Первый опыт применения нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил в 1-й линии лекарственной терапии метастатического колоректального рака Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Первый опыт применения нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил в 1-й линии лекарственной терапии метастатического

колоректального рака

А.Д. Даренская, Н.В. Доброва

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23

Контакты: Анна Дмитриевна Даренская darenskaya@bk.ru

Введение. Несмотря на то что в последние десятилетия в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) достигнуты существенные успехи, отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. По этой причине разработка новых режимов лечения мКРР в 1-й линии является крайне важной и актуальной задачей современной онкологии.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан (Iri) + оксалиплатин (Oxa) + 5-фторурацил (5-FU) в 1-й линии лекарственной терапии мКРР.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены больные мКРР, ранее не получавшие лекарственного лечения по поводу диссеминированного опухолевого процесса. В рамках настоящего исследования для всех пациентов с мКРР в качестве 1-й линии лекарственного лечения был применен новый, разработанный на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России режим химиотерапии на основе тройной комбинации Iri (100 мг/м2 поверхности тела внутривенно (в/в) капельно, 90-минутная инфузия на 1-е и 15-е сутки) + Oxa (65 мг/м2 поверхности тела в/в капельно, 2-часовая инфузия на 1-е и 15-е сутки) + 5-FU (200 мг/м2/сут, 14-дневная в/в инфузия). Интервал — 2 нед. Начало очередного курса — с 29-го дня.

Результаты. При множественных крупных висцеральных метастазах контроль над болезнью (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация болезни в течение >6 мес) осуществлен в 95 % случаев. Частота объективного ответа (полная регрессия + частичная регрессия) составила 85 %. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 10,8 ± 2,13 мес (95 % доверительный интервал 6,62—14,98). При медиане длительности наблюдения за 20 больными от начала 1-й линии лекарственной терапии 17,3 ± 2,54 мес (95 % доверительный интервал 12,31—22,29) медиана общей выживаемости не достигнута. Однолетняя общая выживаемость составила 88,9 %. В процессе лечения наблюдалась токсичность, характерная для Iri, Oxa и 5-FU, в большинстве случаев не превышающая I—II степени. Токсичность III степени наблюдалась в основном в виде нейтропении (14 % курсов). Токсичности IVстепени, а также эпизодов фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Случаев прекращения лечения в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено.

Выводы. Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность нового режима химиотерапии 1-й линии на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU у пациентов с мКРР с неблагоприятными характеристиками болезни.

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, химиотерапия, иринотекан, оксалиплатин, длительная инфузия 5-фторурацила, 1-я линия лекарственной терапии, химиотерапия на основе тройной комбинации

Для цитирования: Даренская А.Д., Доброва Н.В. Первый опыт применения нового режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил в 1-й линии лекарственной терапии метастатического колоректального рака. Онкологическая колопроктология 2018;8(1):50—66.

DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-1-50-66

Triple combination of irinotecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer:

first experience with a new treatment regimen

A.D. Darenskaya, N. V. Dobrova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Background. Despite the fact that treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) has undergone major advances in recent decades, long-term results remain unsatisfactory. Therefore, the development of new first-line therapeutic regimens for mCRC is an important challenge in current oncology.

Objective: to assess the efficacy and safety of a novel therapeutic regimen containing irinotecan (Iri) + oxaliplatin (Oxa) + 5-fluorouracil (5-FU) in the first-line treatment of mCRC.

Materials and methods. This prospective study included patients with mCRC that have never received therapy for disseminated tumors. All study participants were treated with a new first-line therapeutic regimen, developed by the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors, Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia. This regimen includes a combination of Iri (100 mg/m2 body surface given as a 90-minute intravenous (IV) infusion on days 1 and 15) + Oxa (65 mg/m2 surface given as a 120-minute IVinfusion on days 1 and 15) + 5-FU(200 mg/m2/day, 14-days continuous IV infusion), than the patients had a treatment-free interval of 2 weeks followed by a new course starting from day 29. Results. In patients with multiple large visceral metastases, disease control (complete regression + partial regression + disease stabilization for >6 months) was achieved in 95 % of cases. The objective response rate (complete regression + partial regression) was 85 %. Median progression-free survival reached 10.8 ± 2.13 months (95 % confidence interval 6.62—14.98). Median overall survival in 20 patients has not yet been reached at a median follow-up time of 17.3 ± 2.54 months (95 % confidence interval 12.31—22.29). One-year overall survival was 88.9 %. During the study, we observed toxic effects typical of Iri, Oxa and 5-FU; in most of the cases, it was grade 1—2 toxicity. Grade 3 toxicity manifested primarily as neutropenia (14 % of courses). Neither grade 4 toxicity, nor episodes of febrile neutropenia were observed. None of the patients had to discontinue treatment due to unacceptable toxic effects.

Conclusion. Our findings suggest high efficacy and safety of the new first-line triple-combination therapy with Iri + Oxa + 5-FU in patients with mCRC and unfavourable disease characteristics.

Key words: metastatic colorectal cancer, chemotherapy, irinotecan, oxaliplatin, long-term continuous infusion of 5-fluorouracil, first-line chemotherapy, triple-combination therapeutic regimen

For citation: Darenskaya A.D., Dobrova N. V. Triple combination of irinotecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: first experience with a new treatment regimen. Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology 2018;8(1):50-66.

Введение

В России среди больных с впервые установленным диагнозом колоректального рака (КРР) удельная доля пациентов с IV стадией заболевания составляет 23,7—27,6 %. В разные сроки после радикального удаления первичной опухоли метастазы выявляются почти у 50 % больных [1—3]. Таким образом, большинство пациентов с диагнозом КРР нуждаются в проведении системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса.

На протяжении 40 лет единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим колоректальным раком (мККР) и единственной возможностью для данной категории больных была монотерапия 5-фторурацилом (5^и), позволившая увеличить медиану общей выживаемости (ОВ) пациентов с 4—6 мес при проведении симптоматической терапии до 11-14 мес [4-10].

За последние годы в клинической онкологии достигнут значительный прогресс в лечении больных КРР [2, 6, 11]. Сохранил лечебные позиции 5^и в комбинации с лейковорином (IV) или без него, получили развитие новые режимы лечения с использованием оксалиплатина (Оха) [12-16], иринотекана (Ы) [17, 18], ралтитрексида [19-24], капецитабина [2, 25-28], модифицировались схемы и режимы химиотерапии (ХТ) [7, 29]. Появились новые препараты таргетного действия, увеличилась доля выполнения циторедук-тивных оперативных вмешательств.

Расширение спектра современных эффективных цитостатиков и использование новых лечебных режимов сделали возможным проведение нескольких линий терапии, что позволило существенно (до 20 мес) увеличить продолжительность жизни больных [7, 30, 31].

Невозможность проведения 2-й линии ХТ почти у 50 % больных с прогрессированием заболевания (ПЗ) после 1-й линии ХТ с включением современных двухкомпонентных схем привела исследователей к мысли о назначении трехкомпонентных режимов ХТ, которые включали бы все активные компоненты в 1-й линии лечения больных мКРР [32-38].

Несмотря на то что в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в ХТ и хирургическом лечении мКРР, и алгоритмы лечения больных изменились, в том числе благодаря использованию мульти-дисциплинарного подхода, достижения 1-й линии противоопухолевой терапии остаются неудовлетворительными, а отдаленные результаты - недостаточными. Так, пятилетняя ОВ больных мКРР находится на прежнем уровне (0-10 %). Кроме того, следует отметить, что при оценке развития клинических исследований мКРР заметны преобладающий интерес ко 2-3-й линии ХТ и малое число работ по разработке более эффективной 1-й линии. Поэтому поиск новых эффективных препаратов и разработка новых режимов лечения мКРР в 1-й линии, без сомнения, остаются крайне важными и актуальными задачами современной клинической онкологии.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности нового режима ХТ на основе тройной комбинации Ы + Оха + длительная инфузия 5^и в 1-й линии лекарственной терапии мКРР.

Материалы и методы

В настоящее проспективное клиническое исследование были включены пациенты с мКРР, ранее не получавшие лекарственного лечения по поводу

диссеминированного опухолевого процесса, с морфологически верифицированным диагнозом аденокар-циномы толстой кишки.

