CC BY
68УДК 612.821: 665.52. -612.86: 615.01: 547.913
ОБЗОР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ОСНОВНЫХ КОМПОНЕНТОВ ЭФИРНЫХ МАСЕЛ
В. В. Тонковцева*, Н. А. Цубанова**, В. В. Наговская*, В. В. Сойко***,
А. В. Любарский**** * Лаборатория Фитореабилитации человека, Никитский ботанический сад - Национальный Научный Центр, г. Ялта, Республика Крым, Россия **Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина ***ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, Россия ****Медицинский центр ГАРМОНИЯ МЕД, Россия
Резюме. В обзоре приведен анализ научных публикаций по результатам доклинического изучения психофизиологического действия основных компонентов эфирных масел. Большинство компонентов эфирных масел характеризуется психотропной активностью. Механизм психофизиологического воздействия подобен классическим лекарственным препаратам и реализуется через ГАМКергические и бензодиазепиновые рецепторы.
Ключевые слова: доклинические исследования, компоненты эфирных масел, фармакологическая активность, психофизиологическое воздействие.
Эфирные масла по своему составу представляют собой многокомпонентную систему с полимодальным механизмом фармакологического воздействия. Актуальным вопросом современной ароматерапии является изучение механизмов реализации биологического действия основных компонентов эфирных масел, что даст возможность структурировать накопленный ранее обширный эмпирический опыт психофизиологического воздействия эфирных масел (ЭМ) на организменном уровне.
Данный обзор посвящен доклиническим исследованиям основных компонентов эфирных масел. В доступной нам литературе было обнаружено 16 таких источников посвященных изучению 13 основных компонентов эфирных масел.
Одним из часто встречающихся компонентов многих эфирных масел ароматических растений, является монотерпеноидный спирт терпинен-4-ол. На моделях судорог разного генеза у мышей была изучена фармакологическая активность данного компонента в дозах 100, 200 и 300 мг/кг (D.P. de Sousa, 2009) [1]. Конвульсии индуцировали введением пенти-лентетразола, пикротоксина, а также моделировали электрошоковый припадок. Введение мышам терпинен-4-ол на всех экспериментальных моделях вызвало значительное снижение спонтанной двигательной активности с 30 по 120 мин после введения конвульсиогена. Терпинен-4-ол вызывал значительное дозозависимое увеличение продолжительности сна у мышей. По результатам экспериментов, можно сделать вывод, что терпинен-4-ол оказывает выраженное седативное действие на центральную нервную систему (ЦНС) и значительную противосудорожную активность, причем максимальным противосудорожным действием характеризуется доза 300 мг/кг.
Ученые F. Nobrega и др. (2015) [2] изучали противосудорожную активность этого же компонента эфирных масел. Авторы данного исследования в эксперименте на мышах линии Swiss и крысах линии Wistar вводили терпинен-4-ол внутрибрюшинно в дозах от 25 до 200 мг/кг, на фоне конвульсий индуцированных введением 3-меркаптопропионовой кислоты. Доказана выраженная противосудорожная активность терпинен-4-ола, механизм реализации которой связан с модуляцией ГАМКергической системы, снижением натриевого тока через потенциал-зависимые натриевые каналы. Также установлено, что терпинен-4-ол не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами.
Монотерпеновое соединение (-) -линалоол, которое обычно встречаются в качестве основного компонента разных эфирных масел было изучено V. Coelho с соавт. (2013) [3]. Мыши получали (-) - линалоол в дозах 10, 50, 100 или 200 мг/мг, внутрибрюшинно, антидепрессивный эффект оценивали в тесте подвешивания за хвост. Животные, которые получали дозы 100 и 200 мг/кг характеризовались достоверным уменьшением времени неподвижности, что свидетельствует о выраженном антидепрессивном действии (-) -линалоола.
