CC BY
365
5. Несомненным достоинством АМКЛ является его интуиция, которая для пользователя очень важна. При не достаточном объеме исходной информации алгоритм, находя область определения переменных в результирующих импликан-тах, логически покрывает недостаток информации. Это свойство АМКЛ имеет благодаря особенностям формирования пределов переменных в пространстве предикатов.
6. АМКЛ надо применять на конечном этапе аналитических работ, когда есть определенность в выборе переменных для расчета. Программное обеспечение, реализующее АМКЛ, позволяет исключать переменные при повторных расчетах.
Дальнейшее совершенствование алгоритма АМКЛ заключается на оптимизацию результирующих составляющих малой мощности за счет функционального разделения формирования точечно-множественных отображений и «склеивания» результирующих импликант по различным алгоритмам. При этом надо отметить, что алгоритм АМКЛ такое разделение не предусматривает и работает в пространстве пределов переменных. Различные алгоритмы «склеивания» результирующих импликант могут быть реализованы под задачи получения возможных результирующих импликант наибольшей мощности или минимизации числа используемых в результирующих выражениях числа переменных.
Модернизированный вариант алгебраической модели приведен в работах [3, 4]. В зависимости от используемого алгоритма решение по объединению результирующих значений предикатов точечно-множественного пространства принимается на основании анализа (обзора окрестности) в каждой группе с одноименными ранжированными соседними значениями переменной. В результате этой операции поглощаются разделяющие точечные предикаты, не являющиеся характерными для исследуемого процесса. Это придает рассматриваемой модели интеллект в выделении процесса в зашумленном пространстве.
В зависимости от характера решаемой задачи можно расширить обзор окрестности, используя мажоритарный принцип принятия решения. Такой подход следует использовать для объединения большого числа локальных предикатов в одноименной группе. При малом их числе обзор надо уменьшать. Иначе объединение локальных предикатов не только не произойдет, но и многие из них будут опознаны как шум.
Литература
1. Хромушин В.А., Щеглов В.Н. // ВНМТ.- 1998.- №3-4.-С. 108-110.
2. Щеглов В.Н. Алгебраические модели конструктивной логики для управления и оптимизации химико-технологических систем: Автореф. дис... к.т.н.- Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1983.19 с.
3. Хромушин В.А. и др. Информатизация здравоохранения: Уч. пос..- Тула: ТулГУ, 2007.- 207 с.
4. Хромушин В.А. Системный анализ и обработка информации медицинских регистров в регионах: Автореф. дис... д.б.н.- Тула: ТулГУ, 2006.- 44 с.
УДК 616.728.2-007.17
ОБЗОР БИОФИЗИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ МИКРОБНОЙ АДГЕЗИИ
Н.В.СЕРЕГИНА, Т.В.ЧЕСТНОВА, В.А. ЖЕРЕБЦОВА, В .А.ХРОМУШИН*
Адгезия является пусковым, наиболее важным и безусловно необходимым фактором инфекционного процесса (ИП). При отсутствии адгезии ИП не развивается [3, 10, 18, 19]. Авторы [21] считают, что патогенетически в основе гнойно-воспалительных заболеваний лежит синергетическое действие адгезинов, токсинов, ферментов и других факторов вирулентности. Все бактерии обладают выраженной способностью прикрепляться к органическим и неорганическим поверхностям. Для инфекций, которые начинаются со слизистых оболочек, первым и необходимым фактором является преодоление колонизационной резистентности. Некоторые бактерии активно готовят участки для закрепления, обнажая клеточные рецепторы, например, с помощью ферментов, взаимодействуют с растворимыми белками (фибронекти-
* ТулГУ , мединститут
ном, витронектином), опосредуя через них закрепление на клеточных рецепторах [7, 8]. Предотвращение микробной адгезии на чувствительных клетках макроорганизма является непременным условием блокирования ИП на раннем этапе его развития, что учитывается при разработке профилактических препаратов.
Для практических целей выделяют две группы механизмов адгезии: неспецифические и специфические.
