CC BY
211
ев
u
со
Генетические маркеры предрасположенности к возникновению рака предстательной железы
М.Д. Канаева, И.Е. Воробцова
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70
Контакты: Мария Дмитриевна Канаева [email protected]
Рак предстательной железы (РПЖ), как и большинство онкологических патологий, относится к мультифакториальным забо-са леваниям, возникающим в результате взаимодействия средовых факторов и индивидуальных особенностей генотипа. Статья посвящена обзору литературы по наследственной предрасположенности к РПЖ, обусловленной как редко встречающимися ^ мутациями генов с высокой пенетрантностью, так и наследуемыми полиморфными вариантами генов с низкой пенетрантно-о стью.
Рассмотрены клинические аспекты наличия наследственной предрасположенности к РПЖ, в частности необходимость скри-1— нинга мужчин на предмет наличия у них обоих типов наследственных нарушений для оценки риска развития данной онкопато-сЗ логии.
Ключевые слова:рак предстательной железы, наследственная предрасположенность, семейный анализ, близнецовый метод, сегрегационный анализ, картирование, молекулярно-генетические маркеры, мутации генов, редкие зародышевые мутации, высоко-пенетрантные гены, полиморфные варианты, низкопенетрантные гены, риск развития рака
DOI: 10.17 650/1726-9776-2015-11-3-16-23
Genetic predisposition markers for prostate cancer M.D. Kanaeva, I.E. Vorobtsova
Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of Russia; 70, Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia
Prostate cancer (PC), like most cancers, belongs to multifactorial diseases arising from an interaction between environmental factors and an individual's genotype. The paper reviews the literature on the genetic predisposition to PC, which is determined by both rare gene mutations with high penetrance and inherited polymorphic genetic variants with low penetrance.
The paper considers the clinical aspects of genetic predisposition to PC, among other factors, the need for male screening for both types of genetic abnormalities to assess the risk of this cancer.
Key words: prostate cancer, genetic predisposition, familial analysis, twin study, segregation analysis, mapping, molecular genetic markers, gene mutations, rare germline mutations, highly penetrant genes, polymorphic variants, lowly penetrant genes, risk of cancer
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. Он является причиной почти 10 % смертей от рака и одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. В России РПЖ занимает 4-е место после рака легкого, желудка и кожи, а по величине прироста — 2-е место. За последнее десятилетие произошло двукратное увеличение общего числа больных как в абсолютных (более 35 тыс. случаев), так и в стандартизированных показателях на 100 тыс. населения (с 11,4 до 23,3) [1].
РПЖ, как и большинство онкологических патологий, относится к так называемым мультифакториальным заболеваниям (МФЗ), возникающим в результате взаимодействия экзогенных (средовые и life-style) и эндогенных (индивидуальные особенности геноти-
па) факторов. Основными методами изучения генетической составляющей (наследственной предрасположенности) в развитии МФЗ являются:
— клинико-генеалогический метод (семейный анализ), позволяющий выявить семейную отягощен-ность в отношении конкретного заболевания;
— близнецовый метод, основанный на оценке конкордантности заболевания в монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) парах близнецов и позволяющий оценить роль наследственных и внешних факторов в возникновении заболевания;
— сегрегационный анализ, дающий возможность устанавливать характер наследования заболевания (моногенный, полигенный, смешанный) и оценивать риск развития заболевания у носителей разных аллелей (пенетрантность генов);
— метод картирования генов предрасположенности через анализ сцепления, позволяющий определить локусы хромосом, где находятся эти гены с целью дальнейшего их клонирования и секвенирования;
— молекулярно-генетические методы, предназначенные для выявления вариаций в структуре участков молекул ДНК вплоть до расшифровки первичной последовательности оснований.
Все эти методы применяются и при исследовании наследственной предрасположенности к РПЖ.
Семейный анализ. Наличие РПЖ у родственников является установленным фактором риска возникновения этого заболевания у человека. В масштабном метаанализе [2] было установлено, что положительный семейный анамнез (т. е. наличие случаев РПЖ в семье) коррелирует с повышенным риском развития данной патологии у человека, относительный риск (ОР, relative risk, RR) составляет 2,5. Риск был выше у мужчин, имевших больных родственников I степени родства (отец, братья и сыновья), при этом ОР оказался выше у мужчин, чьи братья имели в анамнезе РПЖ (ОР 2,87), чем у мужчин, чей отец страдал этим заболеванием (ОР 2,12). ОР увеличивался в группе мужчин, у родственников которых заболевание было диагностировано в возрасте до 60 лет.
Близнецовый метод. Первые исследования близнецовых пар были проведены в 1997 г. В когорте из 31 848 пар близнецов было установлено, что конкордант-ность для РПЖ была существенно выше у МЗ-близ-нецов (27,1 %), чем у ДЗ (7,1 %), с предполагаемым показателем наследуемости (h2) 0,57 [3]. В когорте из 10 503 пар близнецов из Швеции конкордантность составила 20 и 4 % для МЗ- и ДЗ-близнецов соответственно с h20,36 [4]. В наиболее известной публикации по близнецовому методу [5], где были представлены данные по 44 788 парам близнецов из Швеции, Дании и Финляндии, значения конкордантности составили 21 и 6 % для МЗ- и ДЗ- близнецов соответственно при h2 0,42. Такие показатели наследуемости являются самыми высокими среди всех распространенных типов рака.
