CC BY
77
УДК 615.2+621.3+616.379-008.64
БАЛЬОН Я.Г., САМСОН О.Я., С1МУРОВ О.В., ТРОНЬКО М.Д.
ДУ «1нститут ендокринолоп! та обмну речовин '¡мен В.П. Комсаренка НАМН Укра!ни», м. Ки!в
ЕНДОКРИНОЛОПЯ: МИНУЛЕ Й СЬОГОДЕННЯ ПОШУКУ НОВИХ ЛКАРСЬКИХ ЗАСОБiВ
Резюме. Наведен сучасн методи пошуку бюлопчно активних сполук — кандидалв у лiкарськi засоби. Описанi методи спрямованого конструювання лкарських препаралв, комп'ютерного вщбору сполук для болотного тестування, виртуального скринiнгу, що базуеться на структурi л':ганду або молекулярной Mi-шеш, створення комбiнаторних б'бл'отек органчних сполук. Зосереджена увага на розробц нових п'щ-хо^в до лiкування цукрового д1абету.
Ключовi слова: лiкарськ¡ засоби, скринiнг, комп'ютерне моделювання, комбiнаторна х'1м'1я, цукровий дiабет.
о Fi ® Новости эндокринологии
/News of Endocrinology/
International journal of endocrinology
У наш час перевага надаеться цтеспрямованому шд-ходу до пошуку й створення лкарських засоб1в: х1м1чш сполуки тестуються лише на невелику ктьюсть вид1в бюлопчно! активноста, а властивоста базових структур оптим1зуються шляхом синтезу й дослщження !х анало-пв. Практично неможливо експериментально досл!ди-ти на вш види активност хоча б одну сполуку. Реальну можлив1сть комплексного дослщження бюлопчно! активном! може забезпечити розвиток нових техноло-г!й, що базуеться на останшх досягненнях молекуляр-но! б!олог!!, б!о!нформатики, в!ртуального скрин!нгу, комп'ютерного моделювання й фармацевтично! х^м!!.
Був час, коли св!това спльнота вщчувала нестачу в нових лжах. Наприк!нц! ХХ сгол!ття щор!чно проходили ре-естрац!ю та впроваджувались у клЫчну практику близько 60 нових лкарських препарат!в. Проте в останш десяти-р!ччя к!льк!сть нових лшв на фармацевтичному ринку ю-тотно зменшилась, досягнувши 27 сполук у 2000 р., 24 — у 2001 р., 18 — у 2002 [1]. На сьогодш спостеркаеться пору-шення ц!е! тенденцй. Так, у 2011 р. в США було зареестро-вано 35 нових лкарських засобш, а у 2012 р. встановлено рекорд щодо ылькосп нових л!к!в — 39.
Зменшення к1лькост! нових лшв у наш час поясню-еться р!зними причинами. Одна з найбтьш важливих, на нашу думку, пов'язана ¡з вже досягнутими високими терапевтичними стандартами. Нин! дослщження зосе-реджуються в основному на пошуках препарат!в для ль кування хрон!чних захворювань, таких як ¡шем!чна хвороба серця, хвороба Альцгеймера, артрит, рак ! СН1Д. На сьогодн! темпи створеня лшв зменшуються через зростання вимог до !х ефективност! ! безпеки, а також вартосл проведення досл!джень. Витрати на створення нового л!карського засобу оцшюються в 500—900 млн долар!в США. Проте якщо врахувати й щор1чш витрати
на розробку нових лшв, а вони в середньому становлять близько 45 млрд доларiв, i на дослщження, що заинчи-лися невдачею, то вартiсть створення одного препарату значно збтьшиться. Разом з тим на цю ситуацш впливае вiдсутнiсть нових структур-лiдерiв, що можуть служити основою для створення терапевтично придатних лiкiв. Структура-лiдер у першу чергу повинна мати бажану бюлопчну активнють, хоча вона може бути слабкою й не селективною. Бажано, щоб дана сполука мала аналоги, щоб була можливють варiювати структурнi змiни й змшювати бiологiчну активнiсть. Така сполука-л!дер не повинна бути надто полярною або лшофтьною, остль-ки можуть виникнути проблеми з 6!одоступн!стю [1, 2]. Прикладом може слугувати хлодитан (1-о-хлорфенш-1-п'-хлорфент-2,2-дихлоретан), у розро6ц! якого брав участь один !з авторiв ще! статтi. в!н малополярний, надто лшофтьний, i тому 6!одоступн!сть його незначна [3]. Для пщвищення його бюдоступноста в ДУ «1нститут ендокринологй' та обмшу речовин iменi В.П. Комюа-ренка НАМН Укра!ни» розробляеться ш'екцшна форма хлодитану [4, 5].
У складi сполуки-лiдера необх1дно враховувати на-явн!сть токсофорних груп, або груп, що в процесi мета-6ол!зму можуть давати токсичн! продукти. 1з багатьох параметрiв сполуки-л!дера для створення селективного нетоксичого лкарського засобу сл!д вiддати перевагу молекулярнiй масi й лшофтьность 1снують рекомен-дацй', так зване правило Лшшського [6], або «правило п'яти», зг!дно з яким сполука, що може бути лкарським засобом, повина вщповщати таким вимогам:
1) мати молекулярну масу не бтьше 500;
© Бальон Я.Г., Самсон О.Я., амуров О.В., Тронько М.Д., 2013 © «Мгжнародний ендокринолопчний журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
2) мати лшофтьшсть, що характеризуемся величиною log P (коефщент розподiлу речовини в системi «вода — октанол») менше 5;
3) мати менше п'яти донорiв водневого зв'язку;
4) мати сумарно не бтьше 10 атомiв азоту й кисню (груба оцiнка кiлькостi акцепторiв водневого зв'язку);
5) мати менше трьох нпрогруп.
Якщо двi чи бтьше з цих вимог не будуть дотрима-нi, то юнуе велика ймовiрнiсть погано!' бiодоступностi кандидата в лiки.
Iншi дослiдники розглядають як фактори, що ви-значають бiодоступнiсть, площу полярно!' поверх-ш молекул i il гнучкiсть, що залежить вiд кiлькостi зв'язкiв, навколо яких можливе обертання. Було проведене порiвняння 470 пар сполук-лiдерiв i лшар-ських препаратiв, яке засвщчило, що молекулярна маса сполуки-лiдера при переходi до лiкiв збтьшу-еться в середньому на 38 масових одиниць i на 63 ма-совi одинищ для 78 % лтв [7, 8]. Проте юнуе багато винятыв iз цих правил, як показала iсторiя модифь кацп' таких складних природних речовин, як кураре, морфш, хiнiн та шш^ отримано низку простих ана-лопв, що зберiгають ïx бiологiчну активнють [9, 10].
Традицiйним джерелом структур-лiдерiв е при-роднi речовини, що становлять на даний час близько половини втомих лшв. Якщо в минулому домшую-чу роль у пошуках лiкарськиx препаратiв вiдiгравали рослинш продукти, а мiкроорганiзми розглядались лише як продуцент антибютишв, то сьогодш багато видiлениx ними речовин стали основою для одер-жання велико!' кшькосп важливих класiв лiкiв [11].