В работе L. Guzman-Gutierrez (2015) [4] изучены механизмы антидепрессивной активности линалоола и S-пинена на мышах в тесте принудительного плавания. Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно. Для оценки возможного вклада серотонинергической системы, животные были предварительно обработаны с WAY 100635 (антагонист рецептора 5-НТ 1А) и PCPA (ингибитор синтеза серотонина). Для оценки участия норадренергической системы, животным был предварительно введен один из маркеров: йохимбин (антагонист альфа-рецепторов), пропранолол (антагонист бета-рецепторов) и нейротоксин DSP-4 (нора-дренергический нейротоксин). Установлено, что линалоол и бета-пинен оказывают значительный антидепрессивный эффект, который реализуется посредством взаимодействия с моноаминергической системой.
В исследовании R. Videira (2014) [5] установлено, что 2,3,4,4-тетраметил-5-метиленциклопент-2-енон, основной компонент ЭМ Lavandula luisieri, оказывает позитивный эффект в терапии экспериментальной болезни Альцгеймера, благодаря тому, что хорошо проникает через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер, ингибирует аспарагиновую протеазу, участвующую в синтезе бета -амилоида, что является ключевым звеном в эффективной терапии экспериментальной болезни Альцгеймера у мышей.
Изучению возможного анальгетического действия компонента эфирных масел цитро-неллаля посвящена работа M. S. Melo (2010) [6]. Монотерпен цитронеллаль является, одним из основных компонентов эфирных масел различных ароматических видов растений. В данном исследовании оценивали его антиноцицептивные свойства. После внутрибрюшин-ного введения (50, 100 и 200 мг / кг), цитронеллаль индуцирует у мышей снижение спонтанной активности, атаксии, анальгезии и седации. Цитронеллаль достоверно увеличивает фенобарбиталовый сон, значительно снижает количество уксуснокислых корчей. В тесте «hot-plate» цитронеллаля демонстрирует достоверное болеутоляющее действие центрального характера (р <0,05).
В работе P. B. Gomes (2010) [7] приведены результаты доклинического изучения монотерпена 1,4-цинеола в классических моделях депрессии и тревоги (тест приподнятого крестообразного лабиринта, тест открытое поле, фенобарбиталовый сон, принудительное плавание, подвешивание за хвост, тест вращающегося стержня). 1,4-цинеол вводили мышам внутрижелудочно (100, 200 и 400 мг/кг), как препараты сравнения были выбраны диазепам (1 или 2 мг/кг) и имипрамин (10 или 30 мг/кг). Проанализировав все изученные параметры, можно сделать вывод, что 1, 4 -цинеол не оказывал существенного влияния на общую двигательную активность в разных тестах, при этом значительно уменьшал время неподвижности в тесте подвешивания за хвост и не нарушал координацию движений в тесте вращающегося стержня в отличие от диазепама и имипрамина. Таким образом, 1,4-ци-неол, можно рассматривать как перспективное анксиолитическое средство не вызывающее заторможенности и нарушения координации движений.
Изучению активности (-) - миртенола посвящена работа C. М. Moreira (2014) [8]. Анк-сиолитическую активность (-) -миртенола изучали при его введении крысам самцам и тестировали на моделях подвешенного крестообразного лабиринта, открытого поля и в тесте вращающегося стрежня. Установлена выраженная анксиолитическая активность (-) -миртенола, которая реализуется за счет ГАМКергической передачи.
Интересным объектом, с точки зрения, доклинической фармакологии является мо-нотерпеноид карвакрол, который присутствует во многих эфиромасличных растениях и обладает анальгетической активностью с неизвестным механизмом действия, изучению которого и была посвящена работа H. C. Joca (2012) [9]. Установлено, что карвакрол блокирует возбудимость седалищного нерва у крыс в зависимости от концентрации, Кроме того, блокировал генерацию потенциалов действия неповрежденных нейронов ганглий спинного мозга, не изменяя при этом потенциал покоя и входное сопротивление. Карвакрол уменьшил потенциалзависимый ток ионов натрия в диссоциированных нейронах, что свидетельствует о том, что это соединение действует как местный анестетик.