Все естественные поверхности, встречающиеся в природе несут электрические заряды, главным образом, отрицательные, вследствие частичного депротонирования кислотных функциональных групп. Бактериальная поверхность заряжена отрицательно. У грамотрицательных бактерий это обусловлено присутствием кислых липополисахаридов и белков в наружной мембране, у грамположительных - тейхоевых и липотейхоевых кислот [12]. Авторы работ [17, 25] отмечают, что инфицирование бакте-риямии часто начинается с неспецифической агрегации. А термин «адгезия» применим как высокоспецифическое связывание. Неспецифическая адгезия опосредована физико-химическими взаимодействиями бактерий с поверхностями. К ним относятся: электростатические взаимодействия, гидрофобные взаимодействия, Ван-дер Ваальсовы взаимодействия, броуновское движение. Неспецифическая адгезия, как правило, обратима. Это притяжение является полностью небиологическим, так как ему подвергаются и мертвые клетки. Для описания этого типа адгезии в англоязычной литературе иногда используется термин «docking»-постановка в док. Гидрофобные свойства поверхности бактериальных клеток дают им возможность преодолевать электростатический барьер эпителия и обуславливают, таким образом, первый неспецифический этап взаимодействия. Для прокариот характерна четкая корреляция гидрофобных и адгезивных свойств. Показатель гидрофобности авторы работы [11] считают маркером вирулентности. Для описания специфической адгезии, которую считают необратимой, используют термин «anchoring» - заякоре-ние. Сближение бактериальной клетки с субстратом вызывает изменение ее формы и перераспеделение заряженных и незаряженных групп на контактирующей клеточной поверхности. В итоге зона контакта растет. Этот процесс, как и притяжение, обратим, но характерен только для живых клеток. Специфическая адгезия происходит после молекулярных взаимодействий между адгезином клетки и рецептором клетки хозяина [14, 18].
Под адгезинами понимают особые макромолекулярные комплексы микробных клеток, входящие в их состав бактериальных фимбрий или поверхностных структур клеточной стенки, с помощью которых идет фиксация и прикрепление возбудителя к специфическим поверхностям [4, 18, 27]. Белки распознают углеводные структуры - рецепторы на эукариотических клетках, эритроцитах, они способны связываться с гликопротеинами.
Понятие «рецептор» очень емкое [15]. В широком смысле, рецепторы - это структуры, принимающие непосредственное участие в восприятии и передаче биологических сигналов. Под рецептором подразумевают структуру, комплементарную адгези-ну и находящуюся на поверхности эукариотической клетки. Функцию рецепторов в процессе адгезии выполняют карбогидра-ты или пептидные фрагменты, локализованные на мембране эукариотических клеток. Адгезины часто являются лектинами-протеинами, способными связываться с карбогидратами [1, 5, 17]. Специфическая адгезия - один из частных случаев универсального биологического механизма: лиганд-рецепторных взаимодействий, участвующих в реакции антиген-антитело. Основу таких взаимодействий составляет пространственная комплементар-ность взаимодействующих структур.
Прикрепленные бактерии гораздо легче, чем свободные, образуют кооперативные структуры с другими бактериями. В этих сообществах имеются большие возможности для обмена плазмидами. При высокой численности прикрепленных клеткок, их поверхности образуют биопленки. Формирование биопленки многоступенчатый процесс, включающий адгезию клеток, закрепление адгезивных контактов и развитие многослойной структуры внутри гликокаликса. Окруженные гликокаликсом бактерии недоступны для эффекторов иммунитета. Бактериальные клетки периодически покидают биопленку, создавая возможность образования новых очагов инфекции. У Pseudomonas aeruginosa и у грамотрицательных бактерий описана система экскреции III типа (своеобразный «молекулярный шприц»), обеспечивающая выведение экзоэнзимов из внутренней среды бактериальной клетки и их транслокацию внутрь эукариотической клетки непосредствен-
но к мишеням. Одним из механизмов экспрессии факторов вирулентности служит присущий Pseudomonas aeruginosa феномен кооперативной чувствительности - чувство кворума. Pseudomonas aeruginosa имеет способность к неспецифической адгезии на имплантируемых устройствах (катетеры, эндотрахеальные трубки и т.д.). Наряду с этим присутствует механизм специфической адгезии: молекулы, входящие в состав плазменных белков, являются адгезинами для микроорганизмов [8, 18, 19].
Авторы работы [б] предлагают простую, но информативную методику изучения адгезивного процесса микроорганизмов. Они утверждают, что в микробиологической практике единой общепризнанной методики изучения адгезии нет. В качестве клеток макроорганизма используют эпителиальные клетки, эритроциты, кусочки органов, тканевые и органные культуры. В то же время, все известные способы не лишены таких недостатков, как трудоемкость, неинформативность, необходимость использования сложной и дорогой аппаратуры. Авторы в качестве клеток макроорганизма предлагают использовать эритроциты. Их можно получить в необходимых количествах, к тому же они имеют на своей поверхности гликофорин- вещество, идентичное гликока-ликсу эпителиальных клеток, на котором расположены рецепторы для адгезинов микробов. Эритроциты могут быть универсальной моделью для изучения адгезии. Применимость этой методики была показана в сравнительных исследованиях с использованием тканевой культуры НЕр-2 и эпителиальных клеток слизистых щечной области и влагалища.