Сегрегационный анализ. Начиная с 1997 г. опубликованы данные около 10 исследований по сегрегационному анализу РПЖ [6, 7]. Несмотря на различие результатов, полученных в этих исследованиях, общим выводом стала констатация факта, что наследование заболевания происходит по смешанному типу: полигенному (задействовано много генов с небольшим эффектом) и с участием нескольких высокопенетрант-ных генов с аутосомно-доминантными или рецессивными эффектами. Эти выводы подтверждаются открытием более 50 низкопенетрантных одно-нуклеотидных замен (SNP), связанных с риском развития РПЖ (полигенный тип) и нескольких редко встречающихся мутаций высокопенетрантных генов.
Картирование. Первый анализ сцепления областей генома с развитием наследственным вариантов РПЖ был проведен в 1996 г. Был выявлен участок хромосомы 1q24—25, названный HPC1 (hereditary prostate cancer 1) и ассоциированный с развитием РПЖ [8]. Было показано, что за ассоциацию этого хромосомного региона с развитием РПЖ отвечают изменения в гене RNASEL. Были выявлены 2 мутации, персистирующие в отдельных семьях, — 793G/T (rs74 315 364) и 3G/A в промоторной области гена. В обоих случаях протекание РПЖ у носителей мутаций было более тяжелым и характеризовалось худшим прогнозом [9].
Кроме хромосомного региона 1q24—25 (HPC1), было описано еще несколько локусов, связанных с риском развития РПЖ. В некоторых из них выявлены конкретные гены-кандидаты: в локусе 8p22—23 — ген MSR1 (macrophage scavenger receptor 1), в локусе 17p11 (НРС2) - ген ELAC2 [10, 11]. В локусах 1q42.2-43 (PCAP — predisposing for prostate cancer), Xq27—28 (HPCX), 1p36 (PCBC — prostate cancer — brain cancer susceptibility locus), 20q13 (HPC20) конкретные гены предрасположенности еще не выявлены [12—15].
Молекулярно-генетические методы. С появлением новых технологий генетического анализа поиск мутаций и полиморфных вариантов конкретных областей генома (белоккодирующих генов, РНК-кодирующих генов, межгенных областей) стал основным методом выявления предрасположенности к МФЗ, в том числе и к РПЖ. Под наследственной предрасположенностью подразумевается то, что генетические изменения индивидуума были унаследованы от родителей, т. е. являются зародышевыми мутациями, поэтому материалом для исследования может служить ДНК, выделенная из любой ткани человека, чаще всего для этой цели используются ядросодержащие клетки периферической крови.
Далее будут рассмотрены выявленные с помощью описанных методов генетические маркеры риска развития РПЖ: редкие мутации высокопенетрантных генов и полиморфные варианты низкопенетрантных генов.
Редкие зародышевые мутации высокопенетрантных генов. Ген HOXB13 (гомеобокссодержащий ген В13)
Кластеры HOX — высококонсервативная группа генов, содержащих гомеобокс. HOX-гены у позвоночных сгруппированы в геноме в 4 комплекса: HOXA группа локализована на 7-й хромосоме, HOXB — на 17-й хромосоме, HOXC — на 12-й хромосоме и HOXD — на 2-й хромосоме. Члены группы НОХВ-генов экспрессируются в задней части эмбриона, в том числе в развивающейся мочеполовой системе у позвоночных. В ткани предстательной железы взрослого человека широко представлены транскрипты гена HOXB13 (встречаются с частотой 1 на 2000 транскрип-
CS
U
в* u
JN CO
CS
u
в* u
JN CO
тов). Было показано [16], что белок HOXB13 взаимодействует с ДНК-связывающим доменом транскрипционного фактора AR (рецептор андрогена), ингибируя его и, таким образом, уменьшая транскрипцию генов-мишеней, содержащих AREs (androgen response elements). Был сделан вывод, что ген HOXB13 играет важную роль в нормальном развитии ткани предстательной железы, а изменения в его структуре могут быть фактором, предрасполагающим к злокачественной трансформации клеток этой ткани.
В 2012 г. было проведено масштабное исследование 200 генов, локализованных в области 17q21—22 у 5083 пациентов с РПЖ и 1401 донора контрольной группы [17]. Была выявлена редкая, но повторяющаяся миссенс-мутация 251G/A (rs138 213 197) в гене HOXB13, которая приводит к замене глицина на глу-таминовую кислоту в 84-м положении белка (G84E). Данная мутация встретилась у 72 (1,4 %) лиц с РПЖ и только у 1 (0,1 %) в контрольной группе (отношение шансов (ОШ, odds ratio, OR) 20,1). Мутация чаще встречалась у мужчин с ранним началом заболевания и с семейными случаями РПЖ (3,1 %), чем у лиц с поздним началом заболевания и без случаев заболевания в семье (0,6 %). В 2013 г. были опубликованы данные [18, 19] по частоте встречаемости мутации 251G/A (G84E) в различных популяциях. Мутация была обнаружена только у представителей белой расы с наибольшим распространением среди лиц североевропейского происхождения. В одной из работ [20], где исследовались образцы ДНК ядросодержащих клеток крови выходцев из Восточной Европы (в том числе 100 образцов из России), данной мутации выявлено не было.