1з 1928 року, коли О. Флемiнг вiдкрив явище лiзису бактерп' пiд дiею продукту секрецiï штаму Pénicillium, мiкроорганiзми залишаються джерелом антибютиыв. Початкова молекула пенiцилiну була оптимiзована спочатку до бiодоступниx аналогiв, попм до антибiотикiв широкого спектра дп' i зре-штою — до вихтних, стiйкиx до дiï лактамази. Крiм пенiцилiну, цiнними сполуками-лiдерами виявились цефалоспорини, тетрациклши, стрептомiцин, рифа-мщин, валiномiцин та iншi. 1з мiкроорганiзмiв були видiленi не тiльки антибютики, але й iншi лiкарськi засоби. Так, iз споринi (Secale cornutum) отриманi серцево-судиннi препарати й галюциногенний дь етиламiд лiзергiновоï кислоти ^зерпд). Мшроор-ганiзми також е джерелом iмунодепресантiв циклоспорину А i такролiмусу, протиракового препарату епотилону i найбшьш важливо! групи статинiв, що блокують синтез холестерину. Кумарини, що про-являють антикоагуляцiйну дiю (фенпрокумон, вар-фарин), були отриманi з дикумаролу — мшробного препарату, вперше видшеного з гнилого сiна [9, 12].
Дуже багатим джерелом нових лшв е ендогенш нейромедiатори й стеро'тш гормони. Велика кть-ысть лiкiв — як агонiстiв, так i антагошспв рецеп-торiв — була отримана в результат вивчення бю-xiмiчного меxанiзму, що лежить в основi передачi нервового iмпульсу, а також у процесi глибокого шзнання меxанiзму дп' гормонiв. Цей етап (друга по-
ловина ХХ ст.) часто називають золотим столптям у пошуку нових лiкiв. Практично кожна модифшащя дофамiну, серотонiну, пстамшу, ацетилхолiну та ш-ших, що здшснювалась за правилами класично! хь мп лiкарських речовин, призводила до отримання кандидата в лши зi змiненою активнiстю й селек-тившстю. Перший антигiстамiнний препарат — ди-фенгiдрамiн, що сьогоднi не застосовуеться через седативний ефект, був вткритий у серединi 40-х рокiв минулого столптя. Вiн вiдкрив шлях до пошуку нових антипстамшних препарапв, якi ймену-вали «чудовими лшами». Випадково було знайдено, що комплекс 8-хлортеофтшу з дифенгiдрамiном е ефективним лшарським засобом проти морсько! хвороби. На думку багатьох вчених, потенщал ней-ромедiаторних агонiстiв i антагошспв, наприклад лiгандiв 5-НТ-рецепторiв, використаний не повною мiрою, i дослiдження з приводу !х використання про-водяться в багатьох наукових центрах свгту [13].
Вiдомi також аналогiчнi юторп вдалих вщкрит-тiв у цариш стеро!дних гормонiв i !х бтьш актив-них синтетичних аналогiв. Введення 17-а-залишыв, особливо етинтьно! групи, в естрогенш, геста-геннi й андрогенш гормони з метою перетворення 17-кето або 17-P-гiдроксильних груп у неактивш 17-a-гiдроксильнi похiднi було першим проривом у розробщ бiодоступних аналогiв. Спочатку синтетич-нi аналоги кортикостерощв виявилися чудодшними лiками, при прийомi яких пащенти вiдчували по-легшення болю при захворюванш опорно-рухового апарату (артрит, артроз та ш.). Але згодом було ви-явлено, що при !х постiйному застосуваннi можливi небажаш побiчнi ефекти [1].
Цiкава iсторiя створення першого блокатора овуляцп — норетинодрелу. Вш був синтезований на основi структури прогестерону. У поеднанш iз син-тетичним екстрогеном местранолом його почали за-стосовувати як оральний гормональний контрацептив. Першi партп лiкiв при клiнiчних випробуваннях мютили незначну кiлькiсть цього препарату. При налагоджеш виробництва лiкiв, випуску !х на ринок було прийнято ршення випускати норетинодрел у чистому виглядь Наслiдком застосування чистого препарату стали небажаш ваптность Розробники вимушеш були додати естроген i зробили комбша-цiю обох сполук надшною, як i попереднiй препарат. Вщкриття сшльно! дп естрогенно! й гестагенно! складових було поштовхом для розвитку блокаторiв овуляцп'. На жаль, велика ктьысть естрогену в препаратах першого поколшня призводила до тяжких тромботичних наслщыв [14].
Часто копшють лiки з незначними змшами з метою створення лiкiв-клонiв. Нерщко новi аналоги мають терапевтичш переваги, таким чином були розроблеш бiодоступнi та стiйкi до лактамази пеш-цилiни широкого спектра дп, дiуретичнi й протидь абетичнi сульфамщш препарати, гiстамiннi засоби без седативно! дп, селективнi антагонiсти й частко-вi агонiсти pl-рецепторiв. Створенi таким шляхом
л1ки 1нод1 стають популярн1шими, н1ж 1х попередни-ки. Так, ренитидину вщдають перевагу пор1вняно з циметидином, а еналаприлу — пор1вняно з капто-прилом. Фармацевтична 1ндустр1я сьогодн1 широко використовуе цей метод у створен кращого л1кар-ського засобу пор1вняно з 1снуючим або нав1ть нового препарату [15, 16].
В останш роки ряд шпб1тор1в ферменпв було роз-роблено на основ1 сполук, що 1м1тують перех1дний стан вщповщного ферменту. Так, 1нг1б1тори протеаз побудоваш з ферментативно розщеплених пептвддв, у яких ам1дний зв'язок перетворюеться в 1ншу функ-ц1ональну групу. 1нпб1тори серинових 1 цисте!нових протеаз повинш м1стити так зван1 амшокислоти Р-1, Р-2 та 1н. ^-кшцевий пептид), у яких 1нод1 залишок серину або цисте!ну поеднаний з аналогом карбок-сильно! групи (альдепдна, активована кетогрупа, хлорметилкетогрупи або залишок борно! кислоти). 1нг1б1тори металопротеаз включають Р-1, Р-2 амшо-кислоти 1з С-к1нцево! сторони, а м1сце амшогрупи займае група, що створюе хелати з металом, напри-клад сульфпдрильна група або залишки 1м1нооцтово! й пдроксамово! кислоти. Для 1нг1б1тор1в аспартиль-них протеаз необх1дне збереження амшокислот по обидв1 сторони пептидного зв'язку, що розщеплю-еться й може бути замшений на ст1йкий до дп ферменту 1зостеричний аналог [17].
Багато ферментних субстрат1в (ангютензин, фь бриноген, б1лки в1русу ¡мунодефщиту), а також ль ганди ферменпв 1 рецептор1в (серп1ни, енкефал1ни, нейрокшши, соматостатин, в1тронектин та 1н.) е низькомолекулярними пептидами або бшками. На вщмшу в1д взаемодп «бток — бшок» у сигнальних ланцюгах, взаемод1я л1ганд1в 1з б1ом1шенями здш-снюеться за допомогою ланки пол1пептидного лан-цюга, що м1стить дек1лька амшокислот, а шша части-на полшептиду чи б1лка стаб1л1зуе певне просторове розмщення дано! макромолекули. Якщо синтез пеп-тид1в 1 знаходження серед них високоафшних суб-страт1в 1 л1ганд1в не е проблемою, то перетворення пептиду-лщера в б1одоступн1 пептидом1метики по-требуе надзусиль. Одним 1з таких крок1в е створення структурних фрагменпв, що 1м1тують пептидн1 петл1 й можуть взаемод1яти з шшими б1лками. Результатом такого усп1шного шдходу е одержання деяких л1ган-д1в 1нтегрин1в. Спочатку була виявлена селектившсть цикл1чних пептид1в щодо в1дпов1дних штегринових рецептор1в [18], а пот1м були сконструйоваш бензо-д1азепинов1 пептидом1метики з високою селектившс-тю [19, 20]. 1ншим вдалим перетворенням пептид1в у пептидом1метики е створення л1ганд1в рецептор1в не-йрок1н1ну-1 1 нейрок1н1ну-2 1 л1ганд1в рецептор1в со-мастатину з високою селектившстю [21].