Изучению фармакологического воздействия этого же вещества посвящена работа M. Zotti (2013) [10]. Доказано, что при введении крысам карвакрола в течение семи дней (12,5 мг/кг внутрижелудочно) наблюдается увеличение уровня дофамина и серотонина в префронтальной коре и гиппокампе. При повышении дозы карвакрола до 450 мг/кг (однократно, внутрижелудочно) концентрация дофамина в гиппокампе животных значительно снижается, содержание серотонина в префронтальной коре или в гиппокампе уменьшается. Механизм действия низких доз карвакрола связан с влиянием на активность нейронов головного мозга посредством модуляции нейротрансмиттеров.
В исследовании P. M. Galdino (2012) [11] изучена анкисолитическая активность бета-кариофиллена, основного действующего вещества ЭМ Spiranthera odoratissima A. St. Hil. (leaves). Бета-кариофиллен вводили мышам самцам в дозах 50, 100, 200 и 400 мг/кг. Установлен выраженный дозозависимый анксиолитический эффект бета-кариофиллена на классических моделях доклинической фармакотревоги и депресии. Авторами установлено, что механизм анксиолитического эффекта реализуется без взаимодействия с серотонино-выми и бензодиазепиновыми рецепторами.
Изучению острой токсичности и анксиолитической активности (+) - лимонен эпоксида посвящено исследование A.A. de Almeida (2012) [12]. LD 50 лимонен эпоксида при внутрибрю-шинном введении составляет 4,0 г /кг. Также изучали токсичность вещества при внутри-брюшинном введении мышам в дозах 25, 50 и 75 мг/кг. Животных наблюдали в течение 14 дней, токсических проявлений не установлено. В тесте открытого поля, (+)-лимонен эпоксид при введении в дозах 25, 50 и 75 мг/кг значительно уменьшал двигательную активность мышей (р<0,001). Как препарат сравнения использовали диазепам. В тесте приподнятого крестообразного лабиринта (+)-лимонен эпоксид увеличивал время нахождения в освещенном рукаве. Авторы делают вывод, что изучаемое вещество не оказывает токсических эффектов в низких дозах и проявляет выраженный седативный и анксиолитический эффект, который может включать в себя воздействие на рецепторы бензодиазепинового типа.
Авторами P. S. Siqueira-Lima (2014) [13] на модели местного альгогенного воздействия (обработка верхней губы мышей формалином (2 %); капсаицином (2,5 %) или глутаматом (2,5 %) установлен антиноцецептивный эффект бета-циклодекстрина (компонента ЭМ Lippia grata Leaf), который вводили мышам линии Swiss в дозах 6, 12 или 24 мг/кг. По результатам исследования установлено, что введение бета-циклодекстрина активировало участки двигательной зоны коры больших полушарий.
Снотворное, противосудорожное и анксиолитическое действие установлено для 1-нитро-2-фенилэтана, компонента ЭМ Dennettia tripetala G. Baker (Annonaceae) I. A. Oyemitan (2013) [14]. Была определена острая токсичность 1-нитро-2-фенилэтана, которая составила: ЛД50-490 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Для изучения фармакологической активности 1-нитро-2-фенилэтан вводили в диапазоне доз 50-400 мг/кг, внутрибрюшинно. Как препарат сравнения использовали диазепам. Исследование показало, что 1-нитро-2-фенилэтана проявляет значительный дозозависимый снотворный, противосудо-рожный и анксиолитический эффекты и именно это соединение отвечает за нейрофарма-кологические эффекты ЭМ Dennettia tripetala G. Baker.
При изучении фармакологической активности лимонена (циклический терпен из цитрусовых эфирных масел) J. Yun (2014) [15] установлено, что он значительно ингибирует выработку серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). У крыс после предварительного введения метамфетамина лимонен значительно снижал двигательную гиперактивность. Кроме того, лимонен повышал уровень дофамина в головном мозге крыс, получавших метамфе-тамин. Эти результаты свидетельствуют, о значительной психомодулирующей активности лимонена на фоне метамфетаминовой психостимуляции.
