (40,28,32,41).
Однако не все исследователи получили аналогичные результаты при изучении пероксидации липидов при ХПН. Так, не обнаружено накопление продуктов ПОЛ в плазме (17) и в эритроцитах (36). Однако авторы последней работы отметили, что при уремии повышена скорость гемолиза, зависящая от перекиси водорода. После ГД эритроциты теряют чувствительность к вызванному перекисью водорода гемолизу, это свидетельствует о том, что она обусловлена каким-то диализабельным токсическим фактором.
Джавад-Заде М.Д. с соавт. (1978), определяя уровень восстановленного глутатиона, активность каталазы и глутатионпероксидазы, обнаружили угнетение ОВП у 61,5% больных с ХПН. Повышение интенсивности ОВП отмечено лишь при обострении процесса в почках. Ими же выявлена четкая корреляция между степенью угнетения ОВП, тяжестью метаболического ацидоза и уровнем артериальной гипоксемии. Последние называются основными факторами в расстройстве ОВП при ХПН. Повторные исследования через 3-6 недель и особенно 2-4 месяца лечения регулярным ГД отметили значительную их интенсификацию. При длительном лечении ГД (долее 1 -2 лет) вновь снижается интенсивность ОВП. Алиев С.И. (1978) связывает это с угнетением процессов обмена у больных ХПН при пролонгированном течении болезни.
Надо отметить, что работ, исследующих течение ОВП в динамике при применении регулярного ГД, немного. Так, Розенталь Р.Л. (1989) установили, что активность глю-козофосфатизомеразы —одного из ферментов энергетического обмена — увеличивается при 1-10 сеансах регулярного ГД, затем она уменьшается и после 20 сеансов вновь возрастает. Сведения о функционировании фермента глутатионредуктазы (ГР) при ХПН довольно скудны, а имеющиеся — весьма противоречивы,
!311а1к1п О. е1 а1. (1977) определили, что уремические токсины — производные гуанидина, фенолы, добавленные к культуре эритроцитов здоровых людей, уменьшают содержание восстановительного глутатиона и делают клетки более чувствительными к окислительному повреждению. Аналогические данные получены Базановым Ю.И. и Соз1ад1ю С. е1 а1. (1989). В противоположность им Рябов С.И. (1981) не отметил существенного изменения уровня глутатиона в эритроцитах.
Результаты других исследований позволяют говорить о повышении активности ГР при ХПН (46). Рябов С.И. с соавт. (1985) объясняют это появлением в крови эритроцитов с повышенным метаболизмом. По мнению МеШзэюоэ е1 а1. (1981) возрастание активности ГР при ХПН связано с наличием в уремической сыворотке окислительных агентов, авторы обнаружили положительную корреляцию между содержанием ГР и уровнем мочевины, креатинина крови. Поскольку между ГР и гексозомо-нофосфатным шунтом, генерирующим НАДФ-Н, существует тесная связь, можно предположить, что повышение глутатионредуктазной активности — следствие измене-
ний в деятельности гексозомонофосфатного шунта. Yawata Y. et al. (1973) предполагают существование при ХПН плазменного фактора, влияющего на гексозомоно-фосфатный шунт.
Металлоферменты оказывают существенное влияние на ОВП, но исследования их деятельности при ХПН малочисленны, а результаты неоднозначны.
Shaikin - Kestenbaum R. (1990) и др., определяя биохимическим путем активность супероксидисмутазы (СОД), обнаружили ее снижение у больных ХПН. В качестве причин этого обсуждается истощение СОД в ответ на чрезмерную пероксидацию липидов, а также ингибирующее воздействие на активность СОД “следовых” элементов (алюминий и др.), присутствующих в крови уремических пациентов в концентрациях, подавляющих активность фермента in vitro (33,26).
По другим данным, в эритроцитах уремических пациентов отмечается недостоверно повышенная активность СОД в сравнении со здоровыми (50,51).
Указанные работы посвящены исследованию супе-рокисдисмутазной активности у больных на регулярном ГД. Отмеченная авторами индукция гемодиализом активных форм кислорода с параллельным повышением в эритроцитах и плазме липидной пероксидации подтверждается и другими исследованиями (45).