Механизмы, с помощью которых мутация 251G/A в гене HOXB13 стимулирует канцерогенез в ткани предстательной железы, пока остаются неизвестными. Однако данная позиция расположена в последовательности, кодирующей консервативный домен белка HOXB13, который опосредует связывание с белками семейства MEIS (myeloid ecotropic viral integration site). Было показано, что мутации генов, кодирующих MEIS-белки, увеличивают риск развития лейкемии [21].
ками BRCA1 и BRCA2 в ядерных фокусах (отдельных суб-ядерных структурах) в митотических клетках. Эти фокусы появляются во время S-фазы клеточного цикла, инициируют торможение удвоения ДНК в поврежденных вилках репликации, обеспечивают репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации, поддерживая таким образом стабильность генома. И если белок BRCA2 непосредственно участвует в КА051-опосредованной репарации, то белок BRCA1 необходим для транспортировки RAD51 из цитоплазмы в ядро и к сайтам повреждения ДНК [22].
Известно более 1000 различных мутаций генов В&СА1 и BRCA2, ассоциированных с наследственными видами рака [23]. Наиболее частыми мутациями, выявляемыми в российской популяции, являются 5382^С, 185delAG, 4153delA, 38ШеЮТААА, 3875delGTCT, 300Т/ G, 2080delA - в гене BRCA1, 6174delT, 695^С - в гене BRCA2.
Зародышевые мутации гена BRCA2 повышают риск развития РПЖ у мужчин в возрасте до 65 лет в 8,6 раза, а мутации гена В&СА1 — в 3,4 раза. Изменения генов BRCA2 и В&СА1 обнаружены в 1,2 и 0,44 % случаях РПЖ соответственно [24, 25]. У носителей зародышевых мутаций в генах BRCA1/2 РПЖ характеризовался более агрессивным течением [26]. Была обнаружена положительная связь между носительст-вом мутаций и суммой баллов по шкале Глисона (показателем Глисона) > 8, встречаемостью поздних стадий развития опухоли Т3/Т4, распространенностью метастазов в регионарных лимфатических узлах и наличием отдаленных метастазов. Продолжительность жизни после лечения была выше у индивидуумов без мутаций генов BRCA1/ 2, чем у носителей этих мутаций (15,7 и 8,6 года соответственно). Отмечается, что носительство мутаций гена BRCA2 является более критичным генетическим событием для развития РПЖ, чем наличие мутаций в гене BRCA1 [27].
Мужчинам, имеющим положительный семейный анамнез по РПЖ, а также случаи рака молочной железы (РМЖ) и/или рака яичников у кровных родственниц, рекомендован скрининг на носительство основных мутаций в генах BRCA1/2.
Гены ВЙСА1 и ВЯСД2 (гены, ассоциированные с раком молочной железы)
Эти гены являются широко известными онкосу-прессорами. Ген В&СА1 находится в локусе 17q21.31, ген ВКСА2 — в локусе 13q13.1. Белковые продукты этих генов обеспечивают гомологичную рекомбинацию и функционирование белка RAD51. RAD51 — эволю-ционно-консервативный фермент, являющийся гомологом бактериального белка RecA и дрожжевого Rad51 и играющий важную роль в процессе репарации дву-нитевых разрывов молекулы ДНК путем гомологичной рекомбинации. Белок RAD51 находится вместе с бел-
Ген СНЕК2 (ген киназы контрольной точки клеточного цикла 2)
Ген СНЕК2 является супрессором опухолевого роста, находится в локусе 22q12.1 и кодирует протеинки-назу, которая активируется при повреждении ДНК и участвует в аресте клеточного цикла. Белок СНЕК2 содержит в своей структуре особый домен, который модифицируется в ответ на повреждение ДНК. В активированном состоянии белок препятствует работе CDC25C фосфатазы и вступлению клетки в митоз, а также стабилизирует белок опухолевого супрессора р53, приводя к аресту клеточного цикла в фазе G1,
Таблица 1. Редкие мутации генов с высокой пенетрантностью, ассоциированные с РПЖ
Ген Аллели риска Частота встречаемости носительства мутаций у больных РПЖ, % Увеличение вероятности развития РПЖ при наличии мутации (ОШ)
НОХВ13 251 А (ге138 213 197) 1,4 20,1 [17]
ВКСА1 185delAG, 4153delA, 5382^С 0,44 3,4 [25]
ВЯСА2 6174delT 1,2 8,6 [24]
СНЕК2 1100delC 1,2 3,4 [28]
что необходимо для репарации ДНК. Кроме того, белок СНЕК2 активирует белок BRCA1, что тоже способствует репарации ДНК. Известно несколько характерных для российской популяции зародышевых мутаций гена СНЕК2, которые предрасполагают к развитию различных онкопатологий, — 1100delC, 470Т/С (1157Т) и 1У52+Ю>А
Наиболее широко изученной и распространенной мутацией гена СНЕК2 является 1100delC, однонукле-отидная делеция цитозина в 1100-м положении, которая приводит к сдвигу рамки считывания. По данным метаанализа [28], носительство мутации 1100delC увеличивает риск развития РПЖ в 3,4 раза. Также носительство этой мутации предрасполагает к развитию РМЖ [29]. В связи с этим мужчинам с семейными формами РПЖ, а также при наличии родственниц с РМЖ рекомендован скрининг на носительство данной мутации. В табл. 1 представлены некоторые попу-ляционные характеристики рассмотренных высоко-пенетрантных генов.
