CC BY
129УДК 616.895
ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДПОСЫЛОК БОЕВОГО ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА
А.М.Резник
Медицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»
Для цитирования:
Резник А.М. Обзор исследований внешних факторов и генетических предпосылок боевого посттравматического стрессового расстройства. Вестник Медицинского института непрерывного образования. 2022; (4): 46-54. DOI 10.46393/27821714_2022_4_46
Адрес для переписки:
Резник Александр Михайлович, [email protected]
ключевые слова:
боевой стресс, боевая психическая травма, боевое стрессовое расстройство, боевое посттравматическое стрессовое расстройство, боевое ПТСР, реакция боевого стресса, стресс-факторы, генетика, генетические полиморфизмы, эпигенетика, генетический риск
Аннотация
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) - наиболее часто встречающее последствие боевой психической травмы, имеющее высокую степень коморбидности и значительное влияние на социальное функционирование. При этом сохраняются противоречивые взгляды на риск его возникновения, трудности дифференциальной диагностики, профилактики и лечения, что в значительной степени связано с недостатком знаний о биологических механизмах стрессовых расстройств. На основании анализа доступных в научных медицинских базах публикаций последних двадцати лет показано, что боевой стресс имеет сложный, комплексный характер с суммарным влиянием на индивида множества неблагоприятных факторов, которые накладываются на индивидуальную уязвимость, в развитии которой, скорее всего, значение имеют выявленные последние годы генетические вариации. Большинство ассоциированных с ПТСР полиморфизмов имеют отношение к локусам риска других психических расстройств, что затрудняет оценку их роли в развитии реактивных состояний. Поэтому интерес представляет выяснение того, каким образом реализуется генетический риск. В этой связи важным оказалось обнаружение обратной связи между перенесенным травмирующим стрессом и чувствительными к средовым влияниям механизмами метилирования ДНК и модификации гисто-нов. Запускаемые эпигенетическими изменениями цепи нейробиологических нарушений могут сохраняться и после окончания действия психологических травмирующих стрессоров.
For correspondence:
Aleksandr M. Reznik, [email protected]
Key words:
combat stress, combat mental trauma, combat stress disorder, combat-related posttraumatic stress disorder, combat-related PTSD, combat stress reaction, stress factors, genetics, genetic polymorphisms, epigenetics, genetic risk
For citation:
Reznik A.M. Review of studies in external factors and genetic background to combat PTSD. Bulletin of the Medical Institute of Continuing Education. 2022; (4): 46-54. DOI 10.46393/27821714_2022_4_46
Summary
Post-traumatic stress disorder (PTSD) is the most common consequence of combat mental trauma, which has a high degree of comorbidity and a significant impact on social functioning. At the same time, conflicting views remain on the risk of its occurrence, the difficulties of differential diagnosis, prevention and treatment, which is largely due to a lack of knowledge about the biological mechanisms of stress disorders. Based on the analysis of publications available in scientific medical databases of the last twenty years, it has been shown that combat stress has a complex nature with the total effect on the individual of many pathogenic factors that are superimposed on individual vulnerability, in the development of which, most likely, genetic variations identified in recent years are important. Most PTSD-associated polymorphisms are related to the risk loci of other mental disorders, which makes it difficult to assess their role in the development of reactive states. Therefore, it is of interest to elucidate how the genetic risk is realized. In this regard, it was interesting to find a feedback between traumatic stress and environmentally sensitive mechanisms of DNA methylation and histone modification. The chains of neurobiological disorders triggered by epigenetic changes can persist after the end of the action of psychological traumatic stressors.
Введение
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) обычно рассматривается в качестве основного психиатрического последствия участия в боевых действиях [1]. Распространенность стрессовых расстройств, высокая частота их сочетания с другими психопатологическими синдромами [2, 3] и с соматической патологией [4-8], спорные вопросы оценки риска возникновения [9-11], трудности дифференциальной диагностики, профилактики и лечения [11-14] определяют актуальность изучения этиологии и патогенеза боевой психической патологии.
Надо сказать, что вся история развития учения о психических расстройствах военного времени непосредственно связана с представлениями об их причинах и механизмах развития. Многие десятилетия дискуссии по этому поводу сводились, в самых общих чертах, к противопоставлению изначальной личностной уязвимости к травмирующему стрессу и непосредственного патогенного воздействия театра военных действий. В свою очередь нострификация причинной роли патогенных факторов боевой обстановки предопределяла признание если и не специфичности, то клинического своеобразия последствий боевой психической травмы (БПТ) [2, 15-17]. Если более конкретно, то на протяжении ХХ в. одни авторы полагали, что война не служит причиной каких-то особенных, новых болезней, не наблюдаемых в мирной жизни, хотя она накладывает некий патопластический отпечаток на психику участников войн. Такие общие черты и дают массовый приток довольно однородных клинических наблюдений [18-22]. Этот постулат был принят в резолюции VI Международного конгресса по военной медицине (Гаага, 1931 г.) [23]. Ряд известных ученых высказывались еще более категорично: патогенез и клиника реактивных состояний на войне остаются теми же, что и в мирное время [24, 25]. Обосновывали они это тем, что в условиях войны этиологические причины те же: наследственность, инфекции, интоксикации, переутомление, истощение, физические и психические травмы. Всё отличие состоит лишь в количественном увеличении реактивных состояний и в наличии военного сюжета в болезненных переживаниях. Такой вывод объясняется тем, что военные психиатры первой трети прошлого века чаще всего рассматри-
вали психозы, которые по своей клинической структуре действительно мало отличались от психозов мирного времени [2, 16, 26].