Основными критериями включения пациентов в исследование являлись:

♦ морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки;

♦ наличие отдаленных метастазов (диссеминиро-ванный опухолевый процесс);

♦ отсутствие в анамнезе лекарственного лечения по поводу диссеминированного опухолевого процесса. Было допустимо участие пациентов, которые в прошлом получали адъювантную или неоадъювантную ХТ по поводу КРР, а также пациентов с ПЗ более чем через 6 мес после окончания адъювантной ХТ по поводу операбельного рака толстой кишки;

♦ наличие по меньшей мере 1 измеряемого опухолевого очага диаметром не менее 1 см (при использовании компьютерной томографии с толщиной среза не более 5 мм) (согласно критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) версии 1.1);

♦ возраст >18 лет;

♦ общее состояние пациента (функциональный статус) по шкале Восточной объединенной группы онкологов (Eastern Coopérative Oncology Group, ECOG) от 0 до 2 баллов;

♦ возможность обеспечить адекватный венозный доступ (подкожный венозный порт, венозный катетер);

♦ согласие пациента на участие в исследовании;

♦ согласие способных к деторождению женщин и мужчин, имеющих способных к деторождению партнерш, использовать надежные методы контрацепции в течение всего периода исследования.

Критерии невключения пациентов в исследование:

♦ предшествующее лекарственное лечение по поводу мКРР;

♦ наличие резектабельных метастазов КРР;

♦ ПЗ во время или в течение 6 мес после окончания адъювантной ХТ по поводу операбельного рака толстой кишки;

♦ наличие в анамнезе иного злокачественного новообразования, способного повлиять на соблюдение требований протокола или интерпретацию результатов;

♦ обширные хирургические вмешательства в течение 28 сут до включения в исследование или в процессе исследования;

♦ лучевая терапия в течение 21 сут до включения в исследование;

♦ наличие инфекций в активной форме на момент включения в исследование;

♦ сопутствующие тяжелые неконтролируемые соматические заболевания, которые могли бы повлиять на запланированную терапию;

♦ состояния, ограничивающие способность пациента к выполнению процедур исследования (психоневрологические заболевания и др.);

♦ нарушение функции костного мозга:

— общее число лейкоцитов <2500/мкл (<2,5 х 109/л);

— абсолютное число нейтрофилов <1500/мкл (<1,5 х 109/л);

— число тромбоцитов <100 000/мкл (<100 х109/л);

— концентрация гемоглобина <9 г/дл;

♦ нарушение функции почек (уровень креатинина более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или вычисленный по формуле Кокрофта—Голта клиренс креатинина <60 мл/мин);

♦ нарушение функции печени:

— уровень аланинаминотрансферазы и аспартата-минотрансферазы более чем в 2,5 раза выше ВГН (более чем в 5 раз — при наличии у пациента метастатического поражения печени);

— уровень щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН (более чем в 5 раз — при наличии метастатического поражения печени; более чем в 7 раз — у пациентов, у которых имеются очаги заболевания в костях);

— уровень общего билирубина более чем в 1,5 раза выше ВГН (более чем в 2,5 раза — при наличии синдрома Жильбера);

♦ любое из следующих отклонений в параметрах свертываемости крови (за исключением пациентов, получающих антикоагуляционную терапию):

— частичное тромбопластиновое время более чем в 1,5 раза выше ВГН;

— международное нормализованное отношение более чем в 1,5 раза выше ВГН;

— протромбиновое время более чем в 1,5 раза выше ВГН;

♦ ожидаемая продолжительность жизни <6 мес;

♦ одновременное участие в другом клиническом исследовании с применением экспериментального противоопухолевого препарата;

♦ тяжелые аллергические и иммунологические реакции в прошлом;

♦ наличие клинических признаков метастазов рака толстой кишки в головной мозг и/или его оболочки;

♦ беременность (положительный результат теста на беременность) или кормление грудью.

В рамках настоящего проспективного клинического исследования для всех пациентов с мКРР в качестве 1-й линии лекарственного лечения был применен новый, разработанный на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России режим ХТ на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU по следующей схеме:

♦ Iri 100 мг/м2 поверхности тела, внутривенно ка-пельно, 90-минутная инфузия на 1-е и 15-е сутки;

♦ Оха 65 мг/м2 поверхности тела, внутривенно ка-пельно, 2-часовая инфузия на 1-е и 15-е сутки;

♦ 5^и 200 мг/м2/сут, непрерывная 14-дневная внутривенная инфузия.

Интервал — 2 нед. Начало очередного курса — с 29-го дня.

Обязательным условием проведения внутривенных инфузий 5^и являлся доступ к центральной вене. С этой целью пациентам выполняли имплантацию подкожного венозного порта. Длительность инфузии 5^и в нашем исследовании составляла 14 дней, что достигалось путем использования помп (№ 2) со скоростью 2 мл/час, рассчитанных на непрерывную инфузию в течение 7 дней (через 7 дней устанавливали новую помпу).

Пациенты имели возможность продолжать участвовать в исследовании до возникновения 1 из указанных ниже событий:

♦ достижение возможности проведения хирургического этапа лечения метастазов КРР (при хорошем ответе на противоопухолевую терапию 1-й линии);

♦ ПЗ (увеличение размеров опухолевых очагов по критериям RECIST и/или появление >1 нового очага) (патологический перелом костей, компрессия спинного мозга, оперативное вмешательство и/или паллиативная лучевая терапия на область пораженных костей также относились к событиям, определяющим ПЗ);

♦ клиническое ПЗ (ухудшение общего состояния пациента по шкале ECOG и др.);

♦ появление неприемлемой степени токсичности;

♦ обострение имевшегося у пациента хронического заболевания, требующее неотложных мероприятий;

♦ прием пациентом терапии, запрещенной протоколом настоящего клинического исследования;

♦ отзыв пациентом своего согласия на участие в исследовании (в том числе по причине нежелания самого пациента продолжать лечение при продолжающемся росте опухолевых маркеров: раково-эмбрио-нального антигена (РЭА) и СА 19-9);

♦ нарушение комплаентности (пропуск >1 введений химиопрепаратов);

♦ беременность участницы исследования.

Проводили оценку непосредственных и отдаленных результатов лечения и безопасности применения нового режима 1-й линии лекарственной терапии мКРР.

Объективную оценку эффективности лечения больных мКРР выполняли в соответствии с критериями RECIST [39] каждые 2 мес на основании данных комплексного контрольного обследования. При возможности дополнительного контроля эффективности терапии по динамике опухолевых маркеров РЭА и СА 19-9 (в случае их исходного повышения) уровень данных маркеров оценивали каждые 1—2 курса (в зависимости от динамики заболевания). При появлении новых жалоб или усилении симптомов основного за-

болевания, а также других признаков, косвенно указывающих на ПЗ, обследование больных проводили внепланово.

Изолированное повышение уровней опухолевых маркеров РЭА и СА 19-9 (при отсутствии клинических или объективных признаков ПЗ) как ПЗ не расценивали, отмена терапии в этом случае могла осуществляться только по усмотрению лечащего врача или при нежелании самого пациента продолжать лечение при продолжающемся росте уровней маркеров. Увеличение размеров метастазов при одновременном снижении их плотности расценивали не как ПЗ, а как проявление эффекта терапии.

Оценку степени выраженности нежелательных явлений (НЯ), возникающих в процессе лекарственной терапии, осуществляли в соответствии со стандартной шкалой токсичности NCI CTCAE (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events) версии 4.0 (2009).

Пациентам с условно резектабельными множественными метастазами КРР больших размеров, локализованными в печени, при хорошем ответе на противоопухолевую терапию 1-й линии при удовлетворительном общем состоянии проводили хирургическое лечение. Основной целью оперативного вмешательства было полное удаление всех метастатических очагов (выполнение Rjj-резекции метастазов в печени в плане комбинированного лечения на фоне эффективной противоопухолевой терапии 1-й линии) при сохранении достаточного объема оставшейся функционирующей паренхимы печени. При подозрении на вовлечение в опухолевый процесс соседних органов и тканей выполняли их резекцию. Всем больным с целью повышения радикальности хирургического вмешательства проводили интраоперационное ультразвуковое исследование. Объем хирургического вмешательства определяли с учетом распространенности болезни на момент операции и данных компьютерной томографии до начала лечения. Классификация операций основывалась на сегментарном строении печени и проводилась в соответствии с терминологией, принятой Международной ассоциацией гепатопанкреатобилиарных хирургов в 2000 г. в Брисбене [40].

Для анализа эффективности ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в соответствии с классификацией Г.А. Лавниковой и Е.Ф. Лушникова [41]. Степень лечебного патоморфоза определяли в каждом опухолевом узле; при множественном метастатическом поражении печени рассчитывали средний процент повреждений в опухоли. Важным морфологическим критерием радикальности хирургического вмешательства являлась оценка состояния края резекции печени согласно классификации, принятой Американским объединенным комитетом по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) [42]. Тактику ведения больных после резекции печени по поводу

метастазов КРР определяли в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на ХТ, степени выраженности лечебного патомор-фоза в каждом опухолевом узле.