Полиморфные варианты низкопенетрантных генов. Ген RNASEL (ген рибонуклеазы и
Ген RNASEL находится в локусе Ц24—25 (НРС1), кодирует интерферониндуцируемую рибонуклеазу (РНКазу) и является компонентом интерферонрегу-лируемой 2'-5'-олигоаденилат (2'-5'А)-системы, которая осуществляет противовирусную и противовоспалительную функцию. При попадании в клетку вирусная РНК активирует 2'-5'-олигоаденилатсинте-тазу. Этот фермент превращает аденозинтрифосфат в 2'-5'-связанный олигоаденилат. 2'-5'А, в свою очередь, активирует РНКазу L путем ее димеризации. Активированная РНКаза L расщепляет всю РНК, находящуюся в клетке, чем индуцирует апоптоз.
При изучении низкопенетрантных вариантов гена RNASEL была описана замена 1385G/A (ге486 907), при которой аргинин в 462-м положении заменяется на глутамин (R462Q), что приводит к 3-кратному уменьшению ферментативной активности РНКазы L и увеличению риска развития РПЖ [30]. При исследовании 10 SNP в гене RNASEL в группе больных РПЖ (п = 1308) и в контрольной группе (п = 1267)
были выделены еще 2 замены, ассоциированные с повышенным риском развития РПЖ — ге12 723 593 С/ G (ОШ 1,13) и ге56 250 729 Т / G (ОШ 1,88) [31]. В 2010 г. было проведено крупное исследование [32] полиморфных вариантов гена RNASEL в группе больных РПЖ (п = 1286) и в контрольной группе (п = 1264). Гомозиготное носительство аллеля А ге12 757 998 было ассоциировано с повышенным риском РПЖ (ОШ 1,63) и высоким показателем Гли-сона (> 7, ОШ 1,90). В то же время в более позднем исследовании [33] показано, что носительство аллеля А ге12 757 998 связано с лучшими результатами лучевой терапии по показателям динамики простатспе-цифического антигена (ПСА) (ОШ 0,60) и выживаемости (ОШ 0,65). Эти 2 эффекта свидетельствуют о сложном взаимодействии процессов воспаления и иммунитета в развитии РПЖ и последующей реакции пациента на лучевую терапию. Продукт гена RNASEL является компонентом противовоспалительной системы и при мутации этого гена у индивидуума может возникать повышенная склонность к воспалению, что, в свою очередь, будет способствовать развитию опухоли. Однако при массивном индуцированным облучением воспалении в сочетании с повышенной склонностью к воспалению у носителя аллеля А ге12 757 998 может увеличиваться гибель опухолевых клеток, т. е. усиливается эффективность лучевой терапии.
Ген ИАС2 (ген рибонуклеазы ZL)
Ген картирован в локусе 17р12 (НРС2) и кодирует длинную форму рибонуклеазы Z, которая удаляет 3'-концевую последовательность пре-тРНК, что является важным этапом в биогенезе тРНК.
Были выявлены 2 миссенс-мутации гена ELAC2, ассоциированные с повышенным риском развития РПЖ: мутация 650С/Т (ге4 792 311), вследствие которой в белковой структуре аминокислота серин заменяется на лейцин (S217L), и мутация 1618G / А (ге5 030 739), приводящая к замене аланина на треонин (А541Т) [34]. В 2010 г. были опубликованы данные метаанализа [35], проведенного по данным 18 исследований, где изучалась связь 2 этих однонуклеотидных
ев
и
в* и
сч со
es
u
et u
JN СО
замен в гене ELAC2 с риском развития РПЖ. Было установлено, что носительство аллелей 650Т и 1618А увеличивает риск (ОШ 1,13 и 1,22 соответственно).
Ген CDH1 (ген эпителиального кадхерина)
Ген CDH1 находится в локусе 16q22.1 и кодирует белок эпителиального кадхерина, который относится к семейству белков кадхеринов. Эти белки представляют собой трансмембранные кальцийзависимые глико-протеины, осуществляющие межклеточные контакты. Различные члены семейства кадхеринов обнаружены в разных тканях: в эпителиальной (Е), нейрональной и мышечной плацентарной (Р). Внеклеточные домены Е-кадхеринов взаимодействуют друг с другом и обеспечивают сцепление между эпителиальными клетками, внутриклеточные домены, в свою очередь, опосредованно взаимодействуют с цитоскелетом, и таким образом формируется структурная целостность эпителиального слоя клеток.
На этапах опухолевой прогрессии эпителиальные клетки претерпевают эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), в ходе которой они приобретают фибробластоподобный фенотип, отделяясь друг от друга, вследствие чего у них появляется способность к направленной миграции. Эти явления лежат в основе инвазии и метастазирования. Снижение уровня или нарушения структуры белка Е-кадхерина, приводящие к неплотным межклеточным контактам, играют важнейшую роль в ЭМТ [36].
