CC BY
53
УДК 616.33-005.6-085.28
Бондарь В.Г., Гасми Мохамед Мехди
ОБЗОР ВОЗМОЖНОСТЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА
Донецкий национальный медицинский университет, г. Красный Лиман Донецкий областной противоопухолевый центр, г. Красный Лиман
Последние рекомендации ESMO и NCCN по лечению диссеминированного рака желудка предусматривают применение трехкомпонентной химиотерапии. Проведено исследование двух режимов с включением иринотекана в дозе 120 мг/м2 каждые 2 нед, оксалиплатина 85 мг/м2 каждые 2 нед, Иринотекан 150 мг/м2 в/в кап. 1, 8, 22, 29 дни, Митомицин С 8 мг/м2 в/в стр, 1 день курс повторяют каждые 6 недель. Оба режима показали удовлетворительную переносимость без существенной желудочно-кишечной и гематологической токсичности. Планируется дальнейшее изучение трех-компонентных схем с разработкой алгоритма применения для внедрения в широкую онкологическую практику.
Ключевые слова: рак желудка, митомицин С, иринотекан.
На базе Донецкого областного противоопухолевого центра ведется научно-исследовательская работа по изучению эффективности применения полихимиотерапии в лечении больных раком желудка.
Важными задачами в лечении диссеминированного рака желудка являются «конверсия» нерезектабельных метастазов в резектабель-ные, и «беспроигрышное» уменьшение опухоли при массивном распространении. Стандартным подходом для решения данных вопросов является применение интенсивной противоопухолевой лекарственной терапии, а именно двухком-понентных режимов химиотерапии с анти-EGFR/анти-VEGF-антителами или трехкомпо-нентных режимов цитостатиков [1, 2]. На практике двухкомпонентные режимы химиотерапии с анти-EGFR/анти-VEGF-антителами требуют как минимум адекватного лекарственного обеспечения, а трехкомпонентные режимы ассоциированы с повышенным числом побочных эффектов. Кроме того, для режимов FOLFOX, FOLFIRI одним из вариантов практического решения указанных проблем является применение трехком-понентных режимов химиотерапии с заменой длительных инфузий 5-фторурацила на капеци-табин.
Обзор литературы показал, что разработкой комбинаций капецитабина, оксалиплатина и иринотекана занимается несколько исследовательских групп. Первые результаты лечения данной комбинацией опубликовала группа ученых Национального института рака (Милан), которая во II фазе исследования проводила химиотерапии в режим COI: иринотекан 180 мг/м2 1-й день; оксалиплатин 85 мг/м2 во 2-й день; и капецитабин 2000 мг/м2 в день в 2-6-й день каждые 2 нед. [3]. Эффективность и токсичность составили 63% частоты объективного эффекта и 24% диареи, что позволило авторам рекомендовать разработанный режим для «конверсии» нерезектабельных метастазов.
Другая итальянская группа (GONO) опубликовала результаты I и II фаз исследования тройной комбинации. В I фазе применяли фиксированные дозы оксалиплатина и иринотекан (85 мг/м2 в 1-й день и 165 мг/м2 в 1-й день соответственно) с повышением дозы капецитабина, применяемого с 1-го по 7-й день каждые 2 нед [4]. Максимально переносимая доза капецита-
бина составила 2000 мг/м в день при дозоли-митирующей диарее. Во II фазе исследования разработанный режим IriMMC показал высокую частоту объективных эффектов, составившую 67% [5]. В то же время диарея III-IV степени, отмеченная у 30% больных, привела к выводу, что данный режим не является альтернативой FOLFOXIRI. Авторы также отметили фебриль-ную нейтропению у 11% больных, которая по сравнению с диареей не являлась столь значимой.
Еще одно исследование проведено швейцарской группой SAKK в рамках I/II фазы исследования. Режим OCX включали: оксалиплатин 70 мг/м2 в 1-й и 15-й дни, иринотекан 100 мг/м2 в 8-й и 22-й дни, и капецитабин 1400 мг/м2 в 1-29-й день [6]. Наиболее значимым побочным эффектом была диарея, отмеченная у 13% больных (III степень). Эффективность комбинации была необычно низкой, и составила всего 34%. Авторы предположил, что низкая эффективность исследованной комбинации связана с разновременным применением оксалиплатина и иринотекана.