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие об активации нейтрофилов периферической крови вследствие обязательного взаимодействия крови и диализной мембраны. Это сопровождается дегрануляцией нейтрофилов, генерацией высокоактивных форм кислорода, активацией ПОЛ, временной секвестрацией лейкоцитов в легких в раннюю фазу ГД (44,30). Освобождение продуктов нейтрофильных гранул в ранний период i Д рассматривается как возможная причина диализной нейтропении (38). Уменьшение диффузионной способности легких вследствие секвестрации нейтрофилов в легочных капиллярах, а также микроэмболи-зация легких белковыми и клеточными агрегатами, образующими в гемодиализаторе, гиповентиляция играют важную роль в патогенезе гипоксемии, наблюдаемой во время процедуры ГД (39).
Trznadel R. et al. (1989) обнаружили труднообъяснимое уменьшение активности СОД во время процедуры ГД, несмотря на увеличение генерации супероксидных анионов и повышение уровня малонового диальдегида. Эти же авторы отметили, что концентрация суперок-сидион-радикалов в крови больных с терминальной ХПН до ГД была ниже, чем у здоровых.
Терехов Н.Т. с соавт. (1978) приводят данные о повышении уровня церулоплазмина (ЦП) и трансферрина по мере прогрессирования ХПН. Лечение регулярным ГД сопровождается постепенным уменьшением активности ЦП и увеличением степени насыщения железом трансферрина, по мнению авторов, это свидетельствует о значительном снижении железа эритроцитами, о нарушении синтеза ЦП в печени.
Антиокислительная деятельность СОД и ЦП, определенная по содержанию в крови их парамагнитных центров методом электронного парамагнитного резонанса, по мере прогрессирования ХПН постепенно снижается. При лечении регулярным ГД активность СОД в эритроцитах еще ниже, чем в додиализный период. Возможно, это лежит в основе уменьшения продолжительности жизни эритроцитов, поддержания анемии при ХПН. А основная плазменная АОС — ЦП — сохраняет свою активность дольше и играет роль в поддержании жизнедеятельности организма при длительной уремии (4).
Данный обзор отражает имеющуюся в литературе противоречивость сведений о биохимических процессах, изменении активности некоторых ферментов ОВП при ХПН. Причиной столь неоднозначных данных могут быть исследования в разные периоды ХПН, использование неодинаковых методик.
Требуются дополнительные комплексные исследования обменных нарушений при ХПН, ибо, по мнению Merril и Hampers (1971), в “ прогрессировании уремии ведущая роль принадлежит обменным расстройствам. Энзимные нарушения при уремии происходят на клеточном и субклеточном уровнях, поэтому дальнейшее изучение их даст ключ к решению проблемы в целом”.
Сибирский медицинский
ЖУРНАЛ
1. Акалаев Р.Н. Механизм действия эндотоксинов при ХПН. / Дерапевт. архив.-1989.-N6.-с.70-72.
2. Алиев С.И. Состояние некоторых показателей окислитель-но-восстановительных процессов и их динамика у больных острой и хронической почечной недостаточностью, леченных программным гемодиализом. Дис. ...канд.мед.наук.-Баку,1978.
3. Базанов Ю.И. Содержание глютатиона и его фракций в крови больных хроническим гломерулонефритом.//Врачебное дело.-1972-Ы2.-С. 44-46.
4. Богдан Г.М. Парамагнитные центры крови у больных с хронической почечной недостаточностью. Дис. ...канд.мед.наук. -Красноярск, 1993.
5. Гринштейн Ю.И., Линев К.А. Морфофункциональное повреждение биомембран при синдроме пероксидации у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточнос-ти.//Урология и нефрол.-1986-Ы6.-с.45-48.
6. Гринштейн Ю.И. Состояние антиоксидантной системы и свободно-радикальное окисление липидов у больных с хронической почечной недостаточностью.//Терапевт. архив.-1986-М6.-с.54-57.
7. Гринштейн Ю.И. Нарушение обмена липидов и морфофункциональная нестабильность мембран эритроцитов у больных с терминальной почечной недостаточностью./Дерапевт.архив,-
1990-ІМ6-С.84-88.
8. Гринштейн Ю.И., Лундина Т.А. и др. Свободно-радикальное окисление липидов и канальцевые дисфункции у больных с хронической почечной недостаточностью.//Терапевт.архив.-
1991-ІМ6-С.62-65.