По мнению современных отечественных исследователей, авторы, отрицавшие особое положение реактивных состояний военного времени и видевшие в них варианты обычных неврозов и психозов, не учитывали целых ряд особенностей боевой обстановки [2, 15]. Стрессоры военного времени содержат не только очевидную витальную угрозу и сопряжены с потерей близких. Они отличаются многократной повторяемостью, необычны по силе и длительности, как правило, сочетаются с тяжелым физическим и психическим утомлением, часто возникают на фоне ранений, явных и субклинических травм головы [2, 15, 27]. Кроме того, война включает в себя целый комплекс самых разнообразных климатогеографических и социально-стрессовых неблагоприятных воздействий. Человек, внезапно оказавшийся на войне, просто окружен сильнейшими стрессорами, с которыми никогда не был знаком раньше. Заранее готовых фило- и онтогенетических программ, способных обеспечить оптимальный адаптивный ответ на влияние военных стресс-факторов, у обычного индивида нет. Лишь по мере накопления личного боевого опыта у участника войны повышается устойчивость к военному стрессу. Всем этим происхождение боевой психической травмы в корне отличается от «мирных» неврозов. Генез последних определяется в основном присущими изначально особенностями системы отношений, относительно ограниченным и константным набором механизмов психологической защиты и обусловленной ими постоянной и сугубо индивидуальной уязвимостью [2].
Особые в каждом случае биологические и психологические предпосылки, определяющие сугубо персональный порог чувствительности к стрессорам, несомненно, оказывают влияние на вероятность, быстроту и клинические проявления реакций боевого стресса (РБС). Но чем дольше на человека действуют боевые стрессоры, чем их больше и чем они сильнее, тем однороднее клиника БПТ и тем заметнее она отличается от классических форм неврозов. Поэтому предложенную А. Глассом (A.G. Glass) еще в годы войны в Корее (1950-1953 гг.) формулу возникновения РБС «стресс + личность = реакция» [16, 28] можно сопроводить следующим комментарием: чем более
выражены индивидуальные психологические и биологические предпосылки, тем скорее и легче под влиянием боевых стрессоров проявится патологический способ реагирования, а в клинической картине РБС значительное место будут занимать присущие изначально психопатологические особенности. Напротив, у индивида с низкой чувствительностью к боевым стрессорам для развития психической патологии потребуется большие интенсивность и экспозиция боевого стресса, а в клинической картине главное место будут занимать те изменения, которые происходят непосредственно под влиянием стресс-факторов боевой обстановки [2]. Мало того, когда солдат возвращается с поля боя, но при этом не может отключить «боевой разум» - тот набор навыков и способов адаптации к военной действительности, у него возникают проблемы. Поведение, адаптивное в боевой обстановке, вдруг становится неуместным, а хронический стресс, не приспосабливающийся к современным условиям, может привести к появлению психопатологической симптоматики и даже к психосоматической патологии [29].
Опыт военной психиатрии и получаемые в последние годы научные данные показывают необходимость исследования взаимодействия во времени боевых и социальных стрессоров с индивидуальными биологическими предпосылками, которое влечет за собой развитие и поддержание аномально высокого уровня физиологического стресса, сопровождающегося нейрохимическими и нейрофизиологическими нарушениями [2, 30]. В данном обзоре представлены современные данные, подтверждающие значимость отдельных неблагоприятных факторов военного времени, и молекулярно-биологические основы уязвимости человека к боевому стрессу.
Неблагоприятные психологические и социальные факторы
Клинически выраженные острые реакции на стресс и особенно хронические формы ПТСР возникают далеко не у всех участников боевых действий, не отмечаются, например, у тех, кто имел чрезвычайный военный опыт [2, 31, 32]. Большинство ветеранов неплохо справляются с травмирующим опытом и не проявляют устойчивой психической патологии [33]. Так, семилетнее наблюдение за динамикой психического состояния американских ветеранов войн показывает, что у большинства из них отмечается слабая выраженность или отсутствие симптомов ПТСР (89,2%), умеренная выраженность - у 7,6%, тяжелое течение ПТСР - у 3,2% [34].
С более тяжелым или хроническим течением боевого ПТСР имеют в той или иной мере доказанную связь такие факторы, как повторное или длительное участие в боях [33-36], неблагоприятные климатические условия, недостатки руководства военными действиями, конфликты с командирами, беспокойство о семейной жизни, невозможность уединения, наглядное осознание опасности и увиденные случаи гибели людей [2, 37], проблемы с физическим здоровьем, полученные на войне ранения и особенно увечья [2, 34, 38, 39].
С позиции мнемонической модели ПТСР [40], особенности повторного переживания травмирующего события определяются не только и не столько самим событием, сколько взаимодействием события и факторов, влияющих на его переживание, восприятие и последующую обработку - кодирование, удержание, воспроизведение. К таким факторам относятся пол, образование, социально-экономический статус [2, 34, 36, 40, 41], семейная или персональная история психических расстройств [34, 40], пережитое в детстве насилие [42], пограничный уровень организации личности (borderline personality) [43], расстройства поведения и склонность к агрессивному поведению в анамнезе [15, 44-46], резидуальная органическая психическая патология и низкий уровень интеллекта [15, 47], злоупотребление алкоголем или наркотиками [34], эмоциональная неустойчивость [39], дефицит социальных взаимодействий [34]. Посттравматическое стрессовое расстройство чаще возникает у военнослужащих молодого возраста [48], особенно у тех, кто не имеет боевого опыта и должной военной подготовки [2, 16]. Диссоциативный вариант ПТСР у ветеранов оказался связан с низким уровнем образования и дохода, социальным неблагополучием, психическими нарушениями и суицидальным поведением в анамнезе [49]. Предпосылкой тех редких случаев, когда ПТСР рецидивирует у пожилых ветеранов спустя много лет после психической травмы, может стать усиливающийся когнитивный дефицит [50]. В результате разные люди в разные моменты своей жизни могут по-разному воспринимать и заново переживать психическую травму. В пользу правоты подобного взгляда на патогенетическую роль когнитивных и мне-стических процессов в развитии симптомов отсроченных стрессовых расстройств (таких, например, как феномены повторного переживания травмы, ее амнезия и избегание обстоятельств, с ней связанных) говорит тот факт, что «величина эффекта тяжести травмы в ретроспективных исследованиях оказывается больше, чем в исследованиях проспективных». Авторы отмечают, что «если бы память была точна, а событие - главной причиной, тогда размеры эффекта были бы эквивалентными» [51].