Сбор и первичную обработку материала осуществляли с использованием базы данных Microsoft Office Excel 2013. Для статистической обработки все данные о пациентах и результаты лечения перед внесением в базу были стандартизованы с помощью специально разработанного кодификатора. Рассчитывали среднее значение показателей, стандартную ошибку среднего, а также их медианы. Статистический анализ и графическое оформление полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью известных статистических методов при использовании пакета программ SPSS Statistics 13.0 и 21.0. Медиану времени до соответствующего события рассчитывали с двусторонними 95 % доверительными интервалами (ДИ). Результаты сравнения больных, характеристик опухолей, распространенности заболевания и статистическую достоверность различий (p) значений признаков в группах оценивали с помощью теста х2; для малых выборок рассчитывали непараметрический точный критерий Фишера. Различия между показателями считали статистически достоверными при р <0,05 (95 % точности). Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Расчет выживаемости больных и построение кривых выживаемости выполняли по методу Каплана—Мейера. Достоверность различий в ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) между группами рассчитывали с помощью log-rank-теста.

Результаты

В настоящее проспективное клиническое исследование включены 20 больных мКРР, ранее не получавших лекарственного лечения по поводу диссеми-нированного опухолевого процесса, с морфологически верифицированным диагнозом аденокарциномы толстой кишки и получивших в рамках настоящего исследования в качестве 1-й линии лекарственного лечения новый, разработанный на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России режим ХТ на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU. Детальные клинико-морфологические характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Эффективность режима лекарственного лечения на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-Fu. Оценка эффективности режима ХТ на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU проведена у всех 20 больных мКРР. Результаты лечения представлены в табл. 2.

Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики больных метастатическим колоректальным раком, получивших в 1-й линии лекарственного лечения режим химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил (n = 20) Table 1. Clinical and morphological characteristics of patients receiving a combination of irinotecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer (n = 20)

Показатель Value

Возраст, лет: Age, years: средний mean медиана median диапазон range 59,9 ± 7,4 60,5 ± 7,4 43-73

Возраст, n/%: Age, n/%: <60 >60 10/50 10/50

Пол, n/%: Gender, n/%: мужской male женский female 10/50 10/50

Морфологическая (гистологическая) верификация диагноза до начала лечения, n/% Morphological (histological) verification of the diagnosis prior to treatment initiation, n/% 20/100

Удаленная первичная опухоль, n/% Removed primary tumor, n/% 13/65

Локализация первичной опухоли, n/%: Location of the primary tumor, n/%: прямая кишка rectum ободочная кишка colon первично-множественный синхронный рак толстой кишки multiple primary synchronous colon cancer 8/40 11/55 1/5

Состояние первичной опухоли (pT) в соответствии с классификацией TNM, n/%: Pathologic primary tumor stage (pT category) according to TNM classification, n/%: T t

^ siu T2 T3 T4 T x 1/5 11/55 4/20 4/20

Статус лимфатических узлов (pN) в соответствии с классификацией TNM, n/%: Pathologic nodal stage (pN category) according to TNM classification, n/%: N0 N1 N2 N2 x 5/25 2/10 8/40 5/25

Наличие отдаленных метастазов (M) на момент включения в исследование, n/%: Presence of distant metastases (M) upon enrollment into the study, n/%: M0 Mi 0 20/100

Окончание таблицы 1. End of the table 1.

Показатель Значение

Value

Гистологическая форма и степень

дифференцировки (G) опухоли, n/%:

Tumor histological type and degree

of differentiation (G), n/%:

высокодифференцированная 2/10

аденокарцинома (G1)

well differentiated adenocarcinoma (G1)

умеренно дифференцированная 13/65

аденокарцинома (G2)

moderately differentiated adenocarcinoma (G2)

низкодифференцированная аденокарцинома (G3) 2/10

poorly differentiated adenocarcinoma (G3)

муцинозная аденокарцинома/аденокарцинома 1/5

с признаками слизеобразования

mucinous adenocarcinoma/adenocarcinoma with mu-

cinous features

аденокарцинома без уточнения степени 2/10

дифференцировки

adenocarcinoma with unknown degree

of differentiation

Статус Л451 опухоли, n/%:

Л451 mutation status of the tumor, n/%:

«дикий» 7/35

wild type

«мутированный» 12/60

mutant

не определен (из-за небольшого размера 1/5

опухолевого образца)

was not assessed (due to the small size of the tumor

sample)

Предшествующее (до включения в исследование)

лечение по поводу первичной опухоли, n/%:

Previous (before enrollment into the study) treatment

for primary tumor, n/%:

предоперационный курс лучевой терапии 1/5

с дистанционной СВЧ-гипертермией + операция

preoperative course of radotherapy with remote

microwave hyperthermia + surgery

радикальная операция 11/55

radical surgery

операция + адъювантная химиотерапия 1/5

surgery + adjuvant chemotherapy

Выявление отдаленных метастазов

колоректального рака, n/%:

Identification of distant colorectal cancer

metastases, n/%:

синхронное (одновременно с первичной опухо- 17/85

лью)

synchronous (simultaneously with primary tumor)

метахронное (спустя >3 мес после оперативного 3/15

вмешательства на первичной опухоли), n/%

metachronous (>3 months after the surgery for primary

tumor)

Время от момента выполнения радикальной опера-

ции по поводу колоректального рака до появления

отдаленных метастазов, мес:

Time interval between radical surgery for colorectal

cancer and the appearance of distant metastases,

months:

среднее 29,87 ± 6,64

mean

сроки выявления метастазов 19,9-38,7

time of detecting metastases

Показатель Значение Value

Локализация отдаленных метастазов на момент включения в исследование, n/%: Location of distant metastases upon enrollment into the study, n/%: легкие (изолированное поражение) 2/10 lungs (isolated lesion) печень (изолированное поражение) 10/50 liver (isolated lesion) печень + метастатическое поражение других 8/40 органов liver + metastases to other organs

Число зон отдаленного метастазирования, n/%: Number of distant metastatic foci, n/%: 1 2 >3 12/60 4/20 4/20

Максимальный размер метастазов в печени до начала 1-й линии химиотерапии в см, n/%: Maximum size of liver metastases prior to initiation of first-line chemotherapy, (cm), n/%: <5 5-10 10,1-15,0 >15 3/15 9/45 3/15 3/15

Радикальная операция по поводу отдаленных метастазов колоректального рака, n/%: Radical surgery for distant colorectal cancer metastases, n/%: проводилась was performed не проводилась was not performed 3/15 17/85

Адъювантная терапия после радикальной операции по поводу метастазов колоректального рака, n/%: Adjuvant therapy after radical surgery for distant colorectal cancer metastases, n/%: проводилась was performed не проводилась was not performed 1/5 19/95

Реиндукция химиотерапии, n/%: Reinduction chemotherapy, n/%: проводилась was performed не проводилась was not performed 1/5 19/95

Исходный (до начала 1-й линии терапии) уровень раково-эмбрионального антигена в нг/мл, n/%: Initial (prior to first-line therapy initiation) level of oncofetal antigen, antigen (ng/mL), n/%: норма (<5) normal (<5) 5-100 101-1000 1001-10000 3/15 7/35 5/25 5/25

Исходный уровень СА 19-9 в Ед/мл, n/%: Initial level of CA 19-9 (U/mL), n/%: норма (<37) normal (<37) 37-100 101-1000 1001-10000 >10000 5/25 4/20 6/30 4/20 1/5

Таблица 2. Эффективность режима химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил в 1-й линии лекарственного лечения больных метастатическим коло-ректальным раком (n = 20)

Table 2. Efficacy of the first-line therapeutic regimen containing irinotecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer (n = 20)

Показатель Значение Value

Полная регрессия (пациент жив >3 лет), n/% Complete regression (patient survived >3 years), n/% 2/10

Частичная регрессия, n/% Partial regression, n/% 15/75

Частота объективного ответа (полная регрессия + частичная регрессия), n/% Objective response rate (complete regression + partial regression), n/% 17/85

Стабилизация болезни >6 мес, n/% Disease stabilization for >6 months, n/% 2/10

Контроль над болезнью (полная регрессия + частичная регрессия + стабилизация болезни >6 мес), n/% Disease control (complete regression + partial regression + disease stabilization for >6 months), n/% 19/95

Стабилизация болезни <6 мес, n/% Disease stabilization for <6 months, n/% 1/5

Прогрессирование заболевания, n/% Disease progression, n/% 0

Медиана времени до прогрессирования, мес Median time to progression, months 10,80 ± 2,13 (95% ДИ 6,62-14,98) (от 3 до 34,3 мес) 10.80 ± 2.13 (95% CI 6.62-14.98) (range: 3-34.3 months)

Медиана общей выживаемости, мес Median overall survival, months не достигнута not reached

Однолетняя общая выживаемость, % One-year overall survival, % 88,9

Медиана длительности наблюдения, мес Median follow-up time, months 17,30 ± 2,54 (95% ДИ 12,31-22,29) 17.30 ± 2.54 (95% CI 12.31-22.29)

Средний срок наблюдения, мес Mean follow-up time, months 25,85 ± 2,89 (95% ДИ 20,18-31,51) (от 8 до 35,8 мес) 25.85 ± 2.89 (95% CI 20.18-31.51) (range: 8-35.8 months)

Примечание. ДИ — доверительный интервал. Note. CI — confidence interval.