Отклонения от нормы в работе белка Е-кадхерина могут быть вызваны мутациями в гене CDH1. Наиболее широко изучена однонуклеотидная замена —160С/А (ге16 260), которая локализована рядом с промоторной частью гена. Было показано, что наличие аллеля А уменьшает транскрипционную активность гена на 68 % по сравнению с аллелем С [37]. Область, где находится данная замена, представляет собой последовательность, с которой связываются транскрипционные факторы, повышающие экспрессию гена. При наличии аллеля А, обладающего сниженным сродством к этим транскрипционным факторам, уровень экспрессии гена падает [38]. Из данных метаанализа [39] следует, что у людей европейского и азиатского происхождения наличие аллеля 160А предрасполагает к развитию РПЖ (ОШ 1,25) и рака мочевого пузыря (ОШ 1,64).
Ген АВ (ген рецептора андрогена)
Ген AR локализован на Х-хромосоме в локусе Xq11.2—12. Кодируемый им белок рецептора андро-гена относится к семейству ядерных рецепторов и является транскрипционным фактором. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем под воздействием фермента 5-аль-фа-редуктазы превращается в дигидротестостерон, который обладает повышенной активностью по срав-
нению с тестостероном. Он связывается с рецептором андрогена внутри клеточного ядра и активирует транскрипцию андрогензависимых генов, вызывая таким образом ответные реакции в клетке на воздействие гормонами [40].
Полиморфизм гена AR связан с числом тринукле-отидных повторов CAG в составе 1 экзона. Оно колеблется от 8 до 31. При увеличенном количестве CAG повторов (> 20), кодирующих глутаминовую кислоту, происходит уменьшение аффинности рецептора к андрогенам. Напротив, при меньшем количестве повторов сродство к гормону увеличивается и клетки предстательной железы постоянно подвергаются действию гормонов, стимулирующих пролиферацию, что увеличивает риск возникновения РПЖ [41].
Подтверждением этого служат результаты ряда по-пуляционных исследований. Так, афроамериканцы, которые, как правило, имеют более короткие участки CAG-повторов по сравнению с представителями других рас, отличаются более высокой заболеваемостью РПЖ и смертностью от этого заболевания [42]. В исследовании [43], выполненном на 587 образцах крови пациентов с РПЖ и на 588 образцах крови контрольных доноров, было показано, что количество CAG-повторов снижено в группе больных РПЖ. Была также обнаружена прямая корреляция между длиной CAG-повторов и возрастом начала заболевания, т. е. короткие CAG-повторы могут быть связаны с развитием РПЖ у мужчин в более молодом возрасте [44].
Ген VDR (ген рецептора витамина D3)
Ген рецептора витамина D3 находится в локусе 12q13.11 и кодирует ядерный рецептор витамина D3, принадлежащий к семейству транскрипционных ре-гуляторных факторов и по аминокислотной последовательности похожий на стероидные и тиреоидные рецепторы. При попадании в клетку 1,25-дигидрохо-лекальциферол (витамин D3) связывается в цитоплазме с рецептором витамина D3. Активированный таким образом рецептор витамина D3 образует гетеродимер с рецептором ретиноида (RXR), переносится в ядро, и там VDR-RXR-гетеродимер связывается с генами, содержащими структуры VDREs (vitamin D response elements). Происходит инициация экспрессии генов, в частности p21 и р27, которые подавляют пролиферацию клеток [45].
При исследовании полиморфных вариантов генов, чьи продукты участвуют в метаболизме витамина D3, в том числе 28 SNP в гене VDR, была показана положительная ассоциация 3 замен (rs1 544 410, rs10 875 692, rs7 301 552) со случаями летальных исходов от РПЖ. Для rs1 544 410 G/A (в литературе часто фигурирует название этой замены как BsmI) была также выявлена связь с более высоким показателем Глисона, т. е. с большей агрессивностью опухоли [46]. Эти резуль-
Таблица 2. Полиморфизм генов с низкой пенетрантностью, ассоциированный с РПЖ
Ген Аллели риска Частота встречаемости гомозиготного носительства аллеля риска у больных РПЖ, % Увеличение вероятности развития РПЖ при наличии аллеля риска (ОШ)
rs12 757 998 A 9,4 1,63 [32]
RNASEL rs12 723 593 G 12,4 1,13 [31]
rs56 250 729 G 1,3 1,88 [31]
ELAC2 650 Т (rs4792 311) 9,7 1,13 [35]
1618 A (rs5 030 739) 3,6* 1,22 [35]
CDH1 -160 A (rs16 260) 4,4 1,25 [39]
AR <20 CAG повторов (rs193 922 933) 40-70 1,25-2,1 [43, 44]
VDR rs1 544 410 A 23,3 1,47 [46, 47]
GSTT1 del/del 20 1,14 [50]
GSTM1 del/del 40 1,28 [49]
GSTP1 313 G (rs1695) 13,3 % 2,7 [51]
341 T (rs1 138 272) 11,7* 1,4 [53]
ев
u
в* U
* Частота встречаемости аллеля риска
■
■
JN со
таты согласуются с данными метаанализа, проведенного на основании 126 исследований, где было установлено, что однонуклеотидная замена rs1 544 410 G/А ассоциирована с повышенным риском развития РПЖ [47].