Среди условий, которые снижают риск возникновения или рецидива ПТСР и со временем уменьшают тяжесть его проявлений, разные исследователи называют: психологическую устойчивость [52], безоценочное осознавание (mindfulness) [53], наличие целей в жизни, альтруизм, направленность на поддержку других людей и сохранение достигнутого уровня социальных достижений [33, 52, 53], укрепление интерперсональных связей, интеграция в общество и безопасный стиль привязанности к другим людям [34, 39, 53-56], религиозность и духовность [57], наличие социальной поддержки [46]. С враждебностью, одним из наиболее проблемных паттернов поведения ветеранов, отрицательно ассоциируются оптимизм индивида и безопасный стиль привязанностей. Напротив, злоупотребление алкоголем имеет положительную связь с враждебностью и слабым контролем гнева [56]. Важным условием устойчивости к военному травмирующему стрессу и низкого риска ПТСР может
служить так называемая диспозиционная благодарность (dispositional gratitude) - способность осознавать и ценить положительные стороны жизненного опыта и испытывать благодарность за все позитивное [52, 58]. Ее высокий уровень оказался связан с характеристиками, способствующими устойчивости, такими как оптимизм, любопытство, цель в жизни, воспринимаемая социальная поддержка и религиозность/духовность. Диспозиционная благодарность преобладает у здоровых ветеранов, отрицательно связана с психическими расстройствами и может способствовать развитию психосоциальных факторов, определяющих устойчивость в этой группе населения [58]. Другой стороной развитости ценностно-смысловой личностной надстройки, важной для снижения риска ПТСР, оказался так называемый посттравматический рост (posttraumatic growth) - эквивалент личностного роста в психотерапии, который включает в себя возникшие после пережитой травмы, «изменяющие жизнь» психологические сдвиги в мышлении и отношении к миру и себе [59].
Индивидуальные предпосылки определяют не только вероятность, тяжесть и сроки развития дезадаптации, но и клинические варианты боевой психической патологии [2]. Например, в первые месяцы боев возникают относительно кратковременные и, главное, обратимые РБС, включающие аффективные реакции в ответ на крайне тяжелую психическую травму или острейшие межличностные конфликты, а также невротические реакции, которые в относительно большей степени связаны с акцентуациями характера тревожно-астенического круга и премор-бидным пассивным паттерном поведения [15, 16]. По мере увеличения экспозиции боевого стресса им на смену приходят стойкие типичные изменения личности. Однако среди военнослужащих без акцентуаций характера продолжительных психопатологических последствий участия в войне обычно не наблюдается. У лиц с эпилеп-тоидными (аффективно-эксплозивными) и гипертимны-ми чертами характера сначала, как правило, отмечается «повышенная устойчивость» к боевому стрессу. Но после длительного пребывания в боевой зоне именно при этих личностных чертах наиболее часто обнаруживаются изменения личности с развитием стойкой социально-психологической дезадаптации [15, 16].
Наследственно-биологические факторы
Избирательность в возникновении и закреплении проявлений ПТСР предопределила интерес к генетическим исследованиям у ветеранов войн [60]. Использование метода исследования близнецов показало, что генетические факторы влияют на переносимость потенциально травмирующих событий, в частности на экспозицию боевого стресса. До 30% дисперсии проявлений ПТСР определяется генетическими факторами, что подтверждалось сравнением с близнецами, не имевшими боевого опыта, у которых генетическое влияние на ПТСР оказалось сходным [61, 62]. У ветеранов с ПТСР и их близнецов чаще отмечаются морфологические изменения в головном мозге и мягкая неврологическая симптоматика [63, 64].
Молекулярно-генетические исследования в основном предпринимались в отношении всей совокупности больных с признаками ПТСР, т.е. вне зависимости от механизма психической травмы и клинических вариантов стрессовых расстройств. Близнецовые исследования текущего века предоставили аргументы в пользу, по крайней мере, некоторого генетического влияния на риск посттравматического стрессового расстройства [65, 66], а в последнее десятилетие были начаты согласованные усилия по выявлению конкретных вариантов генетической предрасположенности к посттравматическому стрессовому расстройству [67-69].
Группа ПТСР Консорциума психиатрической ге-номики (Psychiatric Genomics Consortium-Posttrau-matic Stress Disorder group - PGC-PTSD) опубликовала результаты полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study - GWAS) по посттравматическому стрессу [68, 70]. Отчет GWAS, опубликованный в 2018 г. [70], включал трансэтническую выборку из 20 000 человек, примерно 5000 (25%) из которых были лица с признаками ПТСР. При таком ограниченном, по меркам данного генетического метода, размере выборки ни одна из изучаемых вариаций не превышала полногеномной значимости; тем не менее впервые были продемонстрированы оценки наследуемости некоторых однонуклеотидных полиморфизмов (single-nucleotide polymorphisms - SNP), а также генетических корреляций между ПТСР и другими психическими расстройствами. В частности, среди лиц европейской популяции подтверждена умеренная наследуемость риска ПТСР в целом, особенно в женской популяции. Новым оказалось найденное значительное совпадение генетического риска между ПТСР и шизофренией, особенно выраженное у женщин, и более скромные доказательства совпадения генетических рисков ПТСР с биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством [70]. Общие генетические риски ПТСР и шизофрении согласуются с некоторыми зарубежными представлениями о высокой частоте психотических симптомов у ветеранов с ПТСР, но не совпадают с отечественными клиническими данными, которые, напротив, указывают на редкое развитие психотических симптомов у ветеранов и встречающееся в единичных случаях совпадение ПТСР и симптомов шизофрении [15, 16, 26]. Представляется (и это совпадает с объяснениями авторов широкогеномных исследований [70]), что причиной результатов GWAS могут быть диагностические подходы с недостаточной надежностью оценки и включением в анализ множества клинически неоднородных случаев.