по критериям RECIST Контроль над болезнью (ПР + ЧР + СБ >6 мес) осуществлен в 95 % случаев (п = 19). Неэффективным лечение оказалось только у 1 (5 %) пациента: на фоне достигнутой стабилизации отмечено ПЗ в течение 6 мес от начала лечения. Ни у одного из 20 пациентов не было зарегистрировано рефрактер-ности к проводимой терапии (раннего ПЗ, зафиксированного при первом контрольном обследовании в течение 2 мес от начала лечения).

Медиана ВБП составила 10,80 ± 2,13 мес (рис. 1а). При медиане длительности наблюдения за 20 больными от начала 1-й линии ХТ 17,30 ± 2,54 мес (95 % ДИ 12,31—22,29) и среднем сроке наблюдения 25,85 ± 2,89 мес (95 % ДИ 20,18-31,51) (от 8 до 35,8 мес) медиана ОВ не достигнута, так как на момент проведения статистического анализа 13 (65 %) из 20 пациентов живы, продолжают лечение и наблюдение, 3 (23,1 %) из них без признаков болезни. Однолетняя ОВ составила 88,9 % (рис. 16). Два (10 %) пациента, наблюдавшиеся <1 года

12 24 36

Время до прогрессирования, мес / Time before progression, months

та о <х

о р

с

12 24

Время, месяцы / Time, months

36

Частота достижения полной регрессии (ПР) и частичной регрессии (ЧР) составила 85 % (п = 17). Длительная (>6 мес) стабилизация болезни (СБ) достигнута у 2 (10 %) пациентов, причем у 1 из них отмечено уменьшение размеров контрольных очагов на 25,2 %

Рис. 1. Кривые выживаемости без прогрессирования (а) и общей выживаемости (б) больных метастатическим колоректальным раком, получивших в 1-й линии лекарственного лечения режим химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фто-рурацил

Рис. 1. Survival curves for progression-free (a) and overall (б) survival in patients receiving a combination of irinotecan + oxaliplatin + 5-fluoroura-cil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer

а

0

0

(8,0—11,2 мес) с момента начала 1-й линии ХТ на основе тройной комбинации препаратов, были исключены из анализа данных однолетней ОВ.

У всех больных с исходно повышенными уровнями опухолевых маркеров РЭА и СА 19-9 успех проводимой ХТ 1-й линии на основе тройной комбинации препаратов сопровождался маркерным эффектом в 100 % случаев. Из 17 больных с исходно повышенным уровнем РЭА (от 7,04 до 6905 нг/мл) нормализация уровня маркера на фоне лечения отмечена у 9 (52,9 %) пациентов, значительное (>50 %) снижение — у 8 (47,1 %). Из 15 больных с исходно повышенным уровнем СА 19-9 (от 42,07 до 14929 Ед/мл) нормализация уровня маркера на фоне лечения отмечена у 9 (60 %) пациентов, значительное (>50 %) снижение — у 6 (40 %). Уже после 2 курсов ХТ нормализация и значительное (на 50 % и более) снижение уровня РЭА были отмечены у 15 (88,2 %) из 17 пациентов, значительное снижение уровня СА 19-9 — у 14 (93,3 %) из 15. Таким образом, можно сделать вывод о том, что при исходно повышенных уровнях РЭА и СА 19-9 их динамика достоверно отражает эффективность лечения.

Причинами завершения ХТ в данном режиме явились следующие события: ПЗ — у 12 (60 %) пациентов; переход на поддерживающую терапию (капецитабин + бевацизумаб) после проведения 5—15 курсов ХТ на основе тройной комбинации препаратов — в 3 случаях; перевод 1 пациента под динамическое наблюдение в связи с сохранением достигнутого эффекта в течение длительного времени (14 мес); ПР множественных метастазов в легких на фоне ХТ — у 1 пациентки (рис. 2—5); радикальное оперативное вмешательство по поводу множественных исходно нерезектабельных метастазов КРР больших размеров, локализованных в печени, в результате достигнутого объективного эффекта на фоне 1-й линии ХТ с использованием тройной комбинации препаратов — у 3 пациентов (15 % — среди всех 20 пациентов, 30 % — среди пациентов с изолированным метастатическим поражением печени). Длительность ХТ в вышеуказанном режиме на момент выполнения радикальных операций составила 5, 7 и 8 мес (5, 7 и 8 курсов ХТ соответственно). При морфологическом исследовании операционного материала у всех 3 пациентов выявлены признаки лечебного патоморфоза и отсутствие опухолевых клеток в крае резекции ^-резекция печени) (рис. 6—8).

Двум пациентам на фоне проведения 1-й линии ХТ на основе тройной комбинации препаратов в плане комбинированного лечения были выполнены ци-торедуктивные операции. Длительность ХТ на момент их выполнения составила 11 и 5 мес (11 и 5 курсов ХТ соответственно). После выполнения циторедуктивных операций оба пациента продолжали лечение на основе тройной комбинации химиопрепаратов до ПЗ (таким образом, один из них получил еще 3 курса ХТ с последующим динамическим наблюдением, а дру-

гой — 5 курсов ХТ с последующим динамическим наблюдением).

Безопасность режима лекарственного лечения на основе тройной комбинации Ы + Oxa + 5-Р^ Оценка безопасности 1-й линии ХТ на основе тройной комбинации Ы + Оха + 5^и выполнена у всех 20 больных мКРР. Суммарно проведены 172 курса ХТ. Среднее число курсов — 8,30 ± 2,25 (диапазон 2—15), медиана числа курсов, проведенных 1 пациенту, — 8,0 ± 3,3.

Частоту побочных эффектов рассчитывали относительно суммарного числа проведенных курсов ХТ (п = 172) (табл. 3) и общего числа пациентов (п = 20).

Рис. 2. Компьютерная томограмма органов грудной клетки до начала 1-й линии химиотерапии: в субплевральном отделе S6 нижней доли справа выявляется фокус размером 2,5 х 2,2 см на фоне трифокальных изменений легочной ткани в виде мелких перибронхиальных очагов Fig. 2. Chest computed tomography scan prior to initiation of first-line therapy: a 2.5 х 2.2 cm focus is detected in the subpleural portion of the right S6 along with perifocal changes in lung tissue presented as small peribronchial foci

Рис. 3. Компьютерная томограмма органов грудной клетки до начала 1-й линии химиотерапии: в отделах S9 и S10 нижней доли правого и левого легких по ходу бронхососудистого пучка выявляются фокусы размерами 2,3 х 2,0и 3,4 х 2,6см соответственно fig. 3. Chest computed tomography scan prior to initiation of first-line therapy: two foci (2.3 х 2.0 cm and 3.4 х 2.6 cm) are detected in the right and left S9 and S10 along the bronchovascular bundle

Рис. 4. Компьютерная томограмма органов грудной клетки после 8курсов химиотерапии: патологических изменений не обнаружено Fig. 4. Chest computed tomography scan after 8 courses of chemotherapy: no pathological changes

Рис. 7. Лечебный патоморфоз III степени в метастазах атипичного карциноида в печени. Преобладание некроза и склероза, единичные структуры опухоли (окраска гематоксилином и эозином, х 25) Fig. 7. Grade III therapeutic pathomorphosis in liver metastases of atypical carcinoid. Primarily necrosis and sclerosis with single tumor cells (hematoxylin and eosin staining, х 25)

Рис. 5. Повторная компьютерная томограмма органов грудной клетки после 8 курсов химиотерапии: патологических изменений не обнаружено Fig. 5. Repeated chest computed tomography scan after 8 courses of chemotherapy: no pathological changes