Гены семейства GST (гены глютатион^-трансфераз)
Гены семейства GST (GSTT1, GSTM1, GSTP1) кодируют глютатион^-трансферазы, которые являются ферментами II фазы детоксикации и обеспечивают конъюгацию SH2 группы глютамата с органическими электрофильными ксенобиотиками. Продукты, образующиеся вследствие реакции с глютатион^-транс-феразами, имеют повышенную растворимость в воде и быстрее выводятся из организма.
Ген GSTM1 — один из генов суперсемейства глю-татион^-трансфераз класса ц, находится в локусе 1p13.3. Его полиморфизм обусловлен наличием /отсутствием протяженной делеции (около 10 kb), следствием которой является полное исчезновение соответствующего белкового продукта. Частота гомозигот по делеции («нулевой» аллель) в российской популяции составляет около 40 %. Ген GSTT1 относится к генам суперсемейства глютатионтрансфераз класса 0, локализован в локусе 22q11.2. Полиморфизм этого гена также представлен наличием/отсутствием деле-ции, которая приводит к полному прекращению синтеза соответствующего фермента. Частота гомозигот по «нулевому» аллелю в российской популяции составляет 15—20 %. Делеционный аллель гена GSTT1
усиливает неблагоприятный эффект «нулевого аллеля» гена GSTM1. Ген GSTP1 принадлежит к генам суперсемейства глютатионтрансфераз класса у, находится в локусе 1Ц13. Полиморфизм этого гена связан с 2 однонуклеотидными заменами — 313 А/ G (1105Х ге1695) и 341С/Т (А114У 138 272). Ген, содержащий эти замены, кодирует в 3—4 раза функционально менее активную форму фермента. Частота этих полиморфных вариантов в российской популяции составляет около 14 %. Наличие «нулевых аллелей» генов GSTM1 и GSTТ1, а также полиморфных вариантов гена GSTP1 является факторами риска при разных заболеваниях, связанных с неблагоприятным действием факторов внешней среды, в том числе различных злокачественных и доброкачественных опухолей [48].
Результаты исследований связи полиморфных вариантов генов семейства глютатионтрансфераз с риском развития РПЖ дают основание считать, что они играют определенную роль в возникновении предрасположенности к данной онкопатологии. В одном из метаанализов [49] авторы обработали данные 57 работ, в которых суммарно был охарактеризован полиморфизм этих генов в 11 313 образцах ДНК больных РПЖ и 12 934 образцах ДНК контрольных доноров. Наличие делеции по гену GSTM1 увеличивало риск развития РПЖ (ОШ 1,28). Кроме того, увеличение риска развития РПЖ было более выраженным при сочетании делеций по генам GSTM1 и GSTT1 (ОШ 1,44), при этом отдельно для «нулевого» аллеля гена GSTT1 такой ассоциации не показано (ОШ 1,1). По данным
CS
u
et u
JN CO
другого метаанализа [50], включающего в себя результаты 43 исследований, была обнаружена связь между наличием делеции по гену GSTT1 и риском развития РПЖ (ОШ 1,14). В метаанализе [51] связь полиморфного варианта гена GSTP1 313А^ и риска развития РПЖ была выявлена после стратификации пациентов по стадиям заболевания, ассоциация аллеля G и риска РПЖ обнаруживалась только при ранних стадиях заболевания (ОШ 2,7). Аллель А, напротив, оказывал слабое протективное действие (ОШ 0,8) [52]. На основании результатов 28 исследований было показано, что полиморфный вариант гена GSTP1 341С/Т предрасполагает к развитию РПЖ (ОШ 1,4) [53]. В табл. 2 суммированы некоторые популяционные характеристики рассмотренных выше низкопенетрантных генов.
При сравнении данных табл. 1 и табл. 2 видно, что мутации генов с высокой пенетрантностью встречаются относительно редко, но при этом они сильно увеличивают риск развития заболевания у индивидуума, в то время как полиморфные варианты генов с низкой пенетрантностью обладают относительно высокой встречаемостью в российской популяции, но вносят небольшой вклад в структуру предрасположенности к РПЖ.
Заключение
Существование наследственной предрасположенности к РПЖ в настоящее время не вызывает сомнений. С одной стороны, ее обусловливают зародышевые мутации высокопенетрантных генов, к которым относятся гены-супрессоры опухолевого роста (НОХВ13, В&СА1, BRCA2, СНЕК2). При наличии мутаций в этих генах риск развития РПЖ в течение жизни у человека увеличивается от 3 до 20 раз по сравнению с общепопуляционным риском. Однако данные мутации выявляются редко, многие из них встречаются
только в единичных семьях. С точки зрения профилактики РПЖ рекомендовано проводить скрининг мужчин с положительным семейным анамнезом по РПЖ и при наличии кровных родственниц с РМЖ и/или раком яичников, на носительство наиболее часто встречающихся в российской популяции мутации в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2.