Самое крупное опубликованное исследование принадлежит испанской группе, включившей 87 больных в I/II фазе исследования [7]. Разработанный режим лечения был близок к схеме лечения, использованной исследовательской группой GONO, и включал: оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день, иринатекан 150 мг/м2 в 1-й день и капецитабин 2000 мг/м2 в 1-7-й день каждые 2 нед. Объективный эффект составил 66%, подтвердив данные предыдущих исследований. Частота диареи III-IV степени была несколько ниже - 11%, нейтропении III-IV степени - 27% (дозолимитирующая токсичность в данном исследовании), что позволило рекомендовать разработанный режим для дальнейшего применения.
Еще одним режимом, который показал похожие результаты, стала комбинация иринотекана с митомицином С. Его эффективность продемонстрировала итальянская группа исследователей во главе с Giuliani на 38 больных. Ирино-
2
текан вводили в дозе 150 мг/м на первый и восьмой дни. Митомицин С вводили в первый день в дозе 8 мг/м2 с интервалом между курсами в 4 недели. Токсичность терапии была умеренной, исследователи отмечали нейтропению 3-4 степени у 8 (21%) и анемию 3-4 степени у 2 (5%) больных. Объективный ответ был зарегистриро-
Эффективность и токсичность режимов химиотер
ван в 32% случаев. Время до прогрессирования составило 4 месяца. Медиана выживаемости была 8,0 месяцев. Использование митомицина С в монорежиме неэффективно, что доказывает проведенное исследование. Суммированные данные по эффективности и токсичности лечения представлены в табл. 1.
Таблица 1
с включением Митомицина С, оксалиплатина, иринотекана
Источник Количество больных Эффективность Лечения (частота полной и частичной регрессии), % Анемия II— III степени,%
N. Вакиисоавт. [5] P. C. Thus-Patience, A. Kretzschmar et al. [7] Zhang, H. et al. [16] W. Koizumi et al. [6] 36 38 23 87 67 63 34 66 30 24 13 11
Учитывая опыт проведенных исследований и необходимость амбулаторного применения интенсивного режима химиотерапии, было решено изучить тройную комбинацию цитостатиков с включением иринотекан.
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных раком желудка.
Материал и методы исследования
Исследованы 2 режима химиотерапии. Оба режима включали иринотекан 120 мг/м2 внутривенно в течение 90 мин в 1-й день, и оксалипла-тин 85 мг/м2 внутривенно в течение 120 мин в 1-й день, каждые 2 нед. Режим 1 предусматривал
22 прием иринотекана 150 мг/м в дозе 150 мг/м в
день в/в кап. в 1, 8, 22, 29 дни. Митомицин С 8 мг/м2 в/в стр.1 день (режим редукция доз иринотекана и Митомицина С на 20%).
Режим 2 - применение капецитабина в дозе 1600 мг / м2 в день внутрь в 1-14-й день с 2-недельным перерывом. Режим 1 получили 6 больных, которым было проведено 27 циклов химиотерапии; режим 2 - 4 больных, которым было проведено 15 курсов. Всем больным проводилась I линия химиотерапии по поводу метастатических колоректального рака. Характеристика больных представлена в табл. 2.
Таблица 2 Характеристика больных
Возраст Годы 57 (36—71)
Мужчины/женщины 7/3
ECOG 0-1 10
Проксимальный отдел 4
Локализация Тело желудка 5
Антральный отдел 1
Первичная опухоль 5
Локализация Метастазы в печени 9
Метастазы в легких 1
Рецидив 2
РЭА > 5 6
Результаты исследований и их обсуждение
Оценка токсичности двух режимов химиотерапии показала удовлетворительную переносимость. Клинически значимой диареи не отмечено ни у одного больного. Глубокая нейтропения зарегистрирована в трех циклах у 3 больных без развития фебрильной нейтропении. Побочные эффекты исследованных режимов представлены в табл. 3.
Необходимо отметить, что у всех больных с исходным повышением щелочной фосфатазы в процессе лечения отмечалось ее снижение или нормализация. У больных, выписанных из онкологического стационара, возникают существенные сложности при развитии поздних побочных эффектов, связанных с химиотерапией. Главными из них являются отсутствие организации срочной онкологических консультации на дому / в поликлинике и срочной госпитализации в он-
кологических стационар. Кроме того, часто лечением серьезных побочных эффектов занимаются врачи общей практики, не имеющие специализированных знаний и опыта. Таким образом, в 11-30% случаев гастрит Ш-М степени, полученный различными исследовательскими группами, может быть жизнеугрожающим.