Рис. 6. Полный лечебный патоморфоз в метастазах атипичного карциноида в печени. Тотальный некроз, полное исчезновение клеточных элементов опухолевой ткани (окраска гематоксилином и эозином, х 25) Fig. 6. Complete therapeutic pathomorphosis in liver metastases of atypical carcinoid. Total necrosis and complete disappearance of tumor cells (hematoxylin and eosin staining, х 25)

Рис. 8. Лечебный патоморфоз I степени в метастазах атипичного карциноида в печени. Дистрофия отдельных клеток, очаги фиброза, склероза (окраска гематоксилином и эозином, х 25) Рис. 8. Grade I therapeutic pathomorphosis in liver metastases of atypical carcinoid. Degeneration of individual tumor cells with foci of fibrosis and sclerosis (hematoxylin and eosin staining, х 25)

При использовании данного режима ХТ наблюдалась токсичность, характерная для Iri, Oxa и 5-FU, в подавляющем большинстве случаев не превышающая I—II степени. Наиболее часто встречаемые НЯ — лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, повышение уровней аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы — были непродолжительными, клинически незначимыми, в основном в пределах I степени, не влияли на интенсивность проводимого лечения, не требовали модифицирования данного режима ХТ и не снижали качество жизни пациентов. Токсичность

Таблица 3. Характеристика основных видов токсичности у больных метастатическим колоректальным раком, получивших в 1-й линии лекарственного лечения режим химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил Table 3. Main toxic effects in patients receiving a combination of irinote-can + oxaliplatin + 5-fluorouracil as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer

Вид токсичности Toxic effect Степень выраженности, и/%* Severity, n/%*

I II III IV

Лейкопения Leukopenia 58/33,7 27/15,7 3/1,7 0

Анемия Anemia 42/24,4 6/3,5 2/1,2 0

Тромбоцитопения Thrombocytopenia 55/32,0 2/1,2 0 0

Нейтропения Neutropenia 50/29,1 51/29,6 24/14,0 0

Повышение уровня аспартата-минотрансферазы Elevated aspartate aminotransferase 36/20,9 3/1,7 1/0,6 0

Повышение уровня аланина-минотрансферазы Elevated alanine aminotransferase 14/8,1 6/3,5 2/1,2 0

Гипербилирубинемия Hyperbilirubinemia 7/4,1 0 0 0

Повышение уровня щелочной фосфатазы Elevated alkaline phosphatase 37/21,5 11/6,4 6/3,5 0

Повышение уровня лактатде-гидрогеназы Elevated lactate dehydrogenase 5/2,9 0 0 0

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Elevated gamma-glutamyltransferase 1/0,6 3/1,7 5/2,9 0

Тошнота Nausea 16/9,3 6/3,5 0 0

Рвота Vomiting 4/2,3 1/0,6 0 0

Диарея Diarrhea 8/4,7 5/2,9 2/1,2 0

Периферическая сенсорная нейропатия Peripheral sensory neuropathy 13/7,6 6/3,5 0 0

Алопеция Alopecia 10/5,8 8/4,7 0 0

*Отношение числа эпизодов токсичности к общему числу курсов химиотерапии (n = 172).

*Ratio of the number of toxicity episodes to the total number of chemotherapy courses (n = 172).

II степени выражалась преимущественно в виде лейкопении и нейтропении, токсичность III степени — в виде нейтропении (на 14 % курсов). Токсичности IV степени при введении химиопрепаратов в 1-й и 15-й дни, а также эпизодов фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Основными видами негематологической токсичности были периферическая сенсорная нейропатия, диарея, тошнота и рвота, в подавляющем большинстве случаев не превышающие II степени. Других побочных эффектов, связанных с Iri, Oxa или 5-FU (стоматита, ладонно-подошвенного синдрома, анорексии и др.), зарегистрировано не было. Случаев прекращения ХТ в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено.

Модификации режима детально представлены в табл. 4, из которой видно, что существенных отклонений от проводимого режима ХТ не было. Модифицирование режима отражало стратегию персонализа-ции и оптимизации ХТ при метастазах КРР.

Обсуждение

Долгое время стандартом лечения мКРР являлись двухкомпонентные режимы ХТ с включением фтор-пиримидинов и Oxa (или Iri). Расширение спектра современных эффективных цитостатиков и использование новых лечебных режимов сделали возможным проведение нескольких линий терапии, что позволило существенно (до 20 мес) увеличить продолжительность жизни больных [7, 30, 31]. Невозможность проведения 2-й линии ХТ почти у 50 % пациентов с ПЗ после 1-й линии с включением современных двухкомпонентных схем привела исследователей к мысли о назначении трехкомпонентных режимов ХТ, которые включали бы все активные компоненты уже в 1-й линии лечения больных мКРР [32-38].

В настоящее время достаточно хорошо изучена и широко используется в 1-й линии ХТ мКРР трех-компонентная схема FOLFOXIRI (Iri 165 мг/м2, Oxa 85 мг/м2, LV 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, 5-FU 3,2 г/м2 в виде 46-часовой инфузии каждые 2 нед) [34, 43]. Так, в рандомизированном исследовании III фазы The Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) с медианой наблюдения 18,4 мес [34, 44] индукционная 6-месячная ХТ с использованием режима FOLFOXIRI по сравнению с ХТ режимом FOLFIRI продемонстрировала статистически значимое увеличение частоты объективного ответа (60 % против 34 %, р <0,0001), частоты выполнения радикальных Rjj-резекций метастазов (15 % против 6 %, p = 0,033 — среди всех 244 пациентов; 36 % против 12 %, p = 0,017 — среди пациентов с метастазами только в печени), медианы ВБП (9,8 мес против 6,8 мес, p <0,001) и ОВ (23,4 мес против 16,7 мес, р = 0,026) у больных мКРР. Пятилетняя выживаемость в группе FOLFOXIRI составила 15 % против 8 % в группе FOLFIRI. Однако этот выигрыш сопровождался существенным увеличением

Таблица 4. Частота и причины модифицирования режима 1-й линии химиотерапии на основе тройной комбинации иринотекан + оксалиплатин + 5-фторурацил Table 4. Frequency and reasons for modifying the first-line regimen containing itinotecan + oxaliplatin + 5-fluorouracil

Вид модификации Причина модифицирования режима терапии Число эпизодов модификации

Type of modification Reason for regimen modification Number of modification episodes

Нейтропения II степени Grade 2 neutropenia 4

Нейтропения III степени Grade 3 neutropenia 4

Нейтропения II степени + тромбоцитопения I степени Grade 2 neutropenia + grade 1 thrombocytopenia 1

Нейтропения III степени + тромбоцитопения II степени Grade 3 neutropenia + grade 2 thrombocytopenia 1

Нейтропения IV степени, терапия колониестимулирующими факторами и антибактериальная терапия (при введении химиопрепаратов в 1 -й, 8-й и 15-й дни) Grade 4 neutropenia, therapy with colony-stimulating factors, and antibacterial therapy (along with administration of chemotherapeutic agents on the days 1, 8 and 15) 1

Задержка терапии на 7—19 дней без редукции доз химио-препаратов Delay of therapy for 7—19 days without reducing the doses of chemotherapeutic agents Длительная тромбоцитопения I степени + диагностирование инфекционного процесса Chronic grade 1 thrombocytopenia, infection 1

Нейтропения II степени + тромбоцитопения I степени + признаки острой респираторной вирусной инфекции Grade 2 neutropenia + grade 1 thrombocytopenia + symptoms of acute respiratory viral infection 1

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей Deep vein thrombosis of the lower extremities 1

Признаки мочевой инфекции, антибактериальная терапия Signs of urinary tract infection, antibacterial therapy 1

Признаки пищевой аллергии Symptoms of food allergy 1

Контрольное обследование и консультации различных специалистов Follow-up examination and consultation by various experts 10

Социальные причины Social reasons 6

Редукция дозы 5-фторурацила на 25 % 25 % reduction of 5-fluorouracil dose Диарея II степени Grade 2 diarrhea Повышение уровня печеночных ферментов Increased levels of serum liver enzymes По 1 эпизоду; у 1 пациента One episode of each effect in 1 patient

Продолжение таблицы 4. Continuation of the table 4.