В следующем отчете о GWAS с привлечением уже более 30 000 пациентов с ПТСР и 170 000 человек контрольной группы была обнаружена существенная феноти-пическая изменчивость, обусловленная генетическими вариациями. Посттравматическое стрессовое расстройство имеет общий с другими психическими расстройствами (большим депрессивным расстройством и шизофренией) вариативный риск [68]. Были выявлены генетические
локусы, которые ранее не связывались с ПТСР, но теперь указывают на ряд новых генов-мишеней. Среди этих генов риска идентифицированы: PARK2 - ген, кодирующий белок паркин, который регулирует селективную аутофагию поврежденных митохондрий и выполняет функцию поливалентного нейропротекторного агента, имеющего ключевое значение для выживания дофаминер-гических нейронов; ген PODXL, который среди прочего участвует в развитии нервной системы и формировании синапсов; ген SH3RF3, связанный с развитием нейро-когнитивных функций; ZDHHC14 - ген, ассоциированный с регуляцией бета-адренергических рецепторов; ген KAZN, который избыточно экспрессируется в черной субстанции при болезни Паркинсона и слабо экспресси-руется в парвальбуминовых нейронах при шизофрении. Среди находок - главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex - MHC), что свидетельствует об участии иммунитета и воспаления, влияющего на синаптический прунинг. Также обнаружена ассоциация ПТСР с генами РНК - LINC02335, MIR5007, TUC338 и LINC02571, роль которых пока неизвестна [67]. Молеку-лярно-генетические исследования позволили верифицировать целый ряд других генов-кандидатов, которые, возможно, определяют чувствительность или устойчивость к развитию признаков ПТСР, в частности: ген дофаминового рецептора D2 (DRD2), ген транспортера дофамина (DAT1) и ген серотонинового транспортера (SLC6A4). Однако данные об ассоциации ПТСР с аллелями гена дофаминового рецептора D2 остаются противоречивыми и требуют проверки [60]. Выявлена связь тяжести ПТСР, коморбидных ему симптомов и степени социальной дисфункции с наличием А1-аллели гена D2-дофаминового рецептора (DRD2) [71]. Высказывается суждение, что именно полигенный механизм ПТСР в значительной степени предсказывает повторное появление его симптомов [68].
Вскоре после окончания Гражданской войны в США (1861-1865 гг.) в 1871 г. врач армии Севера Джейкоб Мендес да Коста (Д.М. да Коста), служивший в госпитале общего профиля Саттерли в Филадельфии, сообщил о наблюдавшихся у 400 солдат тревоге, утомляемости и множестве, как бы сейчас сказали, соматоформных симптомов, включавших одышку, прерывистое дыхание, сердцебиение, учащенный пульс, потливость, без видимых кардиологических отклонений. Д.М. да Коста признал функциональный характер этого расстройства и назвал его «раздраженным сердцем» [7, 72, 73]. До недавнего времени не было биологических доказательств связи ПТСР с патологией сердечно-сосудистой системы, и «солдатское», или «раздраженное», сердце упоминалось лишь в контексте истории учения о боевой психической травме. Однако в исследовании близнецов из реестра Вьетнамской эпохи установлено, что если у обоих было посттравматическое стрессовое расстройство, риск сердечно-сосудистых заболеваний удваивался [7]. Поразительно, что этот повышенный риск не был связан ни с курением, ни с ли-пидами крови, ни с ожирением или отсутствием физических нагрузок [4]. В той же когорте, напротив, не было
обнаружено значительного увеличения семейного риска диабета II типа [74]. В совокупности эти эпидемиологические и экспериментальные данные свидетельствуют, что некий генетический механизм может быть ответственен за связь между ПТСР и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сетевой анализ исследований генов-кандидатов показал, что связь между ПТСР и сердечно-сосудистыми заболеваниями является генетической. При этом ядерный фактор «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells - NF-kB) идентифицирован в качестве связывающего общую предрасположенность к ПТСР и кардиоваскулярным расстройствам [7]. Речь идет об универсальном факторе транскрипции, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоп-тоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака [7].
В совокупности данные молекулярно-биологиче-ских исследований подтверждают генетическую гипотезу о предрасположенности к травмирующему стрессу. Стало понятно, что риск возникновения ПТСР в ответ на психическую травму передается по наследству, но надежные распространенные генетические варианты еще предстоит выявить [68]. Мало того, новые данные показывают, что может существовать генетическая связь между риском ПТСР и риском развития депрессии, шизофрении и даже кардиоваскулярной патологии, астмы и аутоиммунных нарушений [68, 7, 75].
Все большее число исследований показывают значимость эпигенетических изменений, которые могут возникать в ответ на травматический стресс на протяжении всей жизни [11, 76]. При ПТСР экспрессия значительного числа генов-кандидатов может быть изменена модификацией метилирования гистонов. В частности, уже обнаружено триметилирование гистонов у субъектов с ПТСР в различных участках лизина в моноцитах периферической крови [77, 78]. Несколько модификаций гистонов связаны с изменениями метилирования ДНК в определенных генах, а также с изменениями экспрессии микро-РНК, особенно в отношении продуцирования провоспалитель-ных цитокинов [77-79]. Исследования ассоциаций по всему эпигеному (epigenome-wide association study - EWAS) обнаружили, что вариации метилирования ДНК в определенных локусах, генах и биологических процессах показали значительную связь с ПТСР [11]. Изучение частных вариантов метилирования показало, например, что экспрессия гена провоспалительного цитокина IL-18 повышена у пациентов с ПТСР, и эта повышенная экспрессия коррелирует со снижением метилирования ДНК в гене [80]. Получены данные, что большая степень враждебности, трудности с контролем гнева у ветеранов связаны с укорочением периферических теломер - нуклеопротеиновых структур, которые покрывают концы хромосом и защищают их от повреждений [81]. Появившиеся за последние десять лет данные о вовлеченности эпигенетических механизмов позволяют расширить наши представления о патогенезе БПТ. Молекулярно-биологические изменения
не только образуют риск болезни, но и за счет обратной связи между стрессовыми факторами и экспрессией генов меняются и уже сами запускают цепи нейробиологических нарушений, которые могут сохраняться и после окончания действия психологических травмирующих стрессоров.