Шляхом пептидом1метичного моделювання отримано також ряд шпб1тор1в протеази В1Л. Якщо перш1 л1ки проти В1Л (сакв1нав1р, ритонав1р, шдина-в1р) були пептидами, то нове поколшня (нелф1нав1р, ампренов1р) е вже справжшми пептидом1метиками. Сл1д в1дзначити, що витрати на одержання даних
пептидомшетичних лшв досягли мтьярд1в долар1в, а якщо врахувати витрати, що не дали позитивного результату, то вартють таких лшв значно зростае.
Деяк1 лкарсьы препарати були в1дкрит1 випадко-во понад 160 рок1в тому. Використання закису азоту (N20) та д1етилового етеру як наркотичних газ1в у х1рургп стало результатом спостереження: люди, як1 !х вдихали, не в1дчували болю п1д час травм. Судино-розширююча властив1сть амшштрату й штроглщи-рину також вщзначена випадково: х1м1ки, як1 працю-вали з ними, в1дчували сильн1 головш бол1.
В1дкриття низки 1нших лшв стало результатом помилкових г1потез. Наприклад, вважали, що хло-ралг1драт у процес1 метабол1зму перетворюеться у хлороформ, що мае наркотичну дш. Насправд1 активною формою е трихлоретанол. Етилкарбамат (уретан), як вважалося, при метабол1зм1 вид1ляе етанол, хоча сам по соб1 в1н е наркотичним засо-бом. Також вважали, що ацетилсалщилова кислота краще переносить салщилову кислоту, тобто е про-л1ками, але виявилось, що вона мае свш ун1кальний механ1зм дй'. Фенолфтале!н використовувався для маркування дешевих вин, а один 1з фармаколог1в шд час експерименту на самому соб1 в1дкрив його силь-ну проносну дш. 1нший випадок: людина шсля ви-падкового прийому всередину клофелшу заснула на 20 годин. Рашше вважалось, що це т1льки зас1б в1д нежитю, але, як виявилося, вш е сильним антиг1пер-тензивним препаратом.
Антикоагулянти ряду дикумаролу були вщкрип внаслщок спостереження за коровами, як1 спкали кров'ю п1сля по!дання гнилого сша. Антикогулянт варфарин використовували як отруту для щур1в, а початком застосування його в клш1чнш практиц1 став випадок з американським солдатом, який за його допомогою спробував покшчити з життям, але залишився живим. Сьогодш варфарин — ефектив-ний л1карський зас1б для проф^актики тромботич-них захворювань.
Бшьшють синтетичних п1дсолоджувач1в (сахарин, цикламат, ацесульфам, аспартам) були в1дкрит1 випадково. 1х солодкий смак вщзначили х1м1ки, коли ненавмисно торкалися пальцями до губ або випалю-вали сигарету [22].
Переглядаючи 1стор1ю вщкриття л1к1в, можна п1дкреслити, що банальний випадок 1 прозорлив1сть досл1дника часто мають важливе значення. О. Фле-м1нг м1г просто викинути зшсовану бактер1альну культуру й не видшити з не! речовину, нин! вщому як пен!цил!н. Л. Штернбах мк не пом!тити кристал!в хлорд!азепоксиду — транквшзатора групи бензод!а-зеп!ну, коли прибирав у лаборатори. Але вони цього не зробили, оскшьки були справжшми дослщника-ми. Якось Л. Пастер зауважив, що «удача посмгхаеть-ся тшьки п!дготовленому розуму», а А. Сент-Дьордь!, який в!дкрив виамш С, сказав: «В!дкриття полягае в тому, щоб побачити те, про що не подумав би шхто».
Бшьшють лшв, кр!м свое! основно! дИ, мають по-б!чн! ефекти. 1х досл!дження нер!дко в!дкривае шлях
до нових галузей застосування. Так, у протибакте-рiального сульфамщу були виявлеш гiпоглiкемiчнi властивосп, що досить часто призводили до смер-тi хворого. Оптимiзацiя цього препарату дозволила розробити протвддабетичш засоби. Вдалося оптимь зувати протикашльовi властивост морфiну й на його основi розробити ненаркотичнi протикашльовi пре-парати. Перший нейролептик хлорпромазин — анта-гошст дофамiну — був розроблений на основi анти-гiстамiнного препарату прометазину. Його аналоги iмiпрамiн i дезипрамш неочiкувано виявились анти-депресантами, що обумовлено !х здатнiстю пригшчу-вати захоплення нейромедiаторiв. Варто пригадати й побiчну дiю ацетилсалщилово! кислоти, що майже столптя використовувалась як м'який анальгетик i жарознижуючий засiб. Крiм цього, з'ясувалось, що вона може необоротно шпбувати циклооксигеназу тромбоцитiв, що мае важливе значення в профшак-тицi iнсульту та iнших тромботичних захворювань. Iншi приклади побiчних використань лшв наведенi в монографп [14].
Чимало лiкiв мiстять хiральнi центри й застосо-вуються у виглядi рацематiв. Майже тридцять рокiв тому фармаколог Е. Аренс [23] критикував таы лши, «що мiстять 50 % сумшей». Зазвичай оптично ак-тивнi iзомери дшчо! речовини лтв вiдрiзняються за бiологiчною активнiстю. Так, деяы барбiтурати в однiй iз форм проявляють седативну активнiсть, а !! дзеркальний iзомер спричинюе судоми. Серед син-тетичних аналогiв морфшу один енантiомер е силь-ним аналгетиком, а шший — протикашльовим засо-бом. Деякi дигiдропiридини в однш енантiомернiй формi е блокаторами кальщевих каналiв, а в шшш — !х стабiлiзують. У випадку iбупрофену його R(—)-iзомер при метаболiзмi перетворюеться в бiологiчно активний S(+)-iзомер, але зворотний напрямок не-можливий.
Цiкавим прикладом е лшарський засiб талiдомiд. Сумiш його енантiомерiв мае седативну й побiчну те-ратогенну активнiсть. Роздiлення рацемату на енан-тiомери не призводить до виникнення продукпв з iндивiдуальною актившстю, оскiльки вiдбуваеться метаболiчна трансформацiя обох iзомерiв.
Сьогоднi фармацевтичнi фiрми намагаються ви-пускати бiологiчно активнi енантюмери замiсть ра-цематiв. Так, одним iз авторiв дано! публшацп було показано, що лiвообертаючий iзомер о,п'-ДДД (хло-дитану) пiсля внутрiшньовенного введення собакам в дозi 10 мг/кг протягом семи дшв знижуе рiвень гiдрокортизону до величин, що не можуть бути ви-значенi, а реакщя надниркових залоз на стимуляцш адренокортикотропним гормоном (АКТГ) була вщ-сутньою. D-iзомер за цих умов не виявляв подiбно! дп, а рацемат хлодитану давав подiбний результат при дозi 25 мг/кг [24]. На жаль, аналоги хлодитану (мгготан, лiзодрен) випускаються до цього часу у формi рацемату, у той же час низка лшарських засо-бiв — дексибупрофен, декскетопрофен, левофлок-сацин, левалбутерол, левобушвакаш, езомепразол,
левоцетиризин, дексметилпешдат, есциталопрам та iншi — вже випускаються в активнш формГ
Одним i3 методiв пошуку сполук-лiдерiв у випад-ках, коли традицшш методи оптимГзацГ! не дають позитивних результапв, е розумiння бюлопчно! дп шляхом вибору !х метаболiчного попередника чи активного метаболiту. Такий шдхГд можна прошюстру-вати на прикладi двох лiкарськиx засобiв: дофамшу й фенацетину.
