CC BY
1ОГЛЯД СУЧАСНИХ П1ДХОД1В ДО РОЗРОБКИ НАНОЛ1К1В
Брубейкер I. О.,
к.фарм.н., доцент, Кафедра фармацевтичного менеджменту, клт1чног фармацИ, технолога niKie, ПВНЗ «Кигвсъкий медичний утверситет», Кигв, Украгна ORCIDID: https://orcid.org/0000-0002-0049-9513
БЫан О. А.,
старший викладач, Кафедра фармацевтичного менеджменту, miтчног фармацИ, технологи niKie, ПВНЗ «Кигвсъкий медичний утверситет», Кигв, Украгна ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2720-6864
Марченко-Толста К. С.,
асистент, Кафедра фармакологи, Kniтчног фармакологи, nатофiзiологiг ПВНЗ «Кигвсъкий медичний утверситет», Кигв, Украгна ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7744-5874
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/31052020/7081
ARTICLE INFO ABSTRACT
Received: 29 March 2020 The article deals with nanopharmacy, a new medical discipline that
Accepted: 20 May 2020 combines chemistry, physics and engineering to develop nanoscale
PubHshed: 31 May 2020 systems used in diagnosis and therapy. The use of nanoparticles for the
--development of new nanodrugs requires a deep understanding not only
KEYWORDS of the properties of nanomaterials, but also of the pathophysiology of
nanomedicine nanotechnolosv diseases. Nanopharmacy help solve complex problems associated with
nanopbmnaoy nanodrugs , improving the effectiveness of existing therapeutic agents and the use
nanoparticles ' ' of nanomaterials in the manufacture of nanodrugs.
Citation: Brubaker I. O., Bilan O. A., Marchenko-Tolsta K. S. (2020) Review of Modern Approaches to the Development of Nanodrugs. World Science. 5(57), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/31052020/7081
Copyright: © 2020 Brubaker I. O., Bilan O. A., Marchenko-Tolsta K. S. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Напрямок сучасних технологш, що працюють i3 дослщженням, виробництвом i застосуванням MaTepianiB i приладiв у Ma^Ta6i вщ 1 до 100 нм (нанометр — одна мшьярдна частина метру, 1х10-9 м) принаймш в одному вимipi, називають «нанотех». Свропейська Комгая визначае нанотехнологи як одну з шести «ключових допомiжних технологш» (key enabling technologies), що сприяють стабшьнш конкурентоспроможносп та зростанню в декшькох галузях промисловосп [2].
Останшм часом ця сфера дуже швидко розвиваеться. Наприклад, одна з найвщомший баз наукових праць PubMed на запит «nanopharmacology review» пропонуе 1765 мaтepiaлiв, а Швейцарський науково-дослщний фонд Geneva Foundation for Medical Education and Research (GFMER) у англомовному роздш «наномедицина, нанотехнологи» свое! бази безкоштовних медичних видань мютить 59 жуpнaлiв [7].
Хоча, дехто з дослщниюв вважае, що «не юнуе наномедицини, е нанотехнологи в медициш — медицина, заснована на нанотехнолопях» [1], на сьогодш вцщляють наступи напрямки:
- «Наномедицина» (nanomedicine, nanomedical technologies) — застосування нанотехнологш у медичних дослiджeннях i клiнiчнiй пpaктицi для дiaгностики, лшування та пpофiлaктики хвороб, монiтоpингу та контролю бюлопчних систем, peгeнepaцii тканин i оpгaнiв, а також для отримання бiльш глибокого уявлення про пaтофiзiологiю, що лежить в основi захворювання.
- «Нанофармакологiя» (nanopharmacology) — вивчення взаемоди мiж бюмолекулами, штучними молекулярними збiрками та нанопристроями всерединi клiтин i у позакл^инному середовищi, а також механiзмiв дп, бiологiчних ефектiв та фармакокшетики нанолiкiв.
- «Фармацевтичт нанотехнологи» (pharmaceutical nanotechnology) або «нанофармащя» (nanopharmaceuticals, nanopharmacy) — розробка нових лiкiв, а також фармацевтичних, терапевтичних i дiагностичних засобiв та методiв ix нацшювання, рацюнально! доставки та контролю вившьнення. Отже, основною метою нанофармацл е використання нанонауки для створення нових препарата з пiдвищеною терапевтичною ефектившстю [5].