Обсуждение
В будущем точное знание причинно-следственных связей между патогенными факторами боевой обстановки и последствиями БПТ, знания факторов риска и механизмов развития стрессовых расстройств будут полезными для алгоритмов выявления уязвимых лиц, прогнозирования траекторий развития боевой психической патологии, первичной и вторичной психопрофилактики и психологической или медикаментозной коррекции. Нам представляется, что стрессовые расстройства относятся к наиболее теоретически предотвратимым медицинским последствиям войны. Риск ПТСР можно снизить с помощью ранних профилактических вмешательств [12-14]. Однако эти вмешательства требуют настолько существенных затрат, что делает невозможным предлагать их всем лицам, подвергшимся травме, учитывая, что только у незначительного меньшинства из них развивается ПТСР [82-84]. Эти вмешательства не нужны многим пострадавшим, которые выздоравливают спонтанно [13]. Чтобы быть экономически эффективными, необходимы правила прогнозирования риска, чтобы определить, какие лица подвержены высокому риску посттравматического стрессового расстройства. Предпринимались многочисленные попытки создания инструментов прогнозирования риска [9, 85], но достижения молекулярной биологии открывают новые перспективы.
Сложный, комплексный характер боевого стресса и суммарное влияние множества неблагоприятных факторов в развитии боевой психической травмы об-щепризнаны. В разных оригинальных отчетах и метаа-нализах приводятся различные довоенные предикторы, непосредственно боевые стрессоры и послевоенные осложняющие влияния. Не вызывает сомнения, что без их участия не происходит развития большинства психиатрических последствий войны. И здесь главным аргументом является соблюдение двух первых критериев психических реакций К. Ясперса: наличия «повода, ... адекватного данному состоянию», и наличия «понятной связи между содержанием переживания и содержанием аномальной реакции» [86]. Однако ассоциации между многими патогенными факторами боевой обстановки и ПТСР требуют дополнительной проверки. Следует добавить, что сами по себе стрессоры, их характер и интенсивность не объясняют, почему РБС и ПТСР возникают у части ветеранов, подвергшихся мощному психотрав-мирующему воздействию, и не возникают у других, почему психогенные реакции чаще всего скоротечны или протекают регредиентно, а иногда принимают затяжной характер или спонтанно рецидивируют, что входит в противоречие с третьим критерием «настоящей
психической реакции» - тем, что «аномалия с течением времени сходит на нет» [86].
В связи с ПТСР найден широкий спектр вариаций (преимущественно SNP) в различных участках генома, большинство которых представляют собой одновременно локусы риска других психических расстройств, традиционно считающихся в меньшей степени связанными с психогенным фактором. Полигенный механизм может объяснять психопатологические особенности и клини-ко-динамические различия ПТСР, в том числе повторные и подчас спонтанные рецидивы его симптомов. Вместе с тем сложная вариативность генома, ассоциированная не только с ПТСР, но и с множеством других психических расстройств, ставит вопрос как о фенотипиче-ской изменчивости, так и действительной клинической однородности большой выборки ветеранов, на которой осуществлялся поиск ассоциаций.
С учетом нашедшей подтверждение индивидуальной биологической чувствительности к психической травме и склонности к развитию стрессовых расстройств, Р. Йегуда предлагает использовать понятие «расстройства посттравматической чувствительности» (posttraumatic sensitization disorder) [87]. Индивидуальная психологическая чувствительность к стрессу может объясняться тем, что субъективная оценка даже относительно умеренного стрессора в качестве опасного для жизни запускает цепь тех же стрессовых нейробиологи-ческих реакций, что возникают в ситуациях, представляющих прямую угрозу жизни. В клинике это находит свое подтверждение, с одной стороны, в том, что разные люди проявляют патологические реакции в ответ на стрессоры разной тяжести, а с другой - в том, что не каждый индивид реагирует появлением психического расстройства в ответ на стрессоры даже экстремального уровня [88, 89].
Признавая существование персональной биологической и психологической уязвимости к стрессу, нет оснований отвергать психический стресс в качестве основного причинного фактора. Нельзя забывать, что у людей, не переживших травмирующего стресса, не возникают ни психогенные реакции, в том числе РБС, ни ПТСР. Поэтому чуть ли не главный интерес всех биологических исследований ПТСР направлен на выяснение того, каким образом реализуется генетический риск. В этой связи интересным оказалось обнаружение обратной связи между травмирующим стрессом и экспрессией генов, которая регулируется посредством чувствительных к факторам внешней среды механизмов метилирования ДНК и модификации гистонов. Запускаемые эпигенетическими изменениями цепи нейробиологических нарушений могут сохраняться и после окончания действия психологических травмирующих стрессоров. Однако биологические механизмы боевой психической травмы не исчерпываются взаимодействием генетических предпосылок и механизмов регуляции их экспрессии с внешними факторами.
Литература
1. Richardson L.K., Frueh B.C., Acierno R. Prevalence estimates of combat-related post-traumatic stress disorder: critical review. The Australian and New Zealand journal of psychiatry. 2010; 44 (1): 4-19.
2. Литвинцев С.В., Снедков Е.В., Резник А.М. Боевая психическая травма: руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 432 с.
3. Ben B.J., Hayes A.M., Contractor A.A. et al. The structure of co-occurring PTSD and depression symptoms in a cohort of Marines pre- and post-deployment. Psychiatry research. 2018; 259: 442-449.
4. Vaccarino V., Goldberg J., Rooks C. et al. Post-traumatic stress disorder and incidence of coronary heart disease: a twin study. Journal of the American College of Cardiology. 2013; 62 (11): 970-978.
5. Roberts A.L., Agnew-Blais J.C., Spiegelman D. et al. Post-traumatic stress disorder and incidence of type 2 diabetes mellitus in a sample of women: a 22-year longitudinal study. JAMA psychiatry. 2015; 72 (3): 203-210.
6. Beristianos M.H., Yaffe K., Cohen B., Byers A. LPTSD and Risk of Incident Cardiovascular Disease in Aging Veterans. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry. 2016; 24 (3): 192-200.
7. Pollard H. B., Shivakumar C., Starr J. et al. «Soldier's Heart»: A Genetic Basis for Elevated Cardiovascular Disease Risk Associated with Post-traumatic Stress Disorder. Frontiers in molecular neuroscience. 2016; 9: 87.