Як вiдомо, хвороба Паркшсона виникае внаслiдок нестачi дофамiну в певних дшянках мозку. Дуже про-стий, на перший погляд, спошб лiкування — оральний прийом дофамшу — неможливий через його погану бюдоступнють i погане проходження через гематоен-цефалiчний бар'ер. Його метаболiчний попередник L-дофа, здавалося б, вщкривае добрi перспективи внаслiдок активного транспорту як при абсорбцп, так i при проxодженнi через гематоенцефалiчний бар'ер. Як з'ясувалося, терапевтична цiннiсть цього мета-болiту обмежуеться побiчною дiею на периферичну нервову систему (тдвищення частоти серцевих ско-рочень i артерiального тиску) i короткою тривалютю перебування в органiзмi. Обидва ш фактори вдалося компенсувати при одночасному застосуванш iнгiбiто-ру дофадекарбоксилази, що дiе тiльки на периферiю, та шпбггору моноамiнооксидази з активнiстю щодо центрально! нервово! системи, що забезпечуе активну дш тако! комбiновано! терапп.
Фенацетин десятилiттями використовувався як м'який аналгетичний i жарознижуючий засiб до тих шр, поки при тривалому прийомi не була виявлена його гепато- й нефротоксичнють. Вiн був знятий iз ви-робництва, але на змшу йому прийшов його активний метаболп" — парацетамол, що е менш токсичним препаратом. Таких випадыв в iсторil медицини чимало, але i цi два приклади показують, що погаш сполуки-лiдери можна трансформувати в цшш лiки [25, 26].
Бiльшiсть лшв виникли внаслiдок систематично! оптимiзацi! сполук-лiдерiв, що були знайденi при тестуванш речовин на тваринах, iзольованиx органах чи in vitro на моделях шпбування ферментiв або зв'язування з рецепторами. Бензодiазепiни, циклоспорин А, кумарини як шпбггори протеази В1Л, деякi непептиднi антагонiсти бшок-зв'язаних ре-цепторiв — лише деяш приклади лiкарськиx засобiв, отриманих унаслщок скринiнгу.
Сучасна теxнологiя пошуку нових лтв базуеть-ся на новгтшх досягненнях молекулярно! бiоло-гГ!, бюшформатики, комп'ютерного моделювання, комбiнаторно! хГмГ!. У багатьох наукових центрах свпу юнуе теxнологiя спрямованого конструюван-ня лшарських засобiв, заснована на передбаченнi взаемодп рецептора та лiганду на молекулярному р1вш — рацiональний дизайн. Вш Грунтуеться на взаемодП 6ГологГчно! мшеш та молекули лiганду (лГ-шв), мГшень — бГологГчна макромолекула, це може бути бшок, що вщграе певну функцГю в органГзмГ, i коли вона порушуеться, то виникае захворювання. Полегшити перебГг захворювання або навГть вилшу-
вати можна певною дiею лiкiв на мiшень, найчастiше на рецептори й ферменти. Завдання дослщника — знайти таку хiмiчну сполуку, яка б зв'язувалася з мо-лекулярною мшенню, як ключ iз замком, унаслiдок чого перебiг захворювання сповшьнються або по-внiстю блокуеться. Така картина спостерпаеться при застосуванш антиандрогену флутамiду (флутафар-му) для лшування патологiчних станiв, зумовлених надлишковою продукщею андрогенiв в органiзмi або !х збiльшеною рецепцiею тканинами. Флутамщ виявляе високу конкурентну здатнiсть порiвняно з андрогенами щодо взаемодп на рецепторних бшках органiв-мiшеней [27].
Стутнь взаемодп лiкiв iз мiшенню визначаеться афiннiстю, або спорiдненiстю. Афiннiсть — це кон-центрацiя лiгандiв (лтв), при якiй половина мiшенi зв'язуеться з лпандами, тому мiрилом активност ль ганду е та його концентращя, за яко! клiтинна вщпо-вiдь становить половину максимально!. Здатшсть ль ганду зв'язуватися з рецепторними бшками залежить насамперед вiд складносп його структури. Невеликi лiганднi молекули мають бтьше можливостей для такого зв'язування. У вищезгаданого флутамщу такими групами е кето- й нпрогрупи. Часто при скриншгу виходять iз невеликих лiгандiв iз високою афшшстю, а потiм добудовують таы молекули до значно бiльших. Рашше, за статистичними данними, для виявлення ль карського засобу необхiдно було випробувати близько 10 000 речовин. Для штенсифшацп цього процесу в наш час почали використовувати комбшаторну хiмiю, принципи яко! дозволяють за короткий час синте-зувати велику кшьысть похщних базово! структури, створити так зваш комбiнаторнi бiблiотеки речовин. Комбшаторна хiмiя — це методолопя, за допомогою яко! може бути синтезована велика кшьысть оргашч-них молекул для потреб бюлопчного скриншгу. Широкий спектр аналопв отримують iз використанням однiе! i тае! ж хiмiчно! реакцi!, яка проводиться в од-нiй i тш же колбi. Сьогоднi розроблено багато рiзно-манiтних методiв комбiнаторно! хiмi! як у рiдкiй, так i у твердiй фазi, якi дають можливiсть синтезувати ти-сячi оргашчних речовин порiвняно з десятками, що одержували традицiйним способом.
У наш час для пошуку бюлопчно активних спо-лук найбiльше застосування знайшов вiртуальний скринiнг — набiр методiв i засобiв для вiдбору необ-хiдного кандидата та збагачення ним комбшатор-них бiблiотек. Синтезованi серп оргашчних сполук (> 10 000) перевiряються на афшшсть або актившсть стосовно мiшенi в спецiальнiй тестовш системi, що iмiтуе бiологiчну. Як правило, такий скриншг проводиться на роботизованих установках, що працюють цшодобово. Принцип роботи тако! установки досить простий: у пробiрки, що мютять тестову систему ^м-мобшзована мiшень, модифiкованi окремi клiтини), робот вносить дослщжуваш речовини (або !х сумiшi) за заданою програмою. Поим вшбуваеться вiдбiр да-них iз кожно! пробiрки: у якiй виявлено бюлопчну активнiсть, а в яый — нi. Такими даними може бути
флуоресценшя (якщо задГяш флуоресцентш зонди), бюлюмшесценцгя (при використанш люциферазно! системи), поляризашя випромшювання, радюактив-ний сигнал тощо. СлГд зазначити, що такий скриншг мае низку недолтв. Вш потребуе великих фшансо-вих витрат, е велика ймовГршсть, що в гпантських бГблютеках не знайдеться необхГдно! хГмГчно! структури з максимальною афшшстю до певно! мшеш 1снують методичш перешкоди: речовини часто випа-дають в осад шсля додавання у водний розчин бшка, забарвлеш речовини спотворюють результати теспв, що базуються на флуоресценцГ! тощо.