Мета дослiдження. Метою роботи е дослщження сучасних тенденцiй розвитку нанотехнологш у фармацп в такому напрямку, як розробка нанолшв.
Методи дослщження. Аналiз лiтератури (першоджерел), порiвняльний аналiз рiзниx методичних пiдxодiв, контент-аналiз текстiв.
Результати дослiдження. Вiдокремлення нанотехнологш обумовлено тим, що властивостi матерiалiв на атомному та молекулярному рiвняx суттево вiдрiзняються вiд тих, що спостерпаються в макромасштабi. Через високу питому поверхню наноматерiалiв (вiдношення площi поверxнi до об'ему) велику роль починають грати поверxневi явища — адсорбщя-десорбцiя та адгезiя, а також квантовi ефекти. Наприклад:
- композити з наночасток (НЧ) керамши або металiв з розмiром зерна близько 10 нм в 7 разiв твердше i мiцнiше, шж ix аналоги «звичайного» масштабу;
- НЧ здатш розчинятися у водi бiльш ефективно, нiж iснуючi, шдвищуючи активнiсть препаратiв, якi ix мютять;
- керований процес усадки шр у нанопористих матерiалаx забезпечуе контроль властивостей поверхш на мiсцi дн речовини;
- вуглецевi нанотрубчастi структури, що мiстять нанометричнi та субнанометрiчнi гiдрофiльнi пори, мають високу юнну селективнiсть та забезпечують швидке перенесення речовин;
- гiдрофiльнi пори, що самозбираються, можуть утворювати трансмембраннi канали з дуже великою iонною провщнютю. I т. д.
На сьогодш у нанофармаци використовують 2 типа НЧ: оргатчш (полiмернi мiцели, кон'югати полiмерниx лiкiв, дендримери, нанокристали, лшосоми) i неоргашчш (металевi — золото, срiбло, залiзо, платина, квантовi точки, та кремнеземт — мезопористi, ксерогел^. Нерiдко поверхня НЧ розробляеться з використанням лiгандiв для отримання спорщненосп до специфiчниx клiтин i кополiмерiв для отримання захисту вiд iмунниx клiтин.
Ще одна класифiкацiя подшяе наноматерiали на такi групи:
1) НЧ, що ддать як бюлопчш мiметики (наприклад, функцiоналiзованi вуглецевi нанотрубки);
2) «наномашини» (наприклад, зробленi з взаемозамшних частин ДНК i каркашв ДНК);
3) бiоматерiали з нановолокон, нанокомпозипв/нанобюкомпозипв, полiмерниx наноструктур (наприклад, молекулярш самозборки, нановолокна пептидiв i пептид-амфiфiли для тканинно! iнженерii, полiмери з пам'яттю форми як молекулярнi перемикач^ нанопористi мембрани), лiпiдiв (лiпосоми, нанобульбашки — nanobubbles) i т. п.;
4) нанорозмiрнi пристро! (наприклад, кремнiевi мiкрочiпи для вивiльнення лiкарськиx засобiв, нанопроцессори, нанорiдиннi транзистори i т. д.);
5) наносенсори для лабораторно! дiагностики i т. iн.
Найчастше синтетичнi або природнi НЧ застосовуються для розробки нових фармацевтичних препарапв — «нанолiкiв» (nanodrugs, nanomedicines, drug loaded nanoformulations). Нанофармацевлчним називають препарат, в якому наноматериал вщграе основну терапевтичну роль, додае новi функцiональнi можливостi або пiдвищуе ефектившсть традицiйниx лiкарськиx засобiв. Зазвичай нанолiки складаються з бiосумiсниx або таких, що бюрозкладаються, коло!дних частинок субмикронного розмiру, iнкапсулюючиx дiючу речовину. Властивосп НЧ:
- убезпечують унiкальнi характеристики фармацевтично! форми (дендримери, нанокристали, емульси, гелi, лiпосоми, полiмернi бiорозкладнi нанокапсули, мшросфери, нанотрубки, дисперс^', еластомери, коллщосоми, фамакосоми, аквасоми, етносоми, суспенз^', полшлекси та лiпополiплекси, полiмернi мiцели i т. д. — див. Рис. 1), а також
- суттево впливають на фармакокiнетичнi/фармакодинамiчнi профш фармацевтичних iнгредiентiв та фармакокiнетику лiкiв (всмоктування, розподiл в тканинаx-мiшеняx, метаболiзм, бютрансформащя та екскрецiя), через що навт мiзернi концентрац^' речовини можуть суттево впливати на функцюнування органiзму.