8. Koenen K. C., Sumner J. A., Gilsanz P. et al. Post-traumatic stress disorder and cardiometabolic disease: improving causal inference to inform practice. Psychological medicine. 2017; 47 (2): 209-225.
9. Kessler R.C., Rose S., Koenen, K.C. et al. How well can post-traumatic stress disorder be predicted from pre-trauma risk factors? An exploratory study in the WHO World Mental Health Surveys. World psychiatry: official journal of the World Psychiatric Association (WPA). 2014; 13 (3): 265-274.
10. Shalev A.Y., Gevonden M., Ratanatharathorn A. et al. Estimating the risk of PTSD in recent trauma survivors: results of the International Consortium to Predict PTSD (ICPP). World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA). 2019; 18 (1): 77-87.
11. Al Jowf G.I., Snijders C., Rutten B. et al. The Molecular Biology of Susceptibility to Post-Traumatic Stress Disorder: Highlights of Epigenetics and Epigenomics. International journal of molecular sciences. 2021; 22 (19): 10743.
12. Kearns M.C., Ressler K.J., Zatzick D., Rothbaum B.O. Early interventions for PTSD: a review. Depression and anxiety. 2012; 29 (10): 833-842.
13. Shalev A.Y., Ankri Y., Israeli-Shalev Y. et al. Prevention of posttraumatic stress disorder by early treatment: results from the Jerusalem Trauma Outreach And Prevention study. Archives of general psychiatry. 2012; 69 (2): 166-176.
14. Shalev A., Liberzon I., Marmar C. Post-Traumatic Stress Disorder. The New England journal of medicine. 2017; 376 (25): 2459-2469.
15. Снедков Е.В. Боевая психическая травма (клинико-патогенетическая динамика, диагностика, лечебно-реабилитационные принципы): дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1997. 456 с.
16. Снедков Е.В., Резник А.М., Трущелев С.А. Реакции боевого стресса: учебное пособие. М.: Медкнига, 2007. 272 с.
17. Психиатрия войн и катастроф. Под ред. В.К. Шамрея. СПб.: СпецЛит, 2015. 431 с.
18. Озерецковский А.И. О душевных заболеваниях в связи с Русско-Японской войной за первый год её. Военно-медицинский журнал. 1905; 3 (10): 361-373.
19. Бехтерев В.М. Война и психозы. Обозр. психиат., не-врол. и эксперим. психол. 1914/1915; 19 (4/6): 317-335.
20. Давиденков С.Н. Об острых травматических психозах. Психиатр. газета. 1915; 21: 341-347.
21. Суханов С.А. Материалы к вопросу о психозах военного времени. Психиатр. газета. 1915; 7: 106-108; 11: 165-167; 13: 204-207; 17: 271-272.
22. Юрман Н.А. Неврастенические психозы военного времени. Психиатр. газета. 1915; 9: 139-142.
23. Глекель М.С. Организация невропсихиатрической помощи в американской и английской армиях во время Мировой войны. Военно-санитарное дело. 1938; 1: 68-78.
24. Пуссепп Л.М. Травматический невроз военного времени (клинический очерк на основании собственных наблюдений). Петроград: Практическая медицина, 1916. 84 с.
25. Осипов В.П. Психозы и психоневрозы войны. Л.; М., 1934.
26. Резник А.М., Сюняков Т.С. Щербаков Д.В., Мартынюк Ю.Л. Психотические расстройства у ветеранов локальных войн. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. 2020; 120 (6): 31-36.
27. Тимофеев Н.Н. Опыт организации психиатрической службы в период Отечественной войны. Тез. докладов юбилейной сессии Центрального научно-исследовательского института психиатрии Наркомздрава РСФСР. М., 1945: 23-26.
28. Ireland M.R., Bostwick M.J. Why we need military psychiatrists: 20th century US military psychiatry and proposal for the future. Milit. Med. 1997; 162 (4): 278-282.
29. Shively C.A., Register T.C., Clarkson T.B. Social stress, visceral obesity, and coronary artery atherosclerosis: product of a primate adaptation. American journal of primatology. 2009; 71 (9): 742-751.
30. Sherin J.E., Nemeroff C.B. Post-traumatic stress disorder: The neurobiological impact of psychological trauma. Dialogues Clin. Neurosci. 2011; 13: 263-278.
31. Kessler R.C., Sonnega A., Bromet E. et al. Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Archives of general psychiatry. 1995; 52 (12): 1048-1060.
32. Kilpatrick D.G., Ruggiero K.J., Acierno R. et al. Violence and risk of PTSD, major depression, substance abuse/dependence, and comorbidity: results from the National Survey of Adolescents. Journal of consulting and clinical psychology. 2003; 71 (4): 692-700.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
Fogle B.M., Tsai J., Mota N. et al. The National Health and Resilience in Veterans Study: A Narrative Review and Future Directions. Frontiers in psychiatry. 2020; 11: 538218.
Mota N.P., Cook J.M., Smith N.B. et al. Posttraumatic stress symptom courses in U.S. military veterans: A seven-year, nationally representative, prospective cohort study. Journal of psychiatric research. 2019; 119: 23-31. Hoge C.W., McGurk D., Thomas J.L. et al. Mild traumatic brain injury in U.S. Soldiers returning from Iraq. The New England journal of medicine. 2008; 358 (5): 453-463. Xue C., Ge Y., Tang B. et al. A meta-analysis of risk factors for combat-related PTSD among military personnel and veterans. PLoS One. 2015; 10 (3): e0120270. Booth-Kewley S., Larson G.E., Highfill-McRoy R.M. et al. Correlates of posttraumatic stress disorder symptoms in Marines back from war. Journal of traumatic stress. 2010; 23 (1): 69-77.
Macgregor A.J., Tang J.J., Dougherty A.L., Galarneau M.R. Deployment-related injury and posttraumatic stress disorder in US military personnel. Injury. 2013; 44: 1458-1464.