Разработан амбулаторный режим химиотерапии за счет снижения доз в схеме 1ИММС (режим 1) и изменении режима применения капе-цитабина с 1- недельного на 2-недельный (режим 2). Интенсивность применения всех трех цитостатиков (в мг/м2 в неделю) была одинаковой в обоих режимах). Всего было проведено 42 цикла лечения. Эпизодов тяжелой диареи, феб-рильной нейтропении, других видов потенциально опасной токсичности не отмечено. Таким образом, за счет предпринятой редукции доз токсичность исследованных нами режимов оказалась существенно ниже.
Таблица 3
Побочные эффекты двух режимов капецитабина, оксалиплатина, иринотекана
Побочный эффект Режим 1,% Режим 2, %
(n=27 циклов) (n=15 циклов)
Анемия, I—II степень 3 20
Нейтропения, III—IV степень 11 0
Диарея, I—II степень 18 0
Тромбоцитопения, любая степень 3 6
Повышение АЛТ/АСТ, I 15 0
Повышение креатинина 0 0
Повышение ЩФ 0 0
Анализ времени возникновения побочных эффектов показал, что они чаще развивались в начале лечения у отдельных пациентов. Мы считаем, что оценка токсичности на 1-м цикле позволяет достаточно безопасно планировать дальнейшую интенсификацию режима.
Заключение
Учитывая отсутствие значимой токсичности IriMMC в исследованных дозах и данные литературы о высокой эффективности этого режима, была выбрана данная схема лечения для дальнейшего изучения. После проведения 1-го цикла химиотерапии в исследованных дозах планируется применение следующего алгоритма индивидуальной интенсификации режима: при отсутствии токсичности дозы препаратов будут повышаться до рекомендованных в оригинальном режиме IriMMC, при возникновении диареи и гастрите или нейтропении (III-IV степени) лечение будет продолжено без повышения доз цитоста-тиков. Такой подход к интенсификации лечения должен обеспечить максимальную безопасность и эффективность режима в амбулаторной работе.
Перспективы дальнейших исследований
На основании полученных результатов планируется улучшить результаты лечения и качество жизни больных раком желудка.
Литература
1. Бондарь Г.В. Актуальные вопросы химиотерапии рака желудка / Г.В. Бондарь, А.В. Сидюк, Н.Ю. Лисовская [и др.] // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 79-83.
2. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка / [Н.С. Бесова, М.Ю. Бяхов, В.А. Горбунова и др.]. - М., 2014. - С. 21-35.
3. Glimelius B. Initial or delayed chemotherapy with best supportive care in advanced gastric cancer / B. Glimelius, K. Hoffman, U. Haglund [et al.] // Annals of Oncology. - 1994. - Vol. 5, № 2. - Р. 189-190.
4. Pyrhönen S. Randomized comparison of fluorouracil, epidoxorubi-cin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resettable gastric cancer / S. Pyrhönen, T. Kuitunen, P. Nyandoto [et al.] // British Journal of Cancer. -1995. - Vol. 71, № 3. - P. 587-591.
5. Boku N. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomized phase 3 study / N. Boku, S. Yamamoto, H. Fukuda [et al.] // The Lancet Oncology. - 2009. - Vol. 10, № 11. - P. 1063-1069.
6. Koizumi W. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial / W. Koizumi, H. Narahara, T. Hara [et al.] // The Lancet Oncology. -2008. - Vol. 9, № 3. - P. 215-221.
7. Thus-Patience P. C. Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second-line therapy in gastric cancer: a randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschft Internische Onkologie (AIO) / P. C. Thus-Patience, A. Kretzschmar, T. Deist // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. - P. 2306-2314.
8. Bionic A. Gastric cancer treatment: a different path in the elderly? / A. Bionic, F.C. Canonize, R. Persian // J. Am. Coll. Surg. - 2012. -Vol. 215 (6). - P. 858-867.
9. Boku N. Phase ii study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer / N. Boku, A. Ohtsu, Y. Shimada [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17, № 1. - P. 319-323.
10. Yamao T. Phase I-II study of irinotecan combined with mitomycin-C in patients with advanced gastric cancer / T. Yamao, K. Shiras, Y. Matsumura [et al.] // Annals of Oncology. - 2001. - Vol. 12, № 12. -P. 1729-1735.