Type of modification

Причина модифицирования режима терапии

Reason for regimen modification

Число эпизодов модификации

Number of modification episodes

о о ÖS

Редукция дозы иринотекана на 25 % 25 % reduction of irinotecan dose Диарея III степени Grade 3 diarrhea 1

Одновременная редукция доз иринотекана и 5-фторураци-ла на 25 % Длительная нейтропения II степени Chronic grade 2 neutropenia 1

Simultaneous 25 % reduction of both irinotecan and 5-fluorouracil doses Диарея II степени Grade 2 diarrhea 1

Одновременная редукция доз иринотекана и 5-фторураци-ла на 25 % и задержка очередного курса терапии на 11 дней Simultaneous 25 % reduction of both irinotecan and 5-fluorouracil doses and an 11-day delay before starting the next treatment cycle Нейтропения III степени + диарея II степени Grade 3 neutropenia + grade 2 diarrhea 1

Первоначальная редукция доз иринотекана и оксалиплати-нана 25 % Initial 25 % reduction of irinotecan and oxaliplatin doses Исходно повышенный (в 10 раз выше ВГН) уровень печеночных ферментов, обусловленный тотальным метастатическим поражением печени Initially increased levels of serum liver enzymes (10 times greater than the URL) due to advanced metastatic lesions in the liver 1

Одновременная редукция доз всех химиопрепаратов на 25 % и задержка очередного курса терапии на 15—49 дней Simultaneous 25 % dose reduction of all chemotherapeutic agents and a 15—49-day delay before starting the next treatment cycle Диарея III степени, тошнота и рвота II степени с признаками дегидратации и водно-электролитными нарушениями Grade 2 diarrhea, nausea, and grade 2 vomiting with symptoms of dehydration and water and electrolyte disorders 1

Длительная нейтропения III степени Chronic grade 3 neutropenia 1

Отмена 15-го дня лечения и задержка терапии на 7 дней Omission of day 15 dose and a 7-day delay before starting the next treatment cycle Местное воспаление в зоне имплантированного подкожного венозного порта, удаление и повторная имплантация подкожного венозного порта Local inflammation in the area around the implanted subcutaneous venous port, which required its removal and re-implantation 1

Отмена инфузии 5-фторурацила на 2-й неделе терапии + отмена 15-го дня терапии Omission of 5-fluorouracil infusion on week 2 + omission of day 15 dose Нейтропения III степени + тромбоцитопения I степени Grade 3 neutropenia + grade 1 thrombocytopenia 1

Отмена инфузии 5-фторурацила на 2-й неделе терапии + Диарея III степени инфекционного характера с повышением температуры тела (выделение из кала токсинов А и В Clostridium difficile) Grade 2 infectious diarrhea with fever (toxins A and В of Clostridium difficile were detected in stool) 1

отмена 15-го дня терапии Omission of 5-fluorouracil infusion on week 2 + omission of day 15 dose Реакция гепатита C+ (резкое усиление цитолиза) (уровень печеночных ферментов в 5—10 выше BLH, повышение уровня вирусной нагрузки в 2 раза) + нейтропения III степени Hepatitis C-related reactions (sharp increase in cytolysis) (levels of serum liver enzymes are 5—10 times greater than the URL, a 2-fold increase in viral load) + grade 3 neutropenia Два эпизода у 1 пациента Two episodes in 1 patient

3v qj

: :

o<

«

ro

Оригинальные исследования

Окончание таблицы 4. End of the labte 4.

Type of modification

Причина модифицирования режима терапии

Reason for regimen modification

Число эпизодов модификации

Number of modification episodes

о о ÖS

3v qj

Отмена иринотекана (как гепатотоксичного препарата) Cessation of irinotecan (hepatotoxic drug) Повторные эпизоды повышения уровня печеночных ферментов на фоне начала проведения химиотерапии Repeated episodes of increased liver enzymes in response to chemotherapy initiation Один эпизод у пациента с реакцией гепатита С+ (см. выше) One episode in a patient with hepatitis C-related reactions (see above)

Отмена инфузии 5-фторурацила на 2-й неделе терапии с последующей редукцией его дозы на 25 % Omission of 5-fluorouracil infusion on week 2 with a subsequent 25 % reduction of its dose Нейтропения III степени Grade 3 neutropenia 1

Отмена оксалиплатина Периферическая сенсорная нейропатия II степени Grade 2 peripheral sensory neuropathy 1

Cessation of oxaliplatin Аллергическая реакция Allergic reaction 2

Добавление 8-го дня терапии Addition of day 8 to the regimen Повышение уровней опухолевых маркеров (раково-эмбрионального антигена и СА 19-9) при стабилизации заболевания по данным инструментальных методов обследования Increased levels of tumor markers (oncofetal antigen and CA 19-9) along with disease stabilization according to the results of instrumental examinations 1

Интервал в лекарственном лечении 32/63/75 дней Treatment-free interval for 32/63/75 days Проведение оперативного лечения по поводу метастазов колоректального рака (в плане комбинированного лечения) Surgical treatment of colorectal cancer metastases (as a component of combined treatment) 3

Проведение химиотерапии с поддержкой гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (нейпомакс в дозе 300 мкг 1 раз в сутки подкожно) с целью профилактики нейтропении и сохранения интенсивности лечения Chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor (neipomax at a dose of 300 mg per day subcutaneously) to prevent neutropenia and maintain treatment intensity Нейтропения III степени Grade 3 neutropenia 1

: :

o<

o:

«

ro

Примечание. ВГН — верхняя граница нормы. Note. URL — upper reference limit.

частоты серьезных НЯ. Так, периферическую сенсорную нейропатию II—III степени зарегистрировали у 0 % пациентов в группе FOLFIRI и у 19 % — в группе FOLFOXIRI (р = 0,0001), а нейтропению III—IV степени — у 28 и 50 % пациентов соответственно (р = 0,0006). Частоты фебрильной нейтропении (5 % против 3 %) и диареи III—IV степени (20 % против 12 %) существенно не различались. Продолжительность лечения в группах была почти одинакова (11 мес и 10 мес соответственно). Полученные данные лимитируют применение режима FOLFOXIRI в рутинной клинической практике [34].

В режиме FOLFOXIRI 5-FU может быть заменен на капецитабин — пероральный препарат из группы фторпиримидинов со схожей эффективностью. Проведено много исследований, которые продемонстрировали целесообразность комбинации Oxa + Iri + капецитабин (режим XELOXIRI) и установили рекомендованные дозы для препаратов. Результаты пилотного исследования по изучению режима XELOXIRI (ECCO 2007) (Iri 165 мг/м2 и Oxa 85 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2—3 г/м2 с 1-го по 7-й дни, повторение курса каждые 2 нед) при мКРР оказались вполне обнадеживающими. Общий ответ составил 70 %, однако он достигнут ценой высокого уровня токсичности III—IV степени. Дозолимитирующей оказалась диарея (23 % случаев). Отмечались и другие виды токсичности: нейтропения (27 %), фебрильная нейтропения (8 %), тромбоцитопения (7 %), нейротоксичность (3 %). В связи с этим результатом в настоящее время рекомендованная доза капецитабина для данной схемы составляет 2000 мг/м2 поверхности тела пациента [45].

Целью исследования E. Vasile и соавт. [37] была оценка эффективности режима XELOXIRI. Тридцать шесть больных неоперабельным мКРР получали Iri 165 мг/м2 и Oxa 85 мг/м2 в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 с 1-го по 7-й дни, курс повторялся каждые 2 нед. Нейтропения и диарея наблюдались у 30 % пациентов. Зарегистрированы 2 случая ПР и 22 случая ЧР (частота объективного ответа — 67 %). Это позволило выполнить R0-резекцию печени 6 (17 %) больным с исходно нерезектабельными метастазами. При медиане наблюдения 17,7 мес медианы ВБП и ОВ составили 10,1 и 17,9 мес соответственно. Показано, что замена 5-FU на капецитабин в комбинации с Oxa и Iri не снижает эффективность режима. У 33 % больных данный режим сопровождался нейтропенией и диареей III—IV степени. Учитывая высокую частоту развития тяжелой диареи, авторы исследования сделали вывод о том, что изучаемый режим XELOXIRI не должен рассматриваться как альтернатива режиму FOLFOXIRI, хотя прямого сравнения и не проводилось.

Таким образом, повышение эффективности лечения больных мКРР при использовании в 1-й линии трехкомпонентных схем сопровождается высокой токсичностью (III—IV степени), такой как нейтропе-

ния и диарея, которые иногда даже приводят к гибели пациентов.