Overstreet C., DeViva J.C., Amstadter A. et al. Resilience to traumatic stress in U.S. military veterans: Application of a novel classification approach in a nationally representative sample. Journal of psychiatric research. 2021; 140: 301-307.
Rubin D.C., Berntsen D., Bohni, M.K. A memory-based model of posttraumatic stress disorder: evaluating basic assumptions underlying the PTSD diagnosis. Psychological review. 2008; 115 (4): 985-1011.
Zohar J., Fostick L., Cohen A. et al. Risk factors for the development of posttraumatic stress disorder following combat trauma: a semiprospective study. The Journal of clinical psychiatry. 2009; 70 (12): 1629-1635. Zaidi L.Y., Foy D.W. Childhood abuse experiences and combat-related PTSD. Journal of traumatic stress. 1994; 7 (1): 33-42.
Forbes D., Creamer M., Allen N. et al. The MMPI-2 as a predictor of symptom change following treatment for posttraumatic stress disorder. Journal of Personality Assessment. 2002; 79 (2): 321-336.
Сукиасян С.Г., Тадевосян М.Я. Роль личности в развитии боевого посттравматического стрессового расстройства. Психолог. 2013; 2: 258-308. Фастовцов Г.А. Особенности вызванных стрессом психических расстройств у совершивших криминальные действия комбатантов. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2009; 109 (12): 41-45. Nock M.K., Kaufman J., Rosenheck R.A. Examination of predictors of severe violence in combat-exposed Vietnam veterans. Journal of traumatic stress. 2001; 14 (4): 835-841. Forbes D., Lloyd D., Nixon R.D. et al. A multisite randomized controlled effectiveness trial of cognitive processing therapy for military-related posttraumatic stress disorder. Journal of anxiety disorders. 2012; 26 (3): 442-452.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
Thomas M.M., Harpaz-Rotem I., Tsai J. et al. Mental and Physical Health Conditions in US Combat Veterans: Results From the National Health and Resilience in Veterans Study. The primary care companion for CNS disorders. 2017; 19 (3): 10.4088/PCC.17m02118. Herzog S., Fogle B.M., Harpaz-Rotem I. et al. Dissociative Symptoms in a Nationally Representative Sample of Trauma-Exposed U.S. Military Veterans: Prevalence, Comorbidities, and Suicidality. Journal of affective disorders. 2020; 272: 138-145.
Mota N., Tsai J., Kirwin P.D. et al. Late-life exacerbation of PTSD symptoms in US veterans: results from the National Health and Resilience in Veterans Study. The Journal of clinical psychiatry; 2016; 77 (3): 348-354. Brewin C.R., Andrews B., Valentine J.D. Meta-analysis of risk factors for posttraumatic stress disorder in trauma-exposed adults. Journal of consulting and clinical psychology. 2000; 68 (5): 748-766.
Isaacs K., Mota N.P., Tsai J. et al. Psychological resilience in U.S. military veterans: A 2-year, nationally representative prospective cohort study. Journal of psychiatric research. 2017; 84: 301-309.
Asch R.H., Kachadourian L., Southwick S.M. et al. Psychological Resilience to the Challenges of Physical Aging in Older U.S. Veterans: Results From the 2019-2020 National Health and Resilience in Veterans Study. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry. 2021; 29 (12): 1280-1285. Armour C., Tsai J., Durham T.A. et al. Dimensional structure of DSM-5 posttraumatic stress symptoms: support for a hybrid Anhedonia and Externalizing Behaviors model. Journal of psychiatric research. 2015; 61: 106-113. Wisco B.E., Marx B.P., Wolf E.J. et al. Posttraumatic stress disorder in the US veteran population: results from the National Health and Resilience in Veterans Study. The Journal of clinical psychiatry. 2014; 75 (12): 1338-1346. Sippel L.M., Mota N.P., Kachadourian L.K. et al. The burden of hostility in U.S. Veterans: Results from the National Health and Resilience in Veterans Study. Psychiatry research. 2016; 243: 421-430.
Sharma V., Marin D.B., Koenig H.K. et al. Religion, spirituality, and mental health of U.S. military veterans: Results from the National Health and Resilience in Veterans Study. Journal of affective disorders. 2017; 217: 197-204. McGuire A.P., Fogle B.M., Tsai J. et al. Dispositional gratitude and mental health in the U.S. veteran population: Results from the National Health and Resilience Veterans Study. Journal of psychiatric research. 2021; 135: 279-288. Tsai J., El-Gabalawy R., Sledge W.H. et al. Post-traumatic growth among veterans in the USA: results from the National Health and Resilience in Veterans Study. Psychological medicine. 2015; 45 (1): 165-179. Nugent N.R., Amstadter A.B., Koenen K.C. Genetics of post-traumatic stress disorder: informing clinical conceptualizations and promoting future research. American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics. 2008; 148C (2): 127-132.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
Lyons M.J., Goldberg J., Eisen S.A. et al. Do genes influence exposure to trauma? A twin study of combat. American journal of medical genetics. 1993; 48 (1): 22-27. True W.R., Rice J., Eisen S.A. et al. A twin study of genetic and environmental contributions to liability for posttraumatic stress symptoms. Archives of general psychiatry. 1993; 50 (4): 257-264.
May F.S., Chen Q.C., Gilbertson M.W. et al. Cavum septum pellucidum in monozygotic twins discordant for combat exposure: relationship to posttraumatic stress disorder. Biological psychiatry. 2004; 55 (6): 656-658. Gurvits T.V., Metzger L.J., Lasko N.B. et al. Subtle neurologic compromise as a vulnerability factor for combat-related posttraumatic stress disorder: results of a twin study. Archives of general psychiatry. 2006; 63 (5): 571-576. Kremen W.S., Koenen K.C., Afari N., Lyons M.J. Twin studies of posttraumatic stress disorder: differentiating vulnerability factors from sequelae. Neuropharmacology. 2012; 62 (2): 647-653.