ОкрГм правила Лшшського, юнуе низка комп'ютерних програм для вГдбору кандидата в лши. Одшею Гз найбГльш вживаних комп'ютерних методик е програма PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), що прогнозуе 2468 видГв бюлопчно! ак-тивносп, виходячи Гз структури хгмГчно! речовини, включаючи основш та побГчш фармаколопчш ефекти, мехашзм дГ!, мутагеншсть, канцерогеннють, терато-геннють, ембрютоксичшсть [27]. Робота ще! програ-ми основана на аналГзГ залежносп «структура — актившсть», середня точнють прогнозу становить понад 85 %. За допомогою комп'ютерГв розраховуеться «по-дГбшсть до лшв», просторова структура мшеней та !х активних центрГв, моделюеться зв'язування «лпанд — мшень», а також проводиться дизайн лпанду за його структурою, комп'ютерна оцшка афшносп чи бюлопчно! активносп велико! ылькосп хгмГчних сполук на основГ моделювання !х взаемодГ! з вщповщною молекулою мшеш або структурно! подГбносп до сполук Гз визначеною афшшстю чи актившстю (вГртуальний скриншг). 1снують й шшГ програми, наприклад SAR (Structure-Activity Relationships), за допомогою яко! до-слГджуеться взаемодГя «лпанд — рецептор» (одна молекула — мшень), уточнюеться, у якому мющ в лпанду повинен бути певний замюник (об'емний чи менш об'емний, полярний чи неполярний), у якому — донор водневого зв'язку, а в якому — акцептор. За програмою QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) проводиться аналГз властивостей базових структур на основш сшввГдношення «структура — актившсть» у рамках одного вузького хгмГчного класу [28, 29], ви-користання даних програм детально описано в моно-графГ! [30].
При всш багатовекторносп шдходГв до пошуку сполук-лГдерГв i врештьрешт лшв вш, на наш погляд, все ще залишаеться проблемним. ВГдомГ джерела кан-дидапв у лши (рослинш продукти, мшрооргашзми, ендогенш нейромедГатори й гормони) певною мГрою вичерпалися. Високопродуктивний скриншг та комбь наторна хГмГя не призвели до очшуваного прориву. Залишаеться надГя на вГртуальний скриншг i фрагмент-но-орГентоваш шдходи, на бГльш детальне вивчення структури бшыв i дослГдження певних клашв сполук Гз визначеним шмейством бюмшеней (бшок-спряжеш рецептори, сериновГ протеази, кгнази). Маемо надш й на новГ невГдкрита джерела всесвпу, що ще не стали кандидатами в лжи, тому наразГ !х треба шукати.
Велику надш у створенн1 нових л1карських препа-рат1в пров1дн1 вчеш св1ту покладають на впровадження нанотехнологи в медицину (наномедицина), фарма-кологш (нанофармаколог1я), б1олог1ю (наноб1олог1я) 1 прогнозують, що це стане своер1дною нанореволющею ХХ1 столитя. Нанонаука (Nanoscience) вивчае ф1зичш, ф1зико-х1м1чн1, б1олог1чн1, фармаколог1чн1, токсиколо-г1чн1 властивост1 наночасток розм1ром до 100 нм (один нанометр — одна мшардна частина метра, 1 нм = 10 А), тобто дослщження ведуться на р1вн1 молекул 1 атом1в. Нанотехнолопя (Nanotechnology) — сукупшсть науко-вих знань, способ1в 1 засоб1в спрямованого, регульова-ного синтезу з окремих атом1в 1 молекул р1зних речовин, матер1ал1в 1 вироб1в 1з розм1ром елемент1в структури до 100 нм. Широке впровадження нанотехнологш у р1зн1 сфери життя, на думку вчених, перевершить так! досяг-нення людства, як освоення космосу, комп'ютеризацш, створення мереж! 1нтернет й мобтьного зв'язку в другш половин1 ХХ столитя [31—34].
Перед вченими свиу постало завдання розробити високопродуктивш, економ1чно виг1дн1 та безпечш для зовн1шнього середовища технологи отримання наноматер1ал1в, зокрема нових л1карських засоб1в для профилактики та л1кування р1зних хвороб. Сьогодн1 для д1агностики вже застосовуються так зваш бюлопч-ш наносенсори — нановолокна, на поверхш яких мю-тяться бтки-антитта, що можуть зв'язуватися з бтка-ми-антигенами або в1русами. На основ1 наноматер1ал1в розроблено методи виявлення ракових клиин, що важ-ливо для раннього д1агностування раку. Для л1кування р1зних захворювань важливе значення мае проблема доставки л1карських засоб1в до органа чи тканини, ура-жених патолопчним процесом. Уже створеш нанопри-стро! (нанороботи — магн1тн1 носи на основ1 Fe203), що виконують цю функцш [35—37]. Наночастинки можуть утворювати комплекси з продуктами обмшу речовин, л1карськими засобами, покращуючи !х стабтьшсть та розчинн1сть, унасл1док чого л1ки краще засвоюють-ся кл1тинами оргашзму. 1снуе багато 1нших галузей застосування нанотехнологш у медицин!. Незважа-ючи на великий потенщал наномедицини, одшею з важливих медико-соц!альних проблем е дослщження можливого негативного впливу наночастинок на ор-ган!зм людини, тварини, навколишне середовище. Це потребуе проведення фундаментальних дослщжень ди наночастинок на р!зш органи й системи орган!зму, на функци мембран кл!тин, м!тохондр!й, рибосом, фер-мент!в, ДНК, РНК тощо. Сьогодш важко спрогнозува-ти, як наномедицина змшить життя людини. 6 над!я, що застосування нанотехнолог!й у медицин! призведе до покращання здоров'я наци, незважаючи на певш негативш стереотипи щодо цього безперечно перспективою наукового напрямку. Для подальшого розвитку нанотехнолог!й необх!дне бтьш чихе розум!ння як властивостей самих наноматер!ал!в, так ! механ!зм!в !х взаемоди з б!олог!чними об'ектами [38, 39].
В ендокринологи серед низки пандемш хрон!чних захворювань особливе м!сце посщае цукровий д!абет (ЦД). Сьогодн! на ЦД хворшть понад 370 млн, а до
2025 року ця величина може зрости понад 550 млн. 1с-нуе великий арсенал лшарських 3aco6ÍB як для профь лактики, так i для лшування ЦД 1-го та 2-го тишв.
Вiдкриття iнсулiну в 20-х рр. ХХ ст., розробка за-мюно! терапп та iнтенсифiкованоi iнсулiнотерапii, терашя пiзнiх ускладнень, удосконалення самоконтролю дозволили подовжити життя пашентам i3 ЦД 1-го типу. При цьому дослщники багатьох кра!н свiту сподiваються розробити новi пiдходи до терапп цього захворювання. Безумовно, майбутне за генною шже-нерiею та препаратами, д!я яких буде безпосередньо спрямована проти ключових молекул, що визнача-ють розвиток ЦД 1-го типу, — цитоышв, мембран-них молекул Т-клггин, адгезивних молекул, а також окремих цитоышв та цитостатикiв/iмуносупресорiв. При розробш таких пiдходiв проблема полягае в на-явностi безлiчi молекул-кандидапв, що вiдповiдають за розвиток захворювання, у складносп видiлення основно! молекули для розробки спрямовано! тера-пи. Тим не менше необхiднiсть перегляду пiдходу до застосування iмуномодуляторiв у хворих на ЦД 1-го типу не викликае сумнiвiв, як i усшх цього напрямку.