9. Гринштейн Ю.И. Диагностика и лечение гломерулонефри-тов. Красноярск, 1995, 69 с.
10. Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С. Хроническая почечная недостаточность /Патофизиология, клиника, лечение/. —М.:Ме-дицина, 1978, 318 с.
11. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. —М.:Медици-на,1982.
12. Казаков К.С. и др. Перекисное окисление липидов-и состояние печени у больных нефротуберкулезом.//Проблемы туберкулеза.-1987-Ы4.-с.57-59.
13. Куликова А.И., Романчук Л.А., Тугушева Ф.А. и др. Влияние гемодиализа на активность ацетилхолинэстеразы и аденозин-трифосфатазы эритроцитов при хронической почечной недостаточности.//Вопр. мед.химии.-1979.-Т. 25,-№3.-с. 268-272.
14. Мухамедиева Ш.Г. Изучение природы и механизма действия токсических компонентов из сыворотки крови больных хронической почечной недостаточностью. В кн.Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии / тезисы республ.конф./. Ташкент, 1982, с.51-52.
15. Назар П.С. и др. Клиническая оценка свободно-радикального окисления липидов у больных хроническим гломерулонефритом.//Терапевт.архив.-1987-№9.-с. 104-106.
16.Неверов Н.И.Артериальная гипертония и жирные кислоты крови у больных хроническим гломерулонефритом без нефротического синдрома.//Урология и нефрол.-1989-№1 .-с.59-63.
17. Никифорова Н.В., Соколовская И.В. Продукты перекисного окисления липидов в плазме крови больных хронической почечной недостаточностью при лечении гемодиализом.//Терапевт. архив,-1990-№4—С.55-57.
18. Никогосян Ю.А., Рябов С.И., Манициус А. и др. Пентозный шунт у больных хроническим гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью. В кн.: II Всес.съезд нефрологов/тезисы докладов/, Л., 1980, с.178-179.
19. Никогосян Ю.А. Гликолиз и система глутатиона в эритроцитах лиц с болезнями почек. Автореф.дис. ... канд.мед.наук. Л., 1983, 15 с.
20. Розенталь Р.Л., Черневскис Х.К., Бицане Я.Б. Отбор и подготовка больных к операции трансплантации почки. В кн.: Диализ и трансплантация. Рига, 1980, с.5-16.
21. Рябов С.И. О патогенезе нефрогенной анемии.//Клинич.-медицина.-1981 .-Т. 59,-N7.-с.50-55.
22. Рябов С.И., Шостка Г.Д. Эритрон и почка. Л..Наука, 1985, 220 с.
23. Садыков А.С. Исследование мембраноактивных компонентов сыворотки крови больных ХПН. //Бюл.эксперим.биол.и медиц. 1982.-N10.-0.82-83.
24. Сюрин А.А., Кулигин Ю.П. Перекисное окисление липидов у больных гипертонической болезнью и хроническим пиелонефритом с артериальной гипертонией.//Клинич.медицина.-1990-№12.-с.20-22.
25. Эггерт В. Влияние хронической почечной недостаточности на содержание липидов и структуру эритроцитов.//Вопр.-охраны материнства и детства.-1982-T.26.-N4&-C.32-35.
26. Bonomini М., Mujais S.K., Ivanovich P., Klincman H., Selenum in Uremia;Culprit or Bystander?//Nephron,1992,v.60-№4.-p.383-390.
27. Brunetti P., Parma A., Nenci G.G. Study clella anemic rnali. Aumento della glutathione reductasi erithocitaia negli stai perazotemici.//Hematologica.-1965.-v.50-p.415-446.
28. Bozfakioglu S., Alptekin N., Seekin S., Ark E., Kocak-Toker N. Red Cell Lipid Peroxidation and Antioxidant System in Chronic Renal Failure Patients Treated with Recombinant Human Erythrjpjietin.// Nephron, 1992-V.61 -N.2-P.228-230.
29. Costagliola C., Anemia and cronic renal failure. The pos sible role the oxidative state of glutathione.//Nefron.-1989.-v.52-p.11-14.