Puc. 1. 0apMa^emmHi $opMU [4]
Cepeg HaHoMaTepianiB oco6nHBy yBary npHBepTaroTb geHgpHMepH —noniMepm HaHoapxiTeKTypn, ^o xapaKTepH3yroTbca rineppo3rany^eHoro HiTKo BH3HaHeHoro 3D-cTpyKTyporo y $opMi 3ipKH. Ee3niH ^yH^ioHanbHHx rpyn Ha noBepxHi nigBH^ye i'x ^yHK^oHanbmcTb Ta 3a6e3neHye yHiBepcanbHicTb i 6iocyMicHicTb, a ymKamm BnacTHBocri (piBHOMipHi po3Mipn, BHCOKa CTyniHb po3rany^eHocri, noniBaneffraicTb, Bogopo3HHHHicTb, Maö^e MoHogHcnepcmcTb, gocTynm BHyTpimHi nopo^HHHH i 3pynm nigxogH go CHHTe3y) po6naTb nepcneKTHBHHM 3aco6oM KOHCTpyroBaHHa hobhx niKiB. geHgpHMepH Mo^yTb 6yTH CHHTe30BaHi npaKTHHHo 3 6ygb-aKoi 0CH0BH0i' MoneKynH Ta rinoK, TaKO^ CKOHCTpyHOBaHHx 3 6ygb-aKoi 6io$yH^ioHanbHoi MoneKynH. HaHOHOcii Ha 0CH0Bi geHgpHMepiB (BKnroHaroHH KoH'roraTH geHgpHMepiB, geHgpHMepH ^Hyca Ta nimHHo-geHgpHTHi 6noK-cononiMepH) MO^yrb gocTaBnaTH mnpoKHH cneKTp TepaneBTHHHHx 3aco6iB, TaKi aK Mani MoneKynH, nenTHgH i reHH, 3HH^yroHH 3a paxyHOK tohhoto HaBegeHHa CHCTeMHy ToKCHHHicTb i nigBH^yroHH e^eKTHBHicTb. MoneKynH giroHoi peHoBHHH Mo^yTb 6yTH 3aBaHTa^eHHi BcepegHHy geHgpHMepiB, a6o npHegHam go noBepxHeBHx rpyn.
CuHTe3 HH gna 3acTocyBaHHa y ^apMa^BTH^ Mo»e Mth «Big HH3y go Bepxy» (niponi3, кoнgенcaцia rnepraoro ra3y, conbBaTepMiHHa pеaкцia, 3onb-reneBe BHroTOBneHHa, BHKopucTaHHa ninocoM b aKocTi ochobh gna KpinneHHa niKapcbKoro 3aco6y Ta iH.) i «3Bepxy bhh3» (cTHpaHHa/nogpi6HeHHa niKapcbKoi peHoBHHH go yTBopeHHa HH, eneKTpopo3nopomeHHa Ta iH.). noniMepHi HH BHroToBnaroTbca 3 BHKopucTaHHaM pi3HHx MeTogiB CHHTe3y: нaнoпpецiпiтaцia, BHnapoByBaHHa eMynbcii/po3HHHHHKa, eMynbryBaHHa, 6araTopa3oBa eMynbci^iKa^a, eneKTpopo3nopomeHHa, geconbвaтaцia, KoMnneKcoyTBopeHHa nonieneKTponiTiB i t. n. [6]. HoBi HaHonpenapaTH po3po6naroTbca TaKo^ mnaxoM 3MiHH pi3HHx ^yHK^M b ix xiMinmö CTpyKTypi (po3rany^eHHa, CTepeoxiMia, rigpo$o6mcTb, 3apag).