Науковi дослщження з терапп ЦД здшснюються за дектькома напрямками: алогенна транспланта-ц!я пiдшлунковоi залози або ii фрагменпв; пересадка острiвцiв пiдшлунковоi' залози, отриманих вщ ало-генного або ксеногенного донора, стовбурових кль тин; розробка та створення штучно! пщшлунково! залози й iмунологiчний спосiб.
Для деяких пацiентiв трансплантацiя цiлоi' пiд-шлунково! залози виявляеться успiшним пiдходом, але це тяжка й складна операшя. Нещодавно було показано, що використання глюкокортикощв у режи-мi iмуносупресli згiдно з протоколом Едмонтона, при якому застосовуються дакл!зумаб, сирол!мус i такро-л1мус (daclizumab, sirolimus, tacrolimus), приводить до усп1шно! трансплантаци остр1вц1в [40]. Кунцева мета под!бних дослiджень — знайти способи викликати толерантний стан 1мунного сприйняття донорсько! тканини або органа. При тому, що групою Едмонтона проведено бiльше н1ж 68 процедур трансплантаци, у пащенпв мали мюце багато ускладнень, у тому числ1 порушення функцй' нирок, частковий тромбоз пор-тально! вени й печшкова геморагiя.
У р1зних наукових ценрах вивчалася можливють отримання бета-клiтин, що виробляють шсулш 1з непанкреатичних тканин. Потенцшною альтернативою бета-клiтинам можуть бути клггани доросло! печiнки. Доросл! печiнковi кл1тини можуть бути ш-дукованi до перетворення в функцюнукш 1нсул1н-продукуюч1 кл1тини при використанш панкреатич-ного i дуоденального гомеобокс-гена 1 (pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1)) i розчинних факторiв [41]. Обробленi PDX-1 клиини печiнки експресують 1нсул1н, що вщкладаеться в гранулах, рiвень секрецй' гормону залежить в1д р1вня глюкози в кровь Трансплантоваш п1д ниркову капсулу хворш на ЦД iмунодефiцитнiй миш1, ц1 кл1тини протягом тривалого часу знижували рiвень гiперглiкемi!.
Для полiпшення життездатностi острiвцевих кль тин i стимуляцп видтення iнсулiну непанкреатични-ми клiтинами запропонована генетична модифшашя призначених для трансплантацп клiтин. Можливiсть перенести в острiвцевi клiтини пiдшлунково! залози iмунорегуляторнi, цитопротективш або антиапоп-тичнi гени дозволить полшшити посттранспланта-цiйну виживанiсть донорських острiвцевих клiтин i досягнути пригшчення подальшого автоiмунного !х руйнування при ЦД 1-го типу [42, 43]. Однак недо-лшами всiх попередшх робiт iз внесенням генiв при використанш вiрусного вектора перенесення були короткочасшсть експресп генiв i тенденщя виклика-ти запальну реакцiю у рецишента.
Альтернативний пiдхiд — застосування генетично змшених неопластичних клiтин печшки для синтезу, накопичення й секрецп iнсулiну [44].
Цiлком обнадiйливими е дослщження щодо можли-востi застосування для лшування ЦД стовбурових кль тин. Жагуанi та спiвавт. у 2013 р. довели, що поеднання застосування Ig-GAD2 i стовбурових клгган кiсткового мозку привело до росту нових кровоносних судин, що сприяли вщтворенню нових бета-клiтин. 1ншими словами, вони з'ясували, що для лшування ЦД 1-го типу необидно вщновити кровоноснi судини, що дозволить бета-клгганам рости й виробляти шсулш [45].
ЦД 1-го типу вважаеться автоiмунним захворюван-ням, при якому можливе лiкування трансплантацiею гемопоетичних або истковомозкових стовбурових клiтин. Клiнiчне застосування цього тдходу, однак, обмежуеться через ризики, пов'язаш з алогенною трансплантащею. Навпаки, сингенна трансплантацiя безпечна й мае широке клшчне застосування. Про-iнсулiн — головний автоантиген, пов'язаний iз руйну-ванням бета-клiтин шдшлунково! залози в людей з ЦД 1-го типу i в мишей iз автоiмунним дiабетом — тварин-на модель спонтанного ювенiльного дiабету. Сингенна трансплантацiя гемопоетичних стовбурових клгган, що кодують проiнсулiн, трансгенно спрямований на анти-ген-презентуючi клiтини, повшстю запобiгае розви-тку спонтанного автоiмунного дiабету у NOD-мишей, оскiльки це дае сигнал iмуннiй системi не атакувати секретукш iнсулiн бета-клiтини [46].
Бтьше того, будь-яка новостворена клггана, що секретуе iнсулiн, повинна мати здатшсть адаптува-тися до змш потреби в iнсулiнi, якi супроводжують змши в рухливостi, масi i з вiком. Також дуже важ-лива тонка регуляцiя секрецп шсулшу протягом дов-гого часу, щоб уникнути можливих ускладнень вна-слщок надлишкового синтезу iнсулiну, у тому чи^ ожирiння й серцево-судинних захворювань. Наре-штi, необхiдно мати гарантп, що новостворенi або iмплантованi бета-клггани будуть якимось чином захищенi вщ розпiзнавання iмунною системою орга-шзму, й особливо вiд автоiмунного руйнування.
Матерiали 49-го конгресу бвропейсько! асош-ацп з вивчення цукрового дiабету (EASD), що вщ-бувся 20—27 вересня в Барселош (Iспанiя) свщчать, що ряд фармацевтичних компанiй зосередили свою
увагу на розробш селективних шпбггорГв канальце-во! реасобцГ! глюкози (глГфлозини), препаратГв, що впливають на функцюнальний стан бета-кштин: ак-тиватори глюкокшази, агошсти ГПП-1, канабГно!днГ рецептори GPR 119, рецептори вшьних жирних кислот GPR 120, агошсти рецепторГв G-зв'язаних бГлкГв GPR 40, антагошсти рецепторГв глюкагону, ГнгГбГто-ри глшоген-фосфорилази.
Незважаючи на складну природу ЦД, що призво-дить до розвитку тяжких судинних уражень, е надГя, що такий бурхливий розвиток сучасно! бГомедицини при-веде до фантастичних шновацш у способах дГагности-ки, профГлактики та лГкування цього захворювання.
У науковщв, що щкавляться цГею проблемою, безпе-речно, виникае питання: а як розробляються новГ лжи в Укра!нГ, чи юнують новГтнГ технологГ! ix розробки? БГль-шГсть укра1нських фармпГдприемств, якщо не вш, за-возять Гз-за кордону субстанцй, на основГ яких вони ви-готовляють начебто укра1нськ1 лжи, а насправдГ роблять генеричнГ копи вГдомих у свГтГ препаратГв. У власникгв таких пГдприемств немае ш бажань, нГ значних коштГв на розробку нових препаратГв. На частку генерикгв у загаль-носвГтовому виробнищта на початку нинГшнього столГт-тя припадало понад 70 %, а в кранах СНД — понад 75 %. Головна перевага таких лшв — нижча вартасть, а недо-лГк — нижчГ ефективнють та бГоеквГвалентнГсть [47].
