CC BY
7УДК 616-006.04
Шашкин М.Н.
студент
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского (г. Саратов, Российская Федерация)
Головко Д.А.
студент
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского (г. Саратов, Российская Федерация)
ОБЗОР УНИВЕРСАЛЬНЫХ И СПЕЦИФИЧНЫХ МУТАЦИЙ ВЫСОКОПЕНЕТРАНТНЫХ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ОПУХОЛЯМИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Аннотация: в данной статье рассматриваются гены с высокой пенетрантностью, мутации в которых могут быть ассоциированы с различными опухолями предстательной железы.
Ключевые слова: предстательная железа, гены, опухоли, мутации.
Опухоли предстательной железы — злокачественные новообразования, возникающие в основном из эпителия желез предстательной железы и относящееся к мультифакториальным заболеваниям [1]. Основными факторами риска опухолей предстательной железы являются: возраст более 60 лет, образ питания, наследственный фактор (опухоли простаты в семейном анамнезе), профессия (радиационное облучение), анамнез жизни (беспорядочная половая связь), работа по ночам, активное курение, злоупотребление алкогольными
напитками, вредные условия труда. Также риск развития опухолей простаты повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [1].
Как эпидемиологические, так и близнецовые исследования подтверждают роль генетической предрасположенности к опухолям предстательной железы [2]. 5-10% всех случаев злокачественных опухолей простаты имеют генетическую природу. Основными генами, аберрации в которых значительно повышают риск развития опухолей предстательной железы, являются гены супрессоры опухолевого роста BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и НОХВ13. Данные гены являются высокопенетрантными и поэтому нарушения их структуры обусловливают основной риск развития опухолей предстательной железы. Главной функцией первых трёх из этих генов является обеспечение репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации (ГР) за счет кодируемых протеинов. При отсутствии ГР запускаются другие пути репарации, которые более подвержены ошибкам, что приводит к нестабильности генома и, как следствие, к канцерогенезу. В свою очередь, НОХВ13 является гомеозисным геном, определяющим процессы дифференцировки и роста в организме.
Таблица 1 - Гены, мутации которых повышают риск развития опухолей предстательной железы и других органов
Ген - маркер Локализаци Опухоли Описание Повышени
опухолей я и размер других мутаций, е риска
предстательно органов, кроме ассоциированны развития
й железы простаты х с опухолями опухолей
простаты простаты
при
наличии
мутаций
БЯСЛ1 Щ21, 24 Молочная Мутации сдвига 3,4 [3]
экзона, железа, рамки
125951 н. п. яичники считывания:
Белок инсерции и
содержит делеции.
1863 АК.
Ген - маркер Локализаци Опухоли Описание Повышени
РПЖ я и размер других мутаций, е риска
органов, кроме ассоциированны развития
предстательно х с опухолями РПЖ при
й железы предстательной наличии
железы мутаций
БЯСЛ2 Щ12, 27 Молочная Мутации сдвига 8,6 [4]
экзонов, железа, рамки
85183 н. п. поджелудочна считывания:
Белок я железа инсерции и
содержит делеции
3418 АК.
22д12.1, 22 Легкие, почки, Мисенс-
экзонов, толстый мутации,
СНЕК2 54680 н. п. кишечник, нонсенс- 3,4 [5]
Белок щитовидная мутации,
содержит железа синонимичные
543 АК. замены
НОХБ13 17д21.32, 2 Нет Миссенс- 20,1 [6]
экзона, 3988 мутации,
н. п. Белок синонимичные
содержит замены
284 АК.
Ген BRCA1 участвует в прохождении клеткой периодов между G1-S и G2-M1, регуляции транскрипции, перестройке генетического материала.
Ген BRCA2. Функцией BRCA2 является контроль корректности прохождения фазы митоза клеткой [7]. Большинство мутаций BRCA наследуется по аутосомно-доминантному типу.
BRCA1 и BRCA2 образуют крупный ферментативый комплекс, известный как BRCA-ассоциированный комплекс сохранения целостности ДНК, участвующий в транскрипции, посттрансляционной модификации белков. Он принимает участие в остановке удвоения ДНК в поврежденных вилках репликации. Помимо этого, BRCA1 и BRCA2 обеспечивают функционирование белка RAD51, также играющего важную роль в восстановлении ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. Из-за мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 возникает примерно 5% случаев заболеваемости РПЖ. Носительство мутаций BRCA1 сопряжено с 57-90%-м риском развития РПЖ в течение жизни. Диагностика РПЖ основана на обнаружении данных мутаций: BRCA1-5382insC, 4153delA, 185delAG, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T\G, 2080delA; BRCA2 - 6174delT, 695insC.