TpagH^Mm TepaneBTHHHi CTpaTerii BHMararoTb HeBHnpaBgaHo BHcoKoro cucTeMHoro BBegeHHa niKiB Hepe3 нecпeцн$iнmcтb ix 6iogHHaMiHHoro po3noginy Ta mBHgKHM MeTa6oni3M (rigponiTHHHa Ta ^epMemaTHBHa geгpagaцia). Y 3BHHaMHHx nepopanbHHx go3ax niKH Hacro pyÖHyroTbca npu KHmKoBoMy TpaH3HTi a6o noraHo BCMoKTyroTbca i ToMy CTaroTb Hee^eKTHBHHMH, go Toro ^ HeKoHTponboBaHe BHBinbHeHHa TepaneBTHHHoro areHTa BHKnHKae CKaHKH Moro KoH^Hipauji, ^o 3aBgae mKogu opraHi3My b цinoмy. npHKpinneHHa TepaneBTHHHHx areHTiB go HH BHpimye 6inbmicTb 3 цнx npo6neM. Cepeg nepeBar HaHoniKiB TaKo^:
- 6inbm e^eKTHBHHÖ TpaHcnopT Hepe3 KpoBoHocHi Kaninapu Ta niM^araHHHÖ eHgoTeniM;
- Mo^nHBicTb gocaraTH 6inbm bhcokhx KoH^mpa^M y TKaHHHax-MimeHax;
- BHcoKa cTa6inbHicTb Ta TpHBana цнpкynaцia b KpoBi;
- 6inbm BHcoKa 3gaTHicTb go 3B'a3yBaHHa 3 6ioMoneKynaMH (eHgoreHHHMH cnonyKaMH, BKnroHaroHH 6inKH);
- контрольоване i стале вив1льнення;
- виб1рков1сть, специф1чне нац1лювання та приц1льна доставка д1ючо! речовини;
- безпека: зниження окислювального стресу в тканинах, зменшення запальних/1мунних реакц1й (оск1льки НЧ не 1дентиф1куються 1мунною системою) та токсичних поб1чних ефект1в.
Фармакок1нетичн1 характеристики нанолшв визначаються розм1ром, формою (х1м1чною структурою) 1 х1м1чними характеристиками поверхн1 НЧ. Наприклад, комплекси з НЧ розм1ром менше 10 нм видаляються нирками, а б1льше 10 нм — печ1нкою 1/або системою мононуклеарних фагоцит1в. В ц1лому реакц1я на нанопрепарат залежить в1д здатност1 б1оактивних НЧ (bioactive NPs) зв'язуватися з сайтом зв'язування л1ганда рецептора на кл1тинн1й поверхн1, тому основна мета дизайну нанорозм1рних л1юв (nano sized drugs) — передбачити, чи буде дана НЧ зв'язуватися з м1шенню. Для прогнозування структури нанол1к1в 1 моделювання зм1н в б1олог1чних м1шенях, як1 в1дбуваються, коли з ними зв'язуються НЧ, використовуеться молекулярна механ1ка/динам1ка. Найчаст1ше так1 фармацевтичн1 рецептури складаються з колощних часток субм1кронного розм1ру, 1нкапсулюючих д1ючий препарат, але активно використовуються також функц1онал1зован1 та модиф1кован1 структури металевих, композитних, керам1чних та пол1мерних наноматер1ал1в. Наприклад, пбридш л1п1д-пол1мерн1 НЧ в1дзначаються високим ступенем 1нкапсуляцп л1карських засоб1в, здатним до налаштування; ст1йким проф1лем вив1льнення л1к1в; сироватковою стаб1льн1стю; потенц1алом для диференц1йованого таргетування кл1тин або тканин. Таю структури складаються з р1зних функц1ональних компонент1в:
1) г1дрофобне пол1мерне ядро, в якому 1нкапсульован1 погано розчинн1 у вод1 л1карськ1
засоби;
2) г1дроф1льна пол1мерна оболонка з ант1б1ообрастаючим1 властивостями для п1двищення стаб1льност1 НЧ 1 зб1льшення пер1оду нашврозпаду при системн1й циркуляцн;
3) л1п1дний моношар на стику ядра 1 оболонки, котрий д1е як молекулярний паркан для утримання л1карського засобу всередиш пол1мерного ядра.
Багатошарова структура тдвищуе ефективн1сть 1нкапсуляц11, зб1льшуе завантаження л1карськими засобами та дозволяе контролювати !х вив1льнення. Г1дроф1льн1 л1карськ1 засоби можуть бути 1нкапсульован1 у внутр1шню порожнину з водою, а г1дрофобн1 або амф1ф1льн1 — введет всередину б1слойних шар1в (див. Рис. 2).