В КиевГ функцГонуе науково-виробнича компа-нГя «бнамш», що працюе в галузГ комбшаторно! хГмй'. За рГк тут синтезують близько 250 000 нових сполук, а загалом по кра!ш ця величина становить не менше 300 000. Але, на жаль, не бГльше 1 % нових сполук ви-пробовуеться в Украш, i навпъ якщо буде знайдений ефективний кандидат в лГки, то вш так i залишиться незадГяним. У нас немае стратеги створення шовацш-них лГкГв: навГщо витрачати грошГ на розробку чогось нового, коли й старе користуеться попитом? Тим бГль-ше, що для «елгга» новГ ефективнГ лГкарськГ препарати завжди знайдуться за кордоном.
ТехнологГя спрямованого конструювання лшар-ських засобГв використовуеться в 1нституп молеку-лярно! бюлогп та генетики НАН Укра!ни. В 1нституп е вГддГл комбГнаторно! ими, у якому проводяться до-слГдження з рацГонального дизайну ГнГгГбГторГв про-те!нкГназ як перспективних протиракових препарапв. Але навГть якщо буде знайдено ефективний шпбгтор кГназ, то для того, щоб вш став лшарським засобом, необхГднГ доклГнГчнГ й чотири фази кшшчних дослГ-джень зпдно зГ свГтовими стандартами, а ще потрГбно врахувати витрати на створення виробництва. Це не пГд силу Гнституту й навиь укра!нським фармацевтич-ним компашям. ВихГд вбачаеться тГльки в патенту-ваннГ й спГвпрацГ Гз закордонними фармацевтичними компашями, що можуть довести справу до лопчного завершення.
МатерГали ХХ111 Укра1нсько! конференцГ! з органГч-но! хГмГ! (Л-13, Л-15, Д-63, С-128, С-170, С-171, С-189, С-244) [48] свГдчать, що в Укра!нГ е науковГ установи, у яких для пошуку лГкарських засобГв використовують вГртуальний скринГнг та комп'ютерне моделювання.
В Одеському фiзико-хiмiчному шституп iMeHi А.В. Богатського НАН Укра!ни впродовж 55 рок1в iнтенсивно розвиваеться хiмiя 1,4-бензодiазепiнiв. Першим оригiнальним вiтчизняним бензод1азош-новим препаратом був феназепам (анксюлгтик, гш-нотик, антиконвульсант), запроваджений у кшшчну практику в 1981 р., згодом були створеш iншi анксю-л1тики й гiпнотики (гiдазепам, циназепам).
В Укра!н1 в установах Нацюнально! академй медичних наук, медичних унiверситетах проводяться досл!дження в галузi наномедицини. На кафедрi фармаколог!! та клшч-но! фармаколог!! Нацiонального медичного унiверситету iменi О.О. Богомольця розроблено нову л1карську форму — суспензiю на основ1 нанодисперсного кремнезему. Вона зменшуе токсичний вплив на функц1ю печшки фториду i н1триту натрiю, а також ряду протитуберку-льозних препаратав. Показано, що наночастки срiбла та мщ проявляють бтьш виражену протим1кробну д1ю сто-совно Staphylococci aureus, н1ж звичайнi препарати цих метал1в [39]. Розробленi нанокапсули фосфатидилхолiну, що пригшчуе процеси перекисного окислення лшщв, пiдвищуе iмунiтет (1нститут фармаколог!! та токсикологи НАМН Укра!ни). Незважаючи на те, що юнуе в Нацю-нальнш академй' наук спецiальна програма «Нанострук-турн1 системи, наноматерiали, нанотехнологи», зг!дно з якою в багатьох шститутах проводяться досл!дження з використанням нанотехнологш, зокрема з1 створення л!-карських засоб1в, у кл1н1чн1й практищ, на жаль, !х поки що дуже мало. Будемо спод1ватися, що завдяки застосу-ванню наноматер1ал1в у медицин! будуть створен! чис-ленш л1карськ! засоби й людство позбудеться багатьох недуг i тяжких захворювань. Перспективи розвитку на-нотехнолог1й в ендокринолог!! викладен1 в робот! [33], а л1карських засоб1в для л1кування ЦД — в огляд! [9].
Список л^ератури
1. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. хим. журн. — 2006. — Т. 50, № 2. — С. 5-17.
2. Бальон Я.Г., амуров О.В., Пушкарьов В.В. та т. При-роднi сполуки — джерело лкарських засобiв // ХХШ конф. з орг. xrnii: Тези доnовiдi. — Чертвщ, 2013. — С. 227.
3. Тронько М.Д., Комкаренко 1.В., Бальон Я.Г. та н. 1н-гiбiтори гормоноутворення в надниркових залозах та гх за-стосування в клiнiчнiй практищ // Журн. АМН Украши. — 2010. — 16, № 2. — С. 271-287.
4. Бальон Я.Г., Резнков О.Г., Тронько М.Д. та н. Iнгiбiцiя адренокортикальног функци розчином о,п'-ДДД (хлодитану) в доЫдах in vitro та in vivo //ДАН Украгни. — 2011. — № 11. — С. 154-159.
5. Патент UA 94543. Споабодержання ^ек^йногорозчи-ну 1-(орто-хлорфетл)-1-(пара-хлорфетл)-2,2-дихлоретану (хлодитану), який е iнгiбiтором функци кори надниркових за-лоз/Я.Г. Бальон, О.Г. Резнков, М.Д. Тронько [та н.]. Заявлено 28.05.2010; опублжовано 10.05.2011.
6. Liрinski C.A., Lombardo F, Dominy B.W. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Deliv. Rev. — 1997. — 23. — P. 3-25.
7. Bergstrom C.A.S., Strafford M, Lazarova L. et al. Absorption classification of oral drugs on molecular surface properties // J. Med. Chem. — 2003. — 46. — P. 558-570.
8. Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.-Y. et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates// J. Med. Chem. — 2002. — 45. — P. 2615-2623.
9. Бальон Я.Г., Самсон О.Я., амуров О.В. та н. Короткий нарис розвитку лкарських речовин, зокрема в ендокри-нологи // Мiжнародний ендокринологiчний журн. — 2012. — № 4(44). — С. 93-101.
10. Бальон Я.Г., 1сак О.Д., амуров О.В. Хiмiя на службi здоров'я людини. Короткий нарис розвитку хiмii лкарсь-ких речовин // Науковий вкник Чернiвецького унiверситету: Хiмiя. — 2013. — Вип. 640. — С. 7-12.
11. 1сак О.Д., Бальон Я.Г., 1сак В.О. Хiмiя природних спо-лук. — Луганськ: Ноулiдж, 2012. — 756 с.
12. Корпачев В.В. Популярно о фармакологии — К.: Науко-ва думка, 1989. — 184 с.
13. Hirschmann R. Die medizinische chemie im galdenen zeitalter der biologie: lehren aus der steroid- und peptidforschung// Angen. chem. — 1991. — 103. — S. 1305-1330.
14. Sneader W. Drug Prototypes and Their Exploitation. — Chichester: John Wiley and Sons ltd., 1996. — 700p.
15. Rotella D.P. Phosphodiesterase inhibitors: current status and potential applications // Nature Rev. Drug Discov. — 2002. — 1. — Р. 674-682.
16. Tobert J.A. Lovastation and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors // Nature Rev. Drug Discov. — 2003. — 2 . — P. 517-526.
17. Hedstron L. Proteases // Chem. Rev. — 2002. — 102. — P. 4429-4906.
18. Haubner R., Finsinger D., Kessler H. Sterioisomericpeptide libraries andpeptidomimetics for designing selective ihibitors of the avp3 intergrin for a new cancer therapy // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. — 1997. — 36. — P. 1374-1389.