Wolf E.J., Miller M.W., Sullivan D.R. et al. A classical twin study of PTSD symptoms and resilience: Evidence for a single spectrum of vulnerability to traumatic stress. Depression and anxiety. 2018; 35 (2): 132-139. Nievergelt C.M., Ashley-Koch A.E., Dalvie S. et al. Genomic Approaches to Posttraumatic Stress Disorder: The Psychiatric Genomic Consortium Initiative. Biological psychiatry. 2018; 83 (10): 831-839.
Nievergelt C.M., Maihofer A.X., Klengel T. et al. International meta-analysis of PTSD genome-wide association studies identifies sex- and ancestry-specific genetic risk loci. Nat Commun. 2019; 10 (1): 4558.
Gelernter J., Sun N., Polimanti R. et al. Genome-wide association study of post-traumatic stress disorder reexperienc-ing symptoms in >165,000 US veterans. Nature neuroscience. 2019; 22 (9): 1394-1401.
Duncan L.E., Ratanatharathorn A., Aiello A.E. et al. Largest GWAS of PTSD (N = 20 070) yields genetic overlap with schizophrenia and sex differences in heritability. Molecular psychiatry. 2018; 23 (3): 666-673.
Lawford B.R., Young R., Noble E.P. et al. The D2 dopamine receptor (DRD2) gene is associated with co-morbid depression, anxiety and social dysfunction in untreated veterans with post-traumatic stress disorder. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists, 2006; 21 (3): 180-185.
Wooley C.F. Jacob Mendez DaCosta: medical teacher, clinician, and clinical investigator. The American journal of cardiology. 1982; 50 (5): 1145-1148.
Bremner J.D., Wittbrodt M.T., Shah A.J. et al. Confederates in the Attic: Posttraumatic Stress Disorder, Cardiovascular Disease, and the Return of Soldier's Heart. The Journal of nervous and mental disease. 2020; 208 (3): 171-180.
Vaccarino V., Goldberg J., Magruder K.M. et al. Posttraumatic stress disorder and incidence of type-2 diabetes: a prospective twin study. J. Psychiatr. Res. 2014; 56: 158-164.
75.
76.
77.
78.
79.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88. 89.
Song H., Fang F., Tomasson G. et al. Association of Stress-Related Disorders With Subsequent Autoimmune Disease. JAMA. 2018; 319 (23): 2388-2400. Vinkers C.H., Kalafateli A.L., Rutten B.P. et al. Traumatic stress and human DNA methylation: a critical review. Epi-genomics. 2015; 7 (4): 593-608.
Blacker C.J., Frye M.A., Morava E. et al. A Review of Epige-netics of PTSD in Comorbid Psychiatric Conditions. Genes, 2019; 10 (2): 140.
Bam M., Yang X., Zho, J. et al. Evidence for Epigenetic Regulation of Pro-Inflammatory Cytokines, Interleukin-12 and Interferon Gamma, in Peripheral Blood Mononuclear Cells from PTSD Patients. Journal of neuroimmune pharmacology: the official journal of the Society on Neuroimmune Pharmacology. 2016; 11 (1): 168-181. Smith A.K., Conneely K.N., Kilaru V. et al. Differential immune system DNA methylation and cytokine regulation in post-traumatic stress disorder. American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics: the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics. 2011; 156B (6): 700-708.
Rusiecki J.A., Byrne C., Galdzicki Z. et al. PTSD and DNA Methylation in Select Immune Function Gene Promoter Regions: A Repeated Measures Case-Control Study of U.S. Military Service Members. Frontiers in psychiatry. 2013; 4: 56. Watkins L.E., Harpaz-Rotem I., Sippel L.M. et al. Hostility and telomere shortening among U.S. military veterans: Results from the National Health and Resilience in Veterans Study. Psychoneuroendocrinology. 2016; 74: 251-257. Kessler R.C. Posttraumatic stress disorder: the burden to the individual and to society. The Journal of clinical psychiatry. 2000; 61 (5): 4-14.
Roberts A.L., Gilman S.E., Breslau J. et al. Race/ethnic differences in exposure to traumatic events, development of post-traumatic stress disorder, and treatment-seeking for post-traumatic stress disorder in the United States. Psychological medicine. 2011; 41 (1): 71-83. Horn S.R., Charney D.S., Feder A. Understanding resilience: New approaches for preventing and treating PTSD. Experimental neurology. 2016; 284 (B): 119-132. Shalev A.Y., Gevonden M., Ratanatharathorn A. et al. Estimating the risk of PTSD in recent trauma survivors: results of the International Consortium to Predict PTSD (ICPP). World psychiatry: official journal of the World Psychiatric Association (WPA). 2019; 18 (1): 77-87. Ясперс К. Общая психопатология. Пер. с нем. М.: Практика, 1997. 1056 с.
Yehuda R., LeDoux J. Response variation following trauma: a translational neuroscience approach to understanding PTSD. Neuron. 2007; 56 (1): 19-32. Линдауэр Р.Й.Л., Карльер И.В.Е., Герсонс Б.П.Р. Нейро-биология посттравматического стрессового расстройства. Социальная и клиническая психиатрия. 2003; 13 (1): 146-150.
Black P.H., Garbutt L.D. Stress, inflammation and cardiovascular disease. Journal of psychosomatic research. 2002; 52 (1): 1-23.
Ежегодные декабрьские чтения
Достижения и перспективы клинической эндокринологии
13 декабря 2022 Москва
Председатели:
Петунина Нина Александровна — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, главный внештатный консультант по эндокринологии Управления делами Президента Российской Федерации, главный внештатный специалист эндокринолог Минздрава России в Центральном федеральном округе
Мкртумян Ашот Мусаелович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, руководитель научного отдела эндокринных и метаболических нарушений ГБУЗ «Московский клинический научный центр имени A.C. Логинова» Департамента здравоохранения Москвы
Место проведения: г. Москва, здание правительства Москвы, ул. Новый Арбат, д. 36
Конференция проходит аккредитацию в Координационном совете по развитию непрерывного медицинского и фармацевтического образования (НМО) Минздрава России
Предварительная регистрация и подробная информация на сайте www.eecmedical.ru, по тел. +7 (Д99) 728-06-38
Мел-практикум GEC Medical j
Educational Event Coordinator ^