В то же время наследственную предрасположенность к РПЖ можно лишь частично объяснить редкими мутациями генов с высокой пенетрантностью. Дополнительный риск возникновения РПЖ связан с полиморфизмом низкопенетрантных генов, для которых характерны высокие популяционные частоты неблагоприятных вариантов, благодаря чему они могут играть большую роль в возникновении данного заболевания, чем мутации высокопенетрантных генов. Выявлено более 50 SNP, ассоциированных с риском развития РПЖ. Наличие нескольких неблагоприятных полиморфных вариантов существенно повышает риск развития заболевания [54], т. е. наблюдается кумулятивный эффект этих SNP. Существенный прогресс в изучении наследственной предрасположенности к РПЖ произошел благодаря совершенствованию мо-лекулярно-генетических методов. Были получены совершенно новые данные о возможной ассоциации с РПЖ тех SNP, которые локализованы в генах, не кодирующих белки, а также в межгенных областях.
С точки зрения клинической практики представляется важным при оценке индивидуального риска развития РПЖ, помимо таких факторов, как возраст, семейный анамнез, уровень и динамика ПСА, учитывать спектр и количество неблагоприятных SNP. Это позволило бы персонифицировать назначение необходимых обследований, в частности, в ряде случаев избежать такой травматичной диагностической процедуры, как мультифокальная биопсия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеев Б.Я. Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы. Вместе против рака 2004;(3):35-8. [Alexeyev B.Ya. Hormone Therapy in Combined Treatment of Prostate Cancer. Together Against Cancer (Vmeste Protiv Raka) 2004;(3):35-8.
(In Russ.)].
2. Johns L.E., Houlston R.S. A systematic review and meta-analysis of familial prostate cancer risk. BJU 2003(91):789-94.
3. Page W.F., Braun M.M., Partin A.W. et al. Heredity and prostate cancer: a study of World War II veteran twins. Prostate 1997; 33:240-5.
4. Ahlbom A., Lichtenstein P., Malmstroem H. et al. Cancer in twins: genetic and nongenetic
familial risk factors. J Natl Cancer Inst 1997;89:287-93.
5. Lichtenstein P., Holm N.V., Verkasalo P.K. et al. Environmental and heritable factors
in the causation of cancer—analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000;343:78-85.
6. Groenberg H., Damber L., Damber J.E. et al. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997;146:552-7.
7. MacInnis R.J., Antoniou A.C., Eeles R.A. et al. Prostate cancer segregation analyses using 4390 families from UK and Australian population-based studies. Genet Epidemiol 2010;34:42-50.
8. Smith J.R., Freije D., Carpten J.D. et al. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science 1996:274:1371-4.
9. Carpten J., Nupponen N., Isaacs S. Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1. Nature Genet 2002;30:181-4.
10. Xu J., Zheng S.L., Hawkins G.A. et al. Linkage and association studies of prostate cancer susceptibility: evidence for linkage
at 8p22-23. Am J Hum Genet 2001;69:341-50.
11. Tavtigian S.V., Simard J., Teng H.F. et al. A strong candidate prostate cancer susceptibility gene at chromosome 17p. Nat Genet 2001;27:172-80.
12. Berthon P., Valeri A., Cohen-Akenine A.
et al. Predisposing gene for early-onset prostate cancer, localized on chromosome 1q42.2—43. Am J Hum Genet 1998;62:1416-24.
13. Xu J., Meyers D., Freije D. et al. Evidence for a prostate cancer susceptibility locus on the X chromosome. Nat Genet 1998;20:175-9.
14. Gibbs M., Stanford J.L., McIndoe R.A. et al. Evidence for a rare prostate cancer-susceptibility locus at chromosome 1p36. Am J Hum Genet 1999;64:776-87.
15. Berry R., Schroeder J.J., French A.J. et al. Evidence for a prostate cancer-susceptibility locus on chromosome 20. Am J Hum 2000;67:82-91.
16. Norris J. D., Chang C.-Y., Wittmann B. M. et al. The homeodomain protein HOXB13 regulates the cellular response to androgens. Molec Cell 2009;36:405-16.
17. Ewing C., Ray A., Lange E. et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med 2012;366(2):141-9.
18. Xu J., Lange E., Lu L. et al. HOXB13 is a susceptibility gene for prostate cancer: results from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics (ICPCG). Hum Genet 2013;132:5-14.
19. MacInnis R., Severi G., Baglietto L. et al. Population-Based Estimate of Prostate Cancer Risk for Carriers of the HOXB13 Missense Mutation G84E. PLOS ONE 2013;8(2):e54727.
20. Chen Z., Greenwood C., Isaacs W.B. et al. The G84E mutation of HOXB13 is associated with increased risk for prostate cancer:results from the REDUCE trial. Carcinogenesis 2013;34:(6):1260-4.
21. Thorsteinsdottir U., Kroon E., Jerome L. et al. Defining roles for HOX and MEIS1 genes in induction of acute myeloid leukemia. Molec Cell Biol 2001;21:224-34.
22. Mitra A., Jameson C., Barbachano Y. et al. Over-expression of RAD51 occurs in aggressive prostate cancer. Histopathology 2009:55(6):696-704.
23. Casey G. The BRCA1 and BRCA2 breast cancer genes. Curr Opin Oncol 1997;9(1)88-93.
24. Kote-Jarai Z., Leongamornlert D., Saunders E. et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: Implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer 2011;105:1230-4.