Изучению влияния ингаляций цитронеллы выделенной из ЭМ Cymbopogon Nardus L. (Poaceae) посвящена работа I. Batubara (2015) [16]. Взрослых крыс самцов, держали на высокожировой диете в течении 5 недель, при этом опытная группа вдыхала масло цитронеллы, содержащей R - (+) - цитронеллаль и бета-цитронеллол. Результаты показали, что вдыхание бета-цитронеллола способствовало снижению потребления корма. Как следствие, процент прироста массы тела снизился по сравнению с таковым в контрольной группе, уровень холестерина в крови крыс вдыхавших цитронеллу был значительно снижен. Концентрация функциональных ферментов печени существенно не отличались между группами. Таким образом, вдыхание цитронеллы способствует снижению массы тела за счет снижения аппетита, без каких-либо выраженных изменений концентрации ферментов печени.
Краткая характеристика, объектов, дизайна исследования и установленных фармакологических эффектов эфирных масел приведена таблице.
Анализируя доступный экспериментальный материал можно сделать следующие выводы.
Эфирные масла можно рассматривать как высокоактивные фармакологические ингредиенты, имеющие прогрессивно увеличивающуюся базу доклинических исследований.
Фармакологическая активность эфирных масел в доклинических исследованиях проводилась на грызунах (лабораторные мыши и крысы).
Таблица.
Фармакологическая активность основных компонентов эфирных масел в
доклинических исследованиях
№ Изучаемое вещество Лабораторные животные экспериментальная модель /тест Путь введения Фармакологическое действие источник
Компоненты эф »ирных масел
1 терпинен-4-ол мыши конвульсии, вызванные введением пентиленте-тразола, электрошоковый припадок введение в дозах от 100, 200 и 300 мг/кг Противосудо- рожное Седативное D.P. de Sousa, 2009
2 терпинен-4-ол мыши линии Swiss, крысы линии Wistar конвульсии, вызванные введением 3-меркап-то-пропионовой кислоты внутрибрю-шинно в дозах от 25 до 200 мг/кг Противосудо-рожное F. Nobrega, 2015
3 (-) - лина-лоол мыши тест подвешивания за хвост внутрибрю-шинно в дозах от 10, 50, 100 и 200 мг/кг Антидепрессивное V. Coelho, 2013
4 линалоол, S-пинен мыши тест принудительного плавания + изучение механизмов действия внутрибрю-шинное введение Антидепрессивный эффект, через взаимодействие с моноами-нергической системой L. Guzman-Gutierrez,2015
5 2,3,4,4- тетра-метил- 5-метилен- циклопент- 2-енон мыши изучение механизма фармакологической активности при болезни Альцгей-мера у мышей Ингибиро-вание аспа-рагиновй протеазы бета-амилоида R. Videira, 2014
6 цитронел-лаль мыши модель уксуснокислых корчей, тест «hot-plate», формалиновый сон внутрибрю-шинное введение в дозе 50, 100 и 200 мг / кг Седативное Анальгетиче- ское M. S. Melo, 2010
7 1,4-цинеол мыши Тест приподнятого крестообразного лабиринта, тест открытое поле, фенобар-биталовый сон, принудительное плавание, подвешивание за хвост, тест вращающегося стержня Внутрижелу-дочно в дозах 100,200 и 400 мг/кг, диазепам, 1 или 2 мг/кг, имипрамин, 10 или 30 мг/кг Анксиоли-тическое без нарушения координации и заторможенности P.B. Gomes, 2010
8 (-) - мирте-нол крысы самцы Тест приподнятого крестообразного лабиринта, тест открытое поле, тест вращающегося стержня введение вну-трижелудочное Анксиоли-тическое за счет ГАМК-ергической передачи C. М. Moreira, 2014
9 карвакрол крысы Изучение механизмов анальгети-ческого действия на ганглиях спинного мозга крыс не указано Анальгетиче-ское Местный анестетик H.C. Joca, 2012
10 карвакрол крысы Изучение влияние на уровень дофамина и серото-нина в головном мозге Тест принудительного плавания введение в дозе 12,5 мг/ кг внутрижелу-дочно, 7 дней внутрижелу-дочно, однократно 150 и 450 мг/кг В малых дозах повышает уровень дофамина и серотонина M. Zotti, 2013