30. Descamps-Latscha B., Goldfarb B., Nguyen A., et al. Establishing the relationship detween complement activation and stimulation of phagocyte oxidative metabolism in hemodialyzed patients: a randomiced prospective study.//Nephron, v.59,N2.-1991-p.279-286.
31. Dzurik R., Glucose utilization in uremia.-in:Proc. 6th Intern. Congr.Nephrol., Florence.-1976.-p.590-594.
32. Dasgurta A..Hussain S.,Ahmad S..Increased lipid peroxidation in patients on maintenance hemodialysis.//Nephron-1992-N60.-p.56-60.
33. Gautl M.N., Liongerich L., Longericn H. Trace Elements and hemodialysis.//Nephron-1991 -V.58-N4.-p.498-500.
34. Joannidis М.,Lipid Peroxidation — an Initial Event in Experimental Acute Renal Failure.//Renal. Physiol. Biochem. —1989.-v.12,n1. -p.47-55.
35. KuwaharaT., Markert М., Neutrophil oxygen radical production by dialysis membranes.//Nephrol.Dial. Transplant.-1988.-v.3.-p.661 -665.
36. Lieber H.W. Spiegelhalter R. Anew aspect of uraemic haemolysis.//Proc.Eur.Dial.Transplant.-1979.-v.15.-h.437-445.
37. Lichtman E.A. Reduced red cell glycosis,23DPG and ATP concentration and increased hemoglonoxiden affinity caused by hypophosphatemia.//Ann. Intern. Med.-1971 ,-b.74, №4.-p. 562-568.
38. Lundahl J., Hed J., Jacobson S.H. Dialysis granuiocytopenia is preceded by an increased surface expression of the adhession — promoting glucoprotein mac-1.//Nephron.-1992-v.61.-№2.-p.163-170.
39. Maner J.F., ln:Replacent of renal function by dialysis. A text book of dialysis.Boston,1989.-p.1188.
40. Migual A., Linares М., Evidence of an increased susceptibility to lipid peroxidation in red blood cells of chronic renal failure patients./ /Nephron-1988- N50-p.64-65.
41. Mounteimne A., Sirajeddine K., Richard M. et al. Symvastatin and lipid peroxidation in uraemic patients.// Nephron.Dial.Transplant-1991 -V.6-N 10-p.787-788.
42. Mellisions K.G. Serum and erythrocyte glutathione reductase activity in chronic renal failure.//Nephron-1981 .-v.2,№2.-p.76-79.
43. Merril J.P., Hampers C.L. Uremia. Progress in patophysiology and treatment.//N.Y.-L.,1971.
44. Metchell T.R.The oxygen affinity of hemoglobin in chronic renal faulure.//Brit. J.Hematol. 1971 .-v.21 ,N4.-p.463-472.
45. Nguyen A.Т., Lethins C. Hemodialysis membrane induced activation of phagocyte oxidative metabolism detected in vivo and in vitro within micromounts of whole blood.//Kidney lnt.-1985.-v.28,-p.158-167.
46. Ohwada S., Takemura N., Glutathione metabolism in chronic renal failure.//Nihon.Univ.J.Med.-1982.-v.24,N6.-p.427-438.
47. Otting U., Helmann C. Aquuivalenzwerte der antioxidativen kapazitat im serum chronisch niereninsuffizienter, chronish hamodialysierter und nierenransplantierter kinder.//Urol, und Nephrol 1990.-v.83,n4.-p. 189-196.
48. Shainkin R., Qiatt J. The presence and toxicity of guanidinopropionic acid in urea.//Kidney Int.-1975.-v.7,№1 .p.302-305.
49. Shainkin-Kestenbaum R.. Caruso C. Reduced superoxide dismutase activity in erythrocytes of dialysis patients.//Nephron.-1990.-v.55, №3.-p. 251 -253.
50. Trznadel K., Superoxide anion generation, eruthrocytes superoxide dismutase activity and lipid peroxidation during hemoperfusim and hemodialysis.//Free Rad. Biol.Med.-1989.-v.6,-p.333-337.
51. Trznaddel K.,Superoxide anion generation and lipid peroxidation processes during hemodialysis with reused cuprophan dialyzers.// Free Rad.Biol.Med. -1990.-v.8.-p.429-432.