Рис. 2. Схеми нанолтв, виготовлених на основ1 лгтдгв (зверху), або пол1мер1в (знизу) [3]
Складш наноструктури можуть бути сконструйоваш за допомогою рiзноманiтних методик, з використанням рiзних блокiв (бiосумiсних або тих, що бiорозкладаються), якi поеднують такi функцп, як нацiлювання, виявлення, терапiя, контроль вивiльнення, вiзуалiзацiя та ш. Такий пiдхiд дозоляе швидше розробляти новi лiки з широким терапевтичним дiапазоном та/або полiпшеними фармакокшетичними властивостями in vivo. Для з'еднання бюмакромолекул з наноматерiалами використовуеться кшька ковалентних шляхiв кон'югацп, в тому чи^ карбодпмщи, «клш»-опосередковаш реакцн, тюл-опосередковане кон'югування, бiотин-авiдiновi взаемодн.
Останшм часом все бшьше уваги дослщниюв привертають терапевтичнi HaHOHOciï, що iмiтують природш компоненти бiологiчноï системи та/або засноваш на природних НЧ i бiоматерiалах. Бiологiчно отриманi наноносiï демонструють кращу здатнiсть переносити лiки до тканин, шж «штучш», а також мають ще декiлька переваг: висока бюсумюшсть, здатнiсть бiологiчно розкладатися, можливiсть нацшювання та внутрiклiтинноï доставки терапевтичного навантаження (наприклад, до тромбоцитiв або кттинних органел). Особливо цiкавим е напрямок, «натхненний» мiкробами — терапевтична доставка вiрусiв.
Висновки. Використання у фармаци нанотехнологiй допомагае:
- удосконалювати вже iснуючi лiки, в тому чи^ тi, що поки не можуть пройти клшчш випробування;
- бшьш рацiонально (швидше та дешевше) дослщжувати та виготовляти новi препарати;
- розробляти новi методи лiкування — таю, як, наприклад, генна терашя (внутршньокл^инна доставка нуклеïнових кислот);
- конструювати iнтелектуальнi багатофункцiональнi нанолiки (smart multifunctional nanodrugs), яю дозволяють точно нацшювати терапевтичнi агенти та керувати ïx вивiльненням за рахунок НЧ, чутливих до мшрооточення (pH, ферменти) або зовшшшх подразниюв (температура, св^ло, магнiтнi поля).
Серед головних переваг нанолшв також треба вiдмiтити персоналiзований пiдxiд до терапiï на основi даних ex vivo та in vivo щодо стану пацiента та перебпу захворювання, а також можливють розробляти «точш» (precision) лiки для персоналiзованоï терапiï. У поеднаннi з дослщженнями у фармакогеномiцi, протеомiцi та метаболомщ це дозволяе розробляти специфiчне для кожного пацiента лiкування з урахуванням його генотипу та фенотипу, а також факторiв навколишнього середовища, якi можуть впливати на ефектившсть i безпеку терапiï. Тому майбутне — за iндивiдуалiзованою медициною, де буде неприйнятно розробляти лiки, ефективш тiльки для певного вiдсотку пащенпв, де препарати будуть пристосованi до особливостей конкретно!' людини, де лiкарi вiдмовляться вiд загальних терапевтичних схем i протоколiв на користь специфiчниx для даного пацiента методiв лшування.
Л1ТЕРАТУРА
1. Boisseau P., Loubaton B. Nanoscience and nanotechnologies: hopes and concerns Nanomedicine, nanotechnology in medicine. C. R. Physique. 2011: 620-636
2. EC, Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions. 'A European strategy for Key Enabling Technologies - A bridge to growth and jobs'. Retrieved from http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM: 2012:0341:FIN:EN:PDF (2012).
3. Fattal E., Tsapis N. Nanomedicine technology: current achievements and new trends. Clin Transl Imaging (2014) 2:77-87. DOI 10.1007/s40336-014-0053-3
4. Jeevanandam J., Chan Y.S., Danquah M.K. Nano-formulations of drugs: Recent developments, impact and challenges. Biochimie. 2016 Sep-Oct;128-129:99-112. doi: 10.1016/j.biochi.2016.07.008.
5. Hadjidemetriou M., Al-Ahmady Z., Mazza M., Kostarelos K. The Emergence of Nanopharmacy: From Biology to Nanotechnology and Drug Molecules to Nanodrugs (In book: Pharmaceutical Nanotechnology: Innovation and Production). 2016, pp.43-62. DOI: 10.1002/9783527800681.ch3
6. Moritz M., Geszke-Moritz M. Recent Developments in the Application of Polymeric Nanoparticles as Drug Carriers. Adv Clin Exp Med 2015, 24, 5, 749-758. DOI: 10.17219/acem/31802
7. Електронний ресурс: www.gfmer.ch/Medical_journals/Nanomedicine.htm.