11 бета-карио- мыши самцы тест открытое введение в Дозозависи- P.M. Galdino,
филлен поле, тест приподнятого крестообразного лабиринта, тест вращающегося стержня, фено-барбиталовый сон дозах 50, 100, 200 и 400 мг/ кг мое анксио-литическое, не связанное с влиянием на серотони-новые рецепторы (5-НТ1А) и бензодиа-зепиновые рецепторы 2012
12 (+)-лимонен мыши Острая токсич- LD 50 при вну- Низкая ток- A.A. de
эпоксид ность Тест открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта трибрюшин-ном введении -4,0 г /кг. Внутрибрю-шинное введение 25, 50 и 75 мг/кг сичность Седативное, Анксиолити-ческое Almeida, 2012
13 1-нитро-2- мыши Острая токсич- ЛД50-490 мг/ Малотоксич- I.A. Oyemitan,
фенилэтана ность. Лекарственный сон, индуцированные стрихнином конвульсии, тест приподнятого крестообразного лабиринта кг (внутрибрюшинно). Диапазон доз 50-400 мг/кг, внутрибрю-шинно ное, Снотворное, Противо- судорожное, Анксиолити- ческое 2013
14 бета-цикло- мыши линии Модель местной внутрижелу- Анальгетиче- P.S. Siqueira-
декстрин Swiss альгезии дочное введение в дозе 506, 12 и 24 мг / кг ское Lima, 2014
15 лимонен крысы Метамфетамино-вая психостимуляция внутрижелу-дочное введение Психомодули-рующее (се-дативное на фоне стимуляции метам-фетамином) J. Yun, 2014
16 цитронелла взрослые кры- Модель метаболи- Ингаляции Способствует I. Batubara,
сы самцы ческого ожирения цитронеллы в течении 5 недель снижению аппетита и массы тела 2015
Эфирные масла оказывают выраженное воздействие на организм при разных путях введения: ингаляции, внутрижелудочное введение, внутрибрюшинное введение. Особо следует отметить, что масла эфиромасличных растений и их компоненты оказывают мощное биологическое воздействие на организм даже в условиях ансомнии.
Широкая линейка изучаемых на доклиническом этапе эфирных масел оказывает в основном психофармакологическую активность. Преобладающее большинство исследований посвящено изучению анксиолитического, антидепрессивного и седативного эффектов, а также механизмов их реализации.
Анализируя вышеприведенный материал, необходимо отметить, что изученные компоненты эфирных масел оказывают выраженное психофизиологическое действие на уровне традиционных препаратов сравнения применяемых в среднетерапевтических дозах.
Полученные результаты, основанные на базе доклинических исследований, позволяют рассматривать данные компоненты эфирных масел, как перспективный фармакологический объект с высокой эфективностью и хорошим профилем безопасности. Продолжение исследований в данном направлении, скорее всего позволит ввести эфирные масла и их компоненты в классические схемы лекарственной терапии многих заболеваний человека.
Список литературы.
1. de Sousa D. P., Nobrega F.F, de Morais L. C. Evaluation of the Anticonvulsant Activity of Terpinen-4-ol
// Zeitschrift Fur Naturforschung Section C-A. Journal Of Biosciences. - 2009. - Vol.64 (1-2). -P. 1-5.
2. Nobrega F.F, Salvadori M. G., Masson C. J. Monoterpenoid Terpinen-4-ol Exhibits Anticonvulsant Activity
in Behavioural and Electrophysiological Studies // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2014. -Vol.10. -P. 1155-1160.
3. Coelho V., Mazzardo-Martins L., Martins D. F. Neurobehavioral and genotoxic evaluation of (-)-linalool in
mice // Journal of Natural Medicines. - 2013. -Vol.67 (4). - P. 876-880.
4. Guzman-GutierrezL., BoniUa-JaimeH., Gomez-CansinoR. Linalool and beta-pinene exert their antidepressant-
like activity through the monoaminergic pathway // Life Sciences. - 2015.- Vol.128. - P. 24-29.