В то же время проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность нового, разработанного нами режима 1-й линии ХТ на основе тройной комбинации Ы + Оха + 5^и у пациентов с мКРР с неблагоприятными характеристиками болезни. При множественных крупных висцеральных метастазах контроль над болезнью (ПР + ЧР + СБ >6 мес) был осуществлен в 95 % случаев. Частота объективного ответа (ПР + ЧР) составила 85 %. Разработанный режим 1-й линии ХТ позволил достичь высоких показателей выживаемости: медиана ВБП достигла 10,80 ± 2,13 мес. При медиане длительности наблюдения за 20 больными от начала 1-й линии терапии 17,30 ± 2,54 мес (95 % ДИ 12,31-22,29) и среднем сроке наблюдения 25,85 ± 2,89 мес (95 % ДИ 20,1831,51) медиана ОВ не достигнута, так как на момент проведения статистического анализа 13 (65 %) из 20 пациентов живы, продолжают лечение и наблюдение, причем 3 (23,1 %) из них без признаков болезни. Однолетняя ОВ составила 88,9 %. За основу мы выбрали однолетний срок, поскольку медиана длительности наблюдения от начала терапии составила 17,30 ± 2,54 мес и использование больших значений было бы некорректно. Два (10 %) пациента, наблюдавшиеся <1 года (8,0-11,2 мес) с момента начала 1-й линии ХТ, были исключены из анализа данных однолетней ОВ.

Успех проводимой ХТ в 100 % случаев сопровождался маркерным эффектом, а именно нормализацией или значительным (>50 %) снижением уровня опухолевых маркеров РЭА и СА 19-9; при этом их динамика достоверно отражала эффективность лечения.

Режим ХТ на основе тройной комбинации характеризовался хорошей переносимостью при низкой частоте НЯ, случаев редукции дозы и перерывов в терапии. Наиболее часто встречались НЯ I степени, которые были непродолжительными и не влияли на интенсивность лечения: лейкопения (33,7 %), анемия (24,4 %), тромбоцитопения (32 %), нейтропения (29,1 %), повышение уровней аланинаминотрансфе-разы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфа-тазы (8,1, 20,9 и 21,5 % соответственно). Токсичность II и III степени наблюдалась в основном в виде нейтропении (29,6 и 14 % соответственно). Токсичности IV степени при введении химиопрепаратов в 1-й и 15-й дни не зарегистрировано. Были отмечены следующие виды негематологической токсичности: периферическая сенсорная нейропатия I—II степени (11,1 %), диарея I—II степени (7,6 %), тошнота I—II степени (12,8 %) и рвота I—II степени (2,9 %). Существенных отклонений от проводимого режима ХТ не было. Случаев прекращения лечения в связи с неприемлемой токсичностью не зарегистрировано.

Высокая эффективность и безопасность режима ХТ на основе тройной комбинации препаратов позволяют

и и

к рекомендовать его для использования в широкой кли-зс нической практике.

а Ввиду высокой (85 %) частоты быстрого и значи-

д тельного ответа опухоли на химиотерапию с исполь-™ зованием комбинации Ы + Оха + 5^и данный режим £ может быть рекомендован для больных с изначально = нерезектабельными или условно резектабельными ™ метастазами КРР с целью уменьшения размеров мета-зс стазов и возможного выполнения в последующем радикальной операции ^-резекции метастазов), а безо™ пасность данного режима позволяет применять его = у больных с неблагоприятными характеристиками = болезни.

в В настоящем проспективном исследовании у значи-

тельной части больных мКРР после 1-й линии химиотерапии помимо оценки клинической эффективности изучена степень лечебного патоморфоза в каждом опу-

холевом узле (в случае выполнения в плане комплексного лечения радикальных операций по поводу метастазов). Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения и лечения больных.

Выводы

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность нового, разработанного на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России режима ХТ на основе тройной комбинации Iri + Oxa + 5-FU у пациентов с мКРР с неблагоприятными характеристиками болезни. Данный режим внедрен в клиническую практику ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

литература/references

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость

и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2013 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petro-va. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena -filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Ros-sii, 2015. 250 p. (In Russ.)].

2. Манзюк Л.В., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и др. Фторафур — первый пероральный фторпиримидин

в терапии метастатического колорек-тального рака. Современная онкология 2001;3(4):32—4. [Manzyuk L.V., Perevod-chikova N.I., Gorbunova V.A. et al. Ftora-fur: the first oral ftorpirimidinam in the treatment of metastatic colorectal cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2001;3(4):32—4. (In Russ.)].

3. Семенов Н.Н. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака

в печень. Русский медицинский журнал 2002;(24):1109—11. [Semenov N.N. Combined treatment of liver metastases of colorectal cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2002;(24):1109—11.

4. Мещеряков А.А. Роль афлиберцепта в лечении метастатического колорек-тального рака. Фарматека 2014;17(290):60—3. [Mescheryakov A.A. Role of aflibercept in the treatment

of metastatic colorectal cancer. Farmate-ka = Pharmateca 2014;17(290):60—3. (In Russ.)].

5. Орел Н.Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, циспла-тина, метотрексата и 5-фторурацила

у больных солидными опухолями. Русский медицинский журнал 2004;(19):1101—7. [Orel N.F. Use of pa-clitaxel, etoposide, cisplatin, methotrexate and 5-fluorouracil in patients with solid tumors. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2004;(19): 1101—7. (In Russ.)].

6. Тюляндин С.А., Трякин А. А., Федянин М.Ю. Химиотерапия больных распространенным раком толстой кишки. Современная онкология 2010;(2):18—24. [Tyulyandin S.A., Tryakin A.A., Fedyanin M.Yu. Chemotherapy in patients with advanced colon cancer. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2010;(2):18—24.

(In Russ.)].

7. Федянин М.Ю., Трякин А.А. Капеци-табин и флуороурацил в лечении коло-ректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований. Клиническая онкология 2012;1:115-8. [Fedyanin M.Yu., Tryakin A.A. Capecitabine and fluoroura-cil in the treatment of colorectal and gastric cancers: analysis of direct comparison studies. Klinicheskaya onkologiya = Clinical Oncology 2012;1:115-8.

(In Russ.)].

8. De Gramont A., Bosset J.F., Milan C. et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluo-rouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French inter-group study. J Clin Oncol 1997;15(2):

808-15. PMID: 9053508. DOI: 10.1200/jc0.1997.15.2.808.

9. Kohne C.-H., Wils J., Lorenz M. et al. Randomized phase III study of high-dose fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion with or without leucovorin versus bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer: European Organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952. J Clin Oncol 2003;21(20):3721-8. PMID: 12963704. DOI: 10.1200/JC0.2003.11.122.

10. Thirion P., Michielis S., Pignon J.P. et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an update meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22(18):3766-75. PMID: 15365073. DOI: 10.1200/JCO. 2004.03.104.

11. Горбунова В.А., Орел Н.Ф.,

Бесова Н.С. Современные достижения в клинической химиотерапии злокачественных опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2003;2:15-26. [Gorbunova V.A., Orel N.F., Besova N.S. Recent advances in clinical chemotherapy of malignant tumors. Ros-siyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2003;2:15-26. (In Russ.)].

12. Доброва Н.В. Комбинация тегафура (фторафура), лейковорина и оксали-платина (TELVOX) — новый эффективный режим 1-й линии химиотерапии при метастазах колоректального рака. Русский медицинский журнал 2011;1:18-24. [Dobrova N.V. Combination of tegafur (ftorafur), leucovorin and oxaliplatin (TELVOX): a new effective regimen for first-line treatment of colorectal

cancer metastases. Russkiy meditsinskiy zhumal = Russian Medical Journal 2011;1:18-24. (In Russ.)].

13. Личиницер М.Р., Семенов Н.Н. Новые горизонты в применении оксалиплати-на (элоксатина). Фарматека 2004;(18):21-5. [Lichinitser M.R., Semenov N.N. New horizons for oxalipla-tin (eloxatine). Farmateka = Pharmateca 2004;(18):21-5. (In Russ.)].

14. Личиницер М.Р. Оксалиплатин (элок-сатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой. Международный журнал медицинской практики 2001;(2):69-72. [Lichinitser M.R. Oxali-platin (eloxatin): new treatment options for cancer and lymphoma patients. Mezhdunarodnyy zhurnal meditsinskoy praktiki = International Journal of Medical Practice 2001;(2):69-72. (In Russ.)].

15. Личиницер М.Р. Оксалиплатин (элок-сатин): новые возможности лечения больных раком и лимфомой. Провизор 2001;(19):39-41. [Lichinitser M.R. Oxali-platin (eloxatin): new treatment options for cancer and lymphoma patients. Provizor = Pharmaceutist 2001;(19):39-41.

(In Russ.)].

16. Семенов Н.Н. Активность оксалипла-тина (элоксатина) при платиночувстви-тельных опухолях. Фарматека 2005;(18):63-5. [Semenov N.N. Activity of oxaliplatin (eloxatin) in platinum-sensitive tumors. Farmateka = Pharmateca 2005;(18):63-5. (In Russ.)].

17. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р., Семенов Н.Н. и др. Исследование эффективности и безопасности схемы иритен (иринотекан) + фторурацил + лейковорин в 1-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака. Фарматека 2007;(18):84-6. [Zhukova L.G., Lichinitser M.R., Semenov N.N. et al. Efficacy and safety of a combination of iriten(irinotecan) + fluorouracil + leucovorin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmateca 2007;(18):84-6.

18. Гуторов С.Л. Иринотекан в лечении рака толстой кишки. Русский медицинский журнал 2005;(13):884-7. [Gutorov S.L. Irinotecan in the treatment of colon cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2005;(13):884-7. (In Russ.)].

19. Вахабова Ю.В., Семенов Н.Н., Доброва Н.В., Личиницер М.Р. Клиническое изучение комбинированного применения препаратов томудекс (рал-титрексид) и кселода (капецитабин)

в 1-й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2008;(2):210-2. [Vakhabo-va Yu.V., Semenov N.N., Dobrova N.V., Lichinitser M.R. Clinical trial of combination of tomudex (raltitrexed) and xeloda

(capecitabine) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Bulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2008;(2):210-2. (In Russ.)].

20. Вахабова Ю.В., Доброва Н.В., Личиницер М.Р. Комбинация томудекс (ралти-трексид) и фторафур (тегафур) - новый эффективный режим химиотерапии при метастазах колоректального рака.

В кн.: Онкология: национальное руководство. Под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 705-710. [Vakhabova Yu.V., Dobrova N.V., Lichinitser M.R. Combination of tomudex (raltitrexed) and ftorafur (tega-fur): a new effective chemotherapy regimen for colorectal cancer metastases. In: Oncology: national guidelines. Ed. by V.I. Chissov, M.I. Davydova. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. Pp. 705-710. (In Russ.)].

21. Доброва Н.В., Вахабова Ю.В., Личиницер М.Р. Химиотерапия 1-й линии при метастазах колоректального рака: томудекс и фторафур. Медицинский вестник 2008;35(462):22-3. [Dobrova N.V., Vakhabova Yu.V., Lichinitser M.R. First-line chemotherapy for colorectal cancer metastases: tomudex and ftorafur. Meditsinskiy vestnik = Medical Bulletin 2008;35(462):22-3.

(In Russ.)].

22. Личиницер М.Р. Томудекс — новый эффективный противоопухолевый препарат. Современная онкология 2000;(4):126-31. [Lichinitser M.R. Tomu-dex: novel effective antitumor agent. Sovre-mennaya onkologiya = Current Oncology 2000;(4):126-31. (In Russ.)].

23. Личиницер М.Р., Семенов Н.Н. Клиническое изучение режима томудекс + 5-фторурацил при метастазах колорек-тального рака. Современная онкология 2002;(3):142-4. [Lichinitser M.R., Semenov N.N. Clinical trial of a regimen with tomudex + 5-fluorouracil in colorectal cancer metastases. Sovremennaya onkologiya = Current Oncology 2002;(3):142-4. (In Russ.)].

24. Семенов Н.Н., Вахабова Ю.В., Личиницер М.Р. Новые данные о применении томудекса при злокачественных опухолях. Фарматека 2005;(18):40—3. [Semenov N.N., Vakhabova Yu.V., Lichinitser M.R. New data on the use of tomu-dex in malignant tumors. Farmateka = Pharmateca 2005;(18):40-3.

(In Russ.)].

25. Доброва Н.В. Применение кселоды в лечении метастатического колорек-тального рака. Фарматека 2010;(17):44-50. [Dobrova N.V. Xeloda in the treatment of metastatic colorectal cancer. Farmate-ka = Pharmateca 2010;(17):44-50.

(In Russ.)].

26. Доброва Н.В. Применение кселоды

в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком. Онкология 2011;(1):41—5. [Dobrova N.V. Xeloda in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Onkologiya = Oncology 2011;(1):41—5. (In Russ.)].

27. Личиницер М.Р., Семенов Н.Н., Пащенко Н.В.. Капецитабин (кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности. Фарматека 2002;(12):17-20. [Lichinitser M.R., Semenov N.N., Paschenko N.V. Capecitabine (xeloda)

in the treatment of colorectal and breast cancers: new opportunities. Farmateka = Pharmateca 2002;(12):17-20. (In Russ.)].

28. Федянин М.Ю., Трякин А.А. Капецитабин и фторурацил в лечении колорек-тального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований. Фарматека 2011;(17):20-6. [Fedyanin M.Yu., Tryakin A.A. Cape-citabine and fluorouracil in the treatment of colorectal and gastric cancers: analysis of direct comparison studies. Farmateka = Pharmateca 2011;(17):20-6. (In Russ.)].

29. Семенов Н.Н. Митомицин С — новые возможности химиотерапии. Фармате-ка 2004;18:69-72. [Semenov N.N. Mitomycin C: new opportunities for chemotherapy. Farmateka = Pharmateca 2004;18:69-72. (In Russ.)].

30. Chau I., Cunningham D. Treatment in advanced colorectal cancer: what when and how? Br J Cancer 2009;100(11):1704-19. PMID: 19436303.

DOI: 10.1038/sj.bjc.6605061.

31. Tournigand C., Andre T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229-37. PMID: 14657227. DOI: 10.1200/JCO.2004.05.113.

32. Даренская А.Д., Доброва Н.В., Жукова Л.Г. и др. Клинический случай успешного лечения метастатического колоректального рака с достижением полного патоморфологического ответа (первая линия химиотерапии). Фарма-тека 2016;(8):93-9. [Darenskaya A.D., Dobrova N.V., Zhukova L.G. et al. Successful treatment of metastatic colorectal cancer with achieving complete pathological response (first-line chemotherapy):

a case report. Farmateka = Pharmateca 2016;(8):93-9. (In Russ.)].

33. Даренская A^., Доброва Н.В. Новый режим первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака. Фарматека 2014;(8):57-61. [Darenskaya A.D., Dobrova N.V. New regime

of first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Farmateka = Pharmate-ca 2014;(8):57-61. (In Russ.)].

34. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,

leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670-6. PMID: 17470860. DOI: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

35. Gruenberger T., Bridgewater J.A., Chau I. et al. Randomized, phase II study of beva-cizumab with mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: resect-ability and safety in OLIVIA. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 15):3619.

DOI: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.3619.

36. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Long-term outcome of initially unresect-able metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249(3):420-5.

PMID: 19247029.

DOI: 10.1097/SLA.0b013e31819a0486.

37. Vasile E., Masi G., Fornaro L. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer

2009;100(11):1720-4. PMID: 19436300. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605075.

38. Ychou M., Viret F., Kramar A. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRI-NOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemoth Pharmacol 2008;62(2):195-201. PMID: 17901955. DOI: 10.1007/s00280-007-0588-3.

39. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-16. PMID: 10655437.

40. Belghiti J., Clavien P.A., Gadzijev S. et al. The Brisbane 2000 terminology of liver anatomy and resections. HPB 2000;(2):333-9.

41. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомиче-ская диагностика опухолей человека. Руководство для врачей в 2 томах. Под ред. Н.А. Краевского. М.: Медицина, 1993. С. 134-135. [Kraevskiy N.A., Smolyannikov A.V., Sarkisov D.S. Pathoanatomical diagnosis of human tu-

mors. Guide for physicians. Ed. by N.A. Kraevskiy. Moscow: Meditsina, 1993. Pp. 134-135. (In Russ.)].

42. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th edn. New York: Springer, 2002. Pp. 113-124.

43. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. A randomized controlled trial

of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan

and oxaliplatin combinations in patients

with previously untreated metastatic

colorectal cancer. J Clin Oncol

2004;22(1):23-30.

PMID: 14665611.

DOI: 10.1200/JCO. 2004.09.046.

44. Masi G., Vasile E., Loupakis F. et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst 2011;103(1):21-30. PMID: 21123833. DOI: 10.1093/jnci/djq456.

45. Bursi S., Masi G., Loupakis F. et al. Capecitabin (C), in combination with irinotecan (I) and oxaliplatin (O) (XELOXIRI) as first-line treatment

of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a pilot study by the Gruppo Oncologico Nord Ovest. ECCO 2007;5(4):3063.

Вклад авторов

А.Д. Даренская, Н.В. Доброва: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions

A.D. Darenskaya, N.V. Dobrova: developing the research design, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme, article writing.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.

Статья поступила: 12.12.2017. Принята к публикации: 13.02.2018 Article received: 12.12.2017. Accepted for publication: 13.02.2018