Ген CHEK2 является онкосупрессором и кодирует фермент - ядерную серин-треониновую киназу (CHK2). Полимер, кодируемый этим геном, участвует в регуляции этапов клеточного цикла. Ядерная серин-треониновая киназа фосфорилируется в ответ на нарушение процесса репликации ДНК и её повреждение. Активированный повреждением ДНК белок ATM активирует CHK2. При активации фермент ингибирует фермент фосфатазу CDC25C, делая невозможным вход клетки в митотическое деление, и стабилизирует белок онкосупрессор p53, что приводит к остановке цикла клетки в G1. CHK2 фосфорилирует белки, участвующие в процессе апоптоза [4].
Аберрации гена СНЕК2 наследуются по А-Д типу. Они были найдены и в наследственных, и в ненаследственных случаях развития опухолей. Мутации гена СНЕК2 1100delC, 470Т/С, IVS2+1G>A приводят к синтезу неполноценного белка с пониженной экспрессией, что определяет увеличение риска развития предстательной железы.
Ген НОХВ13 входит в группу генов НОХ, формирующих гомеобокс -систему, отвечающую за регуляцию развития организма. Он принимает участие во внутриутробном развитии плода, регенерации кожи. Также данный ген функционирует как опухолевый супрессор. Нормальная экспрессия НОХВ13 регулирует нормальное развитие простаты, а мутации связаны с повышением риска развития опухолей предстательной железы.
Мутация 25Ш/А в гене НОХВ13 приводит к замене глицина на глутаминовую кислоту в 84 положении белка и стимулирует канцерогенез в ткани предстательной железы. Данная мутация является достаточно редкой. Чаще она встречается у мужчин с ранним началом заболевания и с семейными случаями РПЖ, чем у лиц с поздним началом заболевания и без случаев заболевания в семье.
Заключение
Таким, образом в данной статье были рассмотрены высокопенетрантные гены, аберрации в которых могут быть связаны с опухолями предстательной железы. Одной из основных задач отечественной онкологии является изучение методов своевременного выявления РПЖ и его эффективного лечения. По этой причине, следует учитывать, что нарушения структуры изученных генов способствуют повышению риска опухолей простаты в 3-20 раз, поэтому во время диагностики РПЖ должно иметь место генетическое консультирование пациента на наличие мутантных аллелей данных генов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Каприн А Д., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Пушкарь Д. Ю., Говоров А.В., Горбань Н. А., Киричек А.А., Бирюков В. А., Волкова М.И., Гулидов И. А, Гуменецкая Ю.В., Крылов В.В., Карякин О.Б., Крашенинников А.А., Мардынский Ю.С., Нюшко К.М., Захарова Т.И., Костин А.А., Хмелевский Е. В., Феденко А.А., Болотина Л.В., Фалалеева Н.А., Филоненко Е.В., Невольских А.А., Иванов С.А., Хайлова Ж.В., Геворкян Т.Г. РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Современная онкология. 2021. №2 С. 214
Kommu, S., Edwards, S. & Eeles, R. The Clinical Genetics of Prostate Cancer. Hered Cancer Clin Pract 2, 111 (2004).
Leongamomlert D., Mahmud N., Tymrakiewiez M. et al. Germlain BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer 2012;106: 1697-701 Kote-Jarai Z., Leongamomlert D., Saunders E. et al. BRCA2 is a moderate penetranse gene contributing to young-onset prostate cancer. Implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer 2011;105: 1230-4
Hale V., Weischer M., Park J. CHEK2 1100delC mutations and risk of prostate cancer. Prostate cancer 2014.
Ewing C., Ray A., Lange E. et al. Germline mutations in HOXB13 and prosate-cancer risk. N Engl J Med 2012;366(2): 141-9
Мутационный статус генов BRCA - Мутационный статус генов BRCA (medach.pro). URL: https://medach.pro/post/2129
Cai Z., Chehab N. H., Pavletich N. P. (Sep 2009). "Structure and activation mechanism of the CHK2 DNA damage checkpoint kinase". Molecular Cell. 35 (6): с. 818-829
Shashkin M.N.
student
Saratov State Medical University (Saratov, Russia)
Golovko D.A.
Student
Saratov State Medical University (Saratov, Russia)
REVIEW OF UNIVERSAL & SPECIFIC MUTATIONS OF HIGHLY PENETRANT GENES, ASSOCIATED WITH PROSTATE TUMORS
Abstract: this article reviews high penetrance genes, mutations in which may be associated with various prostate tumors.
Keywords: prostate, genes, tumors, mutations.