11. Ajani J.A. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cis-platin/infusion fluorouracil in advanced gastric or gastro esophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial / J. A. Ajani, W. Rodriguez, G. Bodoky [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 9. - P. 1547-1553.
12. Bamias Phase II study of irinotecan and mitomycin C in 5-fluorouracil-pretreated patients with advanced colorectal and gastric cancer / A. Bamias, D. Papa Michael, K. Syringes [et al.] // Journal of Chemotherapy. - 2003. - Vol. 15, № 3. - P. 275-281.
13. Giuliani F. Irinotecan (CPT-11) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Grippe Oncologic dell' Italia meridionale (port 2106) / F. Giuliani, S. Mullica, E. Maiello [et al.] // American Journal of Clinical Oncology. -2005. - Vol. 28, № 6. - P. 581-585.
14. Kim S. H. A phase II study of irinotecan, continuous 5-fluorouracil, and leucovorin (FOLFIRI) combination chemotherapy for patients with recurrent or metastatic gastric cancer previously treated with a fluoropyrimidine-based regimen / S. H. Kim, G. W. Lee, S. I. Go [et al.] // American Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 33, № 6.
- P. 572-576.
15. Zhang H. Does D3 surgery offer a better survival outcome compared to D1 surgery for gastric cancer? A result based on a hospital population of two decades as taking D2 surgery for reference / H. Zhang, C. Liu, D. Wu [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 20 (10).
- P. 308.
Реферат
ОГЛЯД ВАР1АНТ1В Х1МЮТЕРАПИ РАКУ ШЛУНКА
Бондар В.Г., racMi Мохамед Мехдi
Ключовi слова: рак шлунка, мтомщш С, ¡ринотекан.
Останн рекомендацп ESMO i NCCN по лкуванню дисемшованого раку шлунка передбачають за-стосування трикомпонентно'1 хiмiотерапiï. Проведено дослщження двох режимiв з включенням iрино-текану в дозi 120 мг/м2 кожш 2 тижш, оксалтлатину 85 мг/м2 кожш 2 тижш, iринотекан 150 мг/м2 в/в кап. 1, 8, 22, 29 дш, Мтомщин С 8 мг/м2 в/в стр, 1 день; курс повторюють кожн 6 тижшв. Обидва ре-жими показали задовтьну переносимють без суттево'Г шлунково-кишково'1 та гематолопчно'Г токсичность Плануеться подальше вивчення трикомпонентних схем з розробкою алгоритму застосу-вання для впровадження в широку онколопчну практику.
Summary
REVIEW OF CHEMOTHERAPY MODES IN TREATING GASTRIC CANCER
Bondar V.G., Gasmi Mohamed Mehdi
Key words: stomach cancer, Mitomycin C, Irinotecan.
The latest ESMO and NCCN recommendations for the treatment of metastatic stomach cancer suggest the use of triple component chemotherapy. The comparative study of two modes with the inclusion of irinotecan in a dose of 120 mg/m2 every 2 weeks, oxaliplatin 85 mg/m every 2 weeks, and irinotecan in a dose of 150 mg/m2 / in 1, 8, 22, 29 days with Mitomycin C in a dose of 8 mg/m in 1 day; the course repeated with a 6-week break. Both modes showed satisfactory tolerance without significant gastrointestinal and haemato-logical toxicity. It is necessary to plan further studying the development of ternary schemes with the development of the algorithm and its broad implementation into oncological practice.
УДК 616.122 -007.63-037:616.127-005.8-056.257 Борзова-Коссе С.1., Кравчун П.Г., Риндна Н.Г.
МОДЕЛЬ ПРОГНОЗУ ДИЛАТАЦИ Л1ВИХ ПОРОЖНИН СЕРЦЯ П1СЛЯ ПЕРЕНЕСЕНОГО 1НФАРКТУ М1ОКАРДА ПРОТЯГОМ 6-М1СЯЧНОГО ТЕРМ1НУ СПОСТЕРЕЖЕННЯ ЗА НАЯВНОСТ1 СУПУТНЬОГО ОЖИР1ННЯ
Харшський нацюнальний медичний уыверситет
У робот! проведена о^нка прогностичних властивостей тромбоспондину-2 / остеопонтина щодо розвитку дилатацИ' л'тих порожнин серця псля перенесеного нфаркту мокарда (1М) на тлi супут-нього ожирiння протягом 6 мсячного пероду спостереження с використанням метода логстичноТ регресп. Сумарно помилковий прогноз розвитку дилатацИ л'тих порожнин серця п'юля перенесеного 1М на тлi ожирiння склав 10 %, а р'тень концентрацИ тромбоспондину-2 / остеопонтину виявили найбльшу чутливсть, що дае можливсть стверджувати, що ц показники е маркерами ризику розвитку дилатацИ' лвих порожнин серця псля перенесеного 1М через 6 мся^е спостереження за на-явност'! ожирiння.