25. Leongamornlert D., Mahmud N., Tymrakiewicz M. et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer 2012;106:1697-701.
26. Castro E., Goh C., Olmos D. et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(14):1748-56.
27. Gallagher D., Gaudet M., Pal P.
et al. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin Cancer Res 2010;16(7):2115-21.
28. Hale V., Weischer M., Park J. CHEK2 1100delC mutation and risk of prostate cancer. Prostate Cancer 2014.
29. Johnson N., Fletcher O., Naceur-Lombardelli C. et al. Interaction between CHEK2*1100delC and other low-penetrance breast-cancer susceptibility genes: a familial study. Lancet 2005;366:1554-7.
30. Casey G., Neville P. J., Plummer S. J. RNASEL arg462gln variant is implicated
in up to 13% of prostate cancer cases. Nature Genet 2002;32:581-3.
31. Fesinmeyer M., Kwon E., Fu R. et al. Genetic variation in RNASEL and risk
for prostate cancer in a population-based case-control study. Prostate 2011;71(14):1538-47.
32. Meyer S., Penney K., Stark J. et al. Genetic variation in RNASEL associated with prostate cancer risk and progression. Carcinogenesis 2010;31(9):1597-603.
33. Schoenfeld J., Margalit D., Kasperzyk J. et al. A single nucleotide polymorphism
in inflammatory gene RNASEL predicts outcome after radiation therapy for localized prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19(6):1612-9.
34. Rebbeck T. R., Walker A. H., ZeiglerJohnson C. et al. Association of HPC2/ELAC2 genotypes and prostate cancer. Am J Hum Genet 2000;67:1014-9.
35. Xu B., Tong N., Li J. et al. ELAC2 polymorphisms and prostate cancer risk: a meta-analysis based on 18 case-control studies. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010;13(3):270-7.
36. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer 2002;2(6):442-54.
37. Cattaneo F., Venesio T., Molatore S. Functional analysis and case-control study of -160C/A polymorphism in the E-cadherin gene promoter: association with cancer risk. Anticancer Research 2006;26:
4627-32.
38. Li G., Pan T., Guo D., Li L.C. Regulatory variants and disease: the e-cadherin -160C/A SNP as an example. Mol Biol Int 2014; 2014:967565.
39. Wang L., Wang G., Lu C. et al. Contribution of the -160C/A polymorphism in the E-cadherin promoter to cancer risk: a meta-analysis of 47 case-control studies. PLoS One 2012;7(7): article ID e40219.
40. Ingles S., Ross R., Yu M. et al. Association of prostate cancer risk with genetic polymorphisms in vitamin D receptor
and androgen receptor . J Nat Canc Inst 1997;89(2):166-70.
41. Ross R., Pike M., Coetzee G. et al. Androgen metabolism and prostate cancer:
establishing a model of genetic susceptibility. Canc Res1998;58:4497-504.
42. Coetzee G.A., Ross R.K. Prostate cancer and the androgen receptor [letter]. J Natl Cancer Inst 1994;86:872-3.
43. Giovannucci E., Slampfer M. J., Krithivas K. et al. The CAG repeat within the androgen receptor gene and its relationship to prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94: 3320-3.
44. Hardy D., Scher H., Bogenreider T. et al. Androgen receptor CAG repeal lengths
in proslale cancer:correlation with age of onset. J Clin Endocrinol 1996;9:4400-5.
45. Godoy A.S., Chung I., Montecinos V.P. et al. Role of androgen and vitamin D receptors in endothelial cells from benign and malignant human prostate. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013;304(11):1131-9.
46. Shui I.M., Mucci L.A., Kraft P. et al. Vitamin d-related genetic variation, plasma vitamin D, and risk of lethal prostate cancer: a prospective nested case-control study. J Natl Cancer Inst 2012;104(9):690-9.
47. Xu Y., He B., Pan Y., et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Tumour Biol 2014;35(5):4153-69. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В. С. Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528 с. [Genetical Data Sheet: Basis of Individual and Predictive Medicine. Under the editorship of Baranova V.S. St.Petersburg: N-L Publishing House, 2009. 528 p.
(In Russ.)].
48. Gong M., Dong W., Shi Z. et al. Genetic polymorphisms of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 with prostate cancer risk: a metaanalysis of 57 studies. PLoS One 2012;7(11):e50587.
49. Yang Q., Du J., Yao X. Significant association of glutathione S-transferase T1 null genotype with prostate cancer risk: a metaanalysis of 26,393 subjects. PLoS One 2013;8(1):e53700.
50. Wei B., Zhou Y., Xu Z. et al. GSTP1 Ile105Val polymorphism and prostate cancer risk: evidence from a meta-analysis. PLoS One 2013;8(8):e71640.
51. Yu Z., Li Z., Cai B. et al. Association between the GSTP1 Ile105Val polymorphism and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Tumour Biol 2013;34(3):1855-63.
52. Huang S., Wu F., Luo M. et al. The glutathione S-transferase P1 341C>T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis of 28 case-control studies. PLoS One 2013;8(2):e56722.
53. Xu J., Sun J., Zheng S. Prostate cancer risk-associated genetic markers and their potential clinical utility. Asian J Androl 2013;15:314-22.
CS
u <
u
JN CO