5. Videira R., Castanheira P., Graos M. Dose-Dependent Inhibition of BACE-1 by the Monoterpenoid 2,3,4,4-Tetramethyl-5-methylenecyclopent-2-enone in Cellular and Mouse Models of Alzheimer's Disease // Journal of Natural Products. - 2014. - Vol.77 (6). -P. 1275-1279.
6. Melo M.S, Sena L. C., Barreto F. J. Antinociceptive effects of citronellal in mice // Pharmaceutical Biology. -
2010. -Vol.48 (4). -Р.411-416.
7. Gomes P. B., Feitosa M. L., Gomes S. M. Anxiolytic-like effect of the monoterpene 1,4-cineole in mice // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2010. - Vol. 96 (3). - Р.287-293.
8. Moreira C. М., Salvadori S. S., de Almeida C. Anxiolytic-like effects and mechanism of (-)-myrtenol: A monoterpene alcohol // Neuroscience Letters. - 2014. -Vol.579. - Р.119-124.
9. Joca H. C., Cruz-Mendes Y., Oliveira-Abreu К. Carvacrol Decreases Neuronal Excitability by Inhibition of
Voltage-Gated Sodium Channels // Journal of Natural Products. - 2012. -Vol.75 (9). -Р.1511-1517.
10. Zotti M., Colaianna M., Morgese M. G. Carvacrol: From Ancient Flavoring to Neuromodulatory Agen // Molecules. - 2013. -Vol.18 (6). - Р.6161-6172.
11. Galdino P. M., Nascimento M. М., Florentino I. F. The anxiolytic-like effect of an essential oil derived from Spiranthera odoratissima A. St. Hil. leaves and its major component, beta-caryophyllene, in male mice // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2012. -Vol.38 (2). - Р.276-284.
12. de Almeida A. A., Costa J. P., de Carvalho R. B. Evaluation of acute toxicity of a natural compound (+)-limonene epoxide and its anxiolytic-like action // Brain Research. - 2012. -Vol.1448. - Р.56-62.
13. Siqueira-Lima P. S., Araujo А. А, Lucchese A. M. Beta-Cyclodextrin Complex Containing Lippia grata Leaf Essential Oil Reduces Orofacial Nociception in Mice - Evidence of Possible Involvement of Descending Inhibitory Pain Modulation Pathway // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2014.-Vol.114 (2). -Р.188-196.
14. Oyemitan I. A., Akanmu M. A. Hypnotic, anticonvulsant and anxiolytic effects of 1-nitro-2-phenylethane isolated from the essential oil of Dennettia tripetala in mice // Phytomedicine. - 2013. -Vol.20 (14). -Р.1315-1322.
15. Yun J. Limonene inhibits methamphetamine-induced locomotor activity via regulation of 5-HT neuronal function and dopamine release // Phytomedicine. - 2013.м- Vol.21 (6). - Р.883-887.
16. Batubara I., Suparto I.H, Sadiah S. Effects of Inhaled Citronella Oil and Related Compounds on Rat Body Weight and Brown Adipose Tissue Sympathetic Nerve // Nutrients. - 2015. -Vol.7 (3). - Р.1859-1870.
experimental investigations psycho-physical activity main components of
ESSENTIAL OILS
VV Tonkovtseva * NA Tsubanova **, VVNagovskaya *, VV Soyko ***, AVLyubarskii **** * Laboratory of Human Fitoreabilitatsii, Nikita Botanical Garden - National Scientific Center, g.
Yalta, Respublika Krym, Russia ** National University of Pharmacy, Kharkov, Ukraine *** IN FGAOU "Crimean Federal University named after VI Vernadsky," Crimea State Medical
University named after S. I. Georgievsky, Russia **** Medical Center HARMONY MED, Russia
Summary. This review summarizes the scientific publications on the results of pre-clinical study psycho-physiological action of the basic components of essential oils. Most essential oils components characterized psychotropic activity. The mechanism is similar to the classic psycho-physiological effects of drugs and is being implemented through the GABA and benzodiazepine receptors.
Keywords: pre-clinical studies, the components of essential oils, pharmacological activity, psychophysiological effects.