Ключов1 слова: тромбоспондин-2, Ыфаркт мюкарда, ожиршня, прогнозування ризику.
Роботу виконано в рамках науково-дослiдноi' роботи кафедри внутрiшньоi' медицини № 2 i клiнiчноi' iмунологii' та алергологп Харювського нацонального медичного унiверситету МОЗ УкраГни «Профiбротичнi iмунозапальнi фактори i анемчний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронiчну серцеву недостатнiсть при iшемiчнiй хворобi серця i цукровий дiабет в рамках кардiоренального континуума (№ держ. реестрацП 011Ю003389; 2014 - 2016 рр.). Установою, що фiнансуе дослiдження, е МОЗ УкраГни. Автор гарантуе вiдповiдальнiсть за все, що опублковано в статтi. Автор гарантуе вiдсутнiсть конфлкту iнтересiв та власноГ фiнансовоi' зацкавленот при виконанн роботи та написаннi статтi.
Вступ
Незважаючи на значн усшхи, досягнув в дiа-гностиц та лкуванш iшемiчноТ хвороби серця (1ХС) в Укра'Ты, в структурi захворюваност вона становить 28 %, а в структурi поширеност - 34 % [4,7]. За даними ВООЗ, стандартизований за вн ком рiвень поширення надмiрноТ маси тта у до-рослих в УкраТн становить 52 %, ожиршня — 20 % [5]. Ожиршня тюно пов'язане з основними факторами серцево-судинного ризику. При по-еднанн цих двох захворювань можливють не-сприятливого переб^у |Хс ^ зокрема, розвитку хроычно'Т серцевоТ недостатност (ХСН), збть-шуеться в дектька разiв. Зпдно з даними Фре-мшгемського дослщження ризик розвитку ХСН у оаб старше 40 рош, як перенесли шфаркт мюкарда, становить близько 20%. В Укра'Тш кть-кють па^етчв iз кл^чно машфестованою ХСН може наближатись до 2 млн [3]. Одшею з провн дних причин розвитку ХСН шсля гострого шфар-кту мюкарда (Г1М) пов'язан зi змшами арх^ек-тонiки серця, що зумовлюе необхщнють дослн джень спрямованих на пошук нових бiомаркерiв i вивчення Т'х впливу на процеси розвитку постш-фарктного ремоделювання.
При iнфарктi мюкарда вщбуваеться значна структурна перебудова мюкарда лiвого шлуноч-ка (ЛШ). Змши, до котрих залученi розмiри, гео-метрiя та функцiя ЛШ, об'еднуються поняттям постшфарктного ремоделювання. Цi процеси запускаються в результат загибелi значно'Т час-тини кардiомiоцитiв i тривають пюля припинення пошкоджуючо'Т дiТ на мюкард. У рядi випадкiв результатом ремоделювання е тривала стаб^за-^я розмiрiв i функцп ЛШ, що супроводжуеться досить сприятливим серцевим прогнозом. У той же час у значно'Т частини хворих з Г1М ремоделювання набувае дезадаптивний характер з про-гресуючою дилата^ею ЛШ, порушенням його геометрiТ, що в кшцевому пiдсумку призводить до падшня скорочувальноТ здатностi i розвитку ХСН [12]. Ранне прогнозування розвитку ХСН у хворих з Г1М дозволяе якщо не запоб^и, то значно сповтьнити Т'Т прогресування шляхом активного втручання в переб^ хвороби.
Iснуючi шкали прогнозування розвитку ХСН у хворих з Г1М базуються на вивченн параметрiв, що характеризують геометрш серця за даними ехокардюграфи, аналiзi еКг, наявностi тих чи шших ускладнень в гострому пер^ 1М. Як бю-маркери прогнозу використовуються натршуре-