19. Samanen J.M., Ali F.E., Barton L.S. et al. Potent, selective orally active 3-oxo-1,4-benzodiazepine GPIIb/ IIIa intergrin antagonists // J. Med. Chem. — 1996. — 39. — P. 4867-4870.
20. Keenan R..M., Miller W.H., Kwon C. et al. Discovery of potent nonpeptide vitronectin receptor (avp3) antagonists // J. Med. Chem. — 1997. — 40. — P. 2289-2292.
21. MacLeod A.M., Merchant K.J., Cacieri M.A. et al. N-Acyl-L-tryptophan benzyl esters: potent substance P receptor antagonistes// J. Med. Chem. — 1993. — 36. — P. 2044-2045.
22. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители. — К.: Книга плюс, 2004. — 320 с.
23. Ariens E.J. Stereochemistry, a basic for sophisticated nonsense in pharmacorinetics and ditical pharmacology // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1984. — 41. — P. 311-317.
24. Бальон Я.Г. 1-Замещенные 2,2-дигалогенэтанолы, их аналоги и производные: дис., доктора хим наук: 02.00.03 / Бальон Ярослав Григорьевич. — К., 1989. — 546 с.
25. Chand P., Babu Y.S., Bantia S. et al. Design and synthesis of benzoic acid derivatives as influenza neuraminidase inhibitors using structure-based drug design // J. Med. Chem. — 1997. — 40. — P.4030-4052.
26. Kim C.U., Lew W., Williams M.A. et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a vavel hydrophobic
interaction in the inzyma active site: design synthesis and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent antiinfluenz,a activity // J. Am. Chem. Soc. — 1997. — 119. — P. 681-690.
27. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. — М.: Медицина, 1988. — 208 с.
28. Косинский Ю.А., Пырков Т.В., Луценко С.В. и др. Предсказание структуры блок-лиганд: от компьютерной модели к биологической функции // Рос. хим. журн. — 2006. — Т. 50, № 2. — С. 36-44.
29. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. журн. — 2006. — 50, № 2. — С.66-76.
30. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. — М.: Наука, 1985. — 363 с.
31. Головенко М.Я. Наномедицина: досягнення та перспек-тиви розвитку новтнХ технологт у дiагностицi та лкуван-м //Журн. АМН Украти. — 2007. — Т. 13, № 4. — С. 617-635.
32. Патон Б., Москаленко В., Чекман I. та н. Нанонаука i нанотехнологй': технiчний, медичний та со^альний аспек-ти // Всн. НАН Укрални. — 2009. — 6. — С. 18-26.
33. Бальон Я.Г. Про деяш перспективи розвитку нанотех-нологй в ендокринологй' // Ендокринологiя. — 2010. — Т. 15, № 1. — С. 133-135.
34. Геник С.М. Нанотехнологiя — дтище сучасног фунда-ментальног науки // Галицький лкарський вкник. — 2010. — 17, № 2. — С. 5-7.
35. блетч О.В., Солопан С.О., Блоус А.Г. Синтез нано-часток NiFe2O4 з неводнихрозчитв та ïx властивостi// Укр. хм. журн. — 2013. — 79, № 7. — С. 3-7.
36. Сарнацкая В.В. Взаимодействие функционализиро-ванных олеиновой кислотой и полиэтиленгликолем наноча-стиц Fe3O( с альбумином //Доповiдi НАН Украши. — 2013. — № 9. — С. 164-171.
37. бфременко Д.С., Телегеева П.Г., Яковенко А.В. та н. Використання наночасток CoFe2O4 для цiльовоï доставки ме-тотрексату в клтини остеосаркоми //Доповiдi НАН Украï-ни. — 2013. — № 6. — С. 157-161.
38. Андреев Г.Б., Минашкин В.М., Невский И.А. и др. Материалы, производимые по нанотехнологии: потенциальный
риск при получении и использовании // Рос. хим. журн. — 2008. — 102, № 5. — С. 32-40.
39. Чекман 1.С. Нанофармакологя. — К. : Задруга, 2011. — 424 с.
40. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glu-cocorticoid-free immunosuppressive regimen //N. Engl. J. Med. — 2000. — 343(4). — P. 230-238.
41. Sapir T., ShternhallK., Meivar-Levy I. et al. Cell-replacement therapy for diabetes: Generating functional insulin-producing tissue from adult human liver cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — 102(22). — P. 7964-7969.
42. Silver J.N., Elder M., Conlon T. et al. Recombinant adeno-associated virus-mediated gene transfer for the potential therapy of adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency // Hum. Gene. Ther — 2011. — 22(8). — P. 935-949.
43. Giannoukakis N., Rudert W.A., Robbins P.D. et al. Targeting autoimmune diabetes with gene therapy//Diabetes. — 1999. — 48(11). — P. 2107-2121.
44. Amaratunga A., Khoury P., Wang L. et al. Porcine pancreatic icosapeptide as a marker of graft survival and rejection in xenotransplantation // Xenotransplantation. — 2003. — 10(6). — P. 622-627.
45. Wan X., Guloglu F.B., Vanmorlan A.M. et al. Recovery from overt type 1 diabetes ensues when immune tolerance and fi-cell formation are coupled with regeneration of endothe-lial cells in the pancreatic islets // Diabetes. — 2013. — 62(8). — P. 2879-2889.
46. Steptoe R.J., Ritchie J.M., Harrison L.C. Transfer of he-matopoietic stem cells encoding autoantigen prevents autoimmune diabetes// J. Clin. Invest. — 2003. — 111(9). — P. 1357-1363.
47. Полтарак В.В., Липсон В.В. Бренды и генерики: критерии оценки эффективности // М1жнародний ендокринологiчний журн. — 2013. — № 6(54). — С. 61-70
48. Матерiали ХХШ Укратськог конференци з оргатчног xímí'í. — Чертвщ: Чернiвецький нац. ун-т, 2013. — 378с.
49. Annual Meeting of the EASD Barcelona, Spain //Diabeto-logias. — 2013. — 56 (Suppl. 1). — P. 566.
Отримано 26.10.13 D
Бальон Я.Г., Самсон О.Я., Симуров А.В., Тронько Н.Д ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: ПРОШЛОЕ И НАСТОЯЩЕЕ ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Резюме. Приведены современные методы поиска биологически активных соединений — кандидатов в лекарственные средства. Описаны методы направленного конструирования лекарственных препаратов, компьютерного отбора соединений для биологического тестирования, виртуального скрининга, который основывается на структуре лиганда или молекулярной мишени, создания комбинаторных библиотек органических соединений. Сконцентрировано внимание на разработке новых подходов к лечению сахарного диабета.
Ключевые слова: лекарственные средства, скрининг, компьютерное моделирование, комбинаторная химия, сахарный диабет.
Balyon Ya.G., Samson O.Ya., SimurovO.V., Tron'ko N.D. State Institute «Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komissarenko of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine
ENDOCRINOLOGY: PAST AND PRESENT OF SEARCHING NEW DRUGS
Summary. There have been considered the current methods for searching bioactive compounds — candidate for being drugs. There have been described the methods for drug director design, computer selection of compounds for biological testing, virtual screening based on the ligand or molecular target structure, creating combinatorial libraries of organic compounds The development of new approaches to the treatment of diabetes was paid attention.
Key words: drugs, screening, computer modeling, combinatorial chemistry, diabetes mellitus.