Факторы адгезии разных видов бактерий неоднородны по морфологическим, биохимическим, антигенным и функциональным свойствам. Спектр бактериальных адгезинов обширен. У грамотрицательных бактерий в адгезии учавствуют фимбрии (пили), белки и липополисахариды наружной мембраны. У грам-положительных - белки клеточной стенки, тейхоевые и липотей-хоевые кислоты. У капсульных бактерий в адгезию включаются капсульные полисахариды. Факторы прикрепления подразделяют на адгезины фимбрий и нефимбриальные (афимбриальные) адге-зины. Фимбриальные адгезины обеспечивают более эффективную адгезию, чем афимбриальные. Простым способом выявления у бактериальных штаммов способности к прикреплению служит реакция гемагглютинации (РГА) [19, 25, 2б]. В [27] рассматривают адгезию на примере одной из форм взаимодействия: бактерия
- эритроцит. Факторы адгезии к эритроцитам известны у грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий. С помощью адге-зинов идет выбор ткани, чувствительной к поражению токсином или другими факторами патогенности.
В [25, 2б] авторы дают исчерпывающую характеристику бактериальным адгезинам. Они отмечают, что адгезины фимбрий образуют тонкую и гибкую нить на конце фимбрий, состоящих из основных и минорных субъединиц. По имеющимся генетическим и биохимическим данным, у некоторых бактерий белок, связывающийся с углеводами, - это белок основной субъединицы фимбрий (адгезин как основная субъединица). Например, такие данные имеются для Escherichia coli (штамм К88, К99). В других случаях фимбрии, P и S у Escherichia coli, связываются с углеводами посредством минорных субъединиц (адгезины как минорные субъединицы). Staphylococcus aureus процесс адгезии осуществляет при помощи гемагглютинина, рецептором для которого является фибронектин. У Streptococcus pyogenes адгезию на поверхности эритроцитов человека обеспечивают липотейхоевые кислоты и М-белок. Это многофазный процесс, в котором учав-ствуют и другие компоненты клеточной стенки стрептококков: М
- протеины, и липопротеаза. Адгезивными свойствами обладают фимбрии и экзолипополисахариды, например у Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae. Адгезию на слизистых обеспечивают пили, капсулоподобные экзополисахариды, обладающие сродством к муцинам, гликофосфолипидам [4, 5, 1б, 2G].
Адгезины грамотрицательных палочковидных бактерий -особые органеллы, с помощью которых осуществляется их фиксация на поверхности среды. Примером высокоспецифического взаимодействия адгезинов с эритроцитами служат адгезины Escherichia coli, которые характеризуются высокой избирательностью. Адгезинами кишечной палочки являются фимбрии белковой природы. У большинства энтеробактерий функционально выявлены две основные группы адгезинов: а) маннозочувстви-тельные фимбрии (MS), гемагглютинационная способность которых ингибировалась D-маннозой или a-метил-а-маннозидом. Молекулы фимбриального антигена опознают D-маннозу и свя-
зываются с ней в рецепторе; маннозоустойчивые фимбрии (MR), реакция которых с эритроцитами морской свинки и человека не тормозилась в присутствии D-маннозы.
Активно изучаются белки клеточной стенки Pseudomonas aeruginosa, как одного их этиологических агентов нозокомиальных инфекций. Белки наружной мембраны, включая порины, обладают высокой иммуногенной активностью и адгезивными свойствами. Наружная мембрана состоит из фосфолипидов, ли-пополисахарида, липопротеидов, белков. Проницаемость наружной мембраны Pseudomonas aeruginosa резко снижена из-за того, что способностью образовывать функциональные каналы - поры обладает только 1 из 400 молекул порина [20]. Авторы работы [16] занимались выделением белков-адгезинов клеточной стенки Pseudomonas aeruginosa, которые обладают сильными протектив-ными свойствами в опытах на мышах.
Авторы работы [4] изучали штаммы Klebsiella pneumoniae, обладающие адгезивными свойствами, связанными с наличием фимбриальных структур. Ученые отметили, что наличие фим-брий часто коррелирует с гемагглютинирующей способностью бактерий. Связь определенного типа фимбрий, выявляемых у клебсиелл с положительной реакцией гемагглютинации, подтверждена данными электронной микроскопии. Маннозочувстви-тельные гемагглютинины, обнаруживаемые у Klebsiella pneumoniae вызывают РГА свежих эритроцитов морской свинки, быка, барана, свиньи, домашней птицы, а также человека I (0) группы крови. Обращает на себя внимание тот факт, что фимбрии 1 типа обуславливают выраженную РГА и имеют высокие показатели НР (силы гемагглютинации), доходящие до НР-1400. На показатели реакции не влияет обработка бактерий формальдегидом, трипсином, пропазой, глюкозидазой. Бактериальные клетки синтезируют MS адгезины при различных условиях культивирования, но лучше при их выращивании на CFA-агаре (colonization factor agar) при 370. Данными электронно-микроскопических исследований, установлено, что штаммы Klebsiella pneumoniae с положительной РГА MS типа характеризуются наличием толстых фимбрий с диаметром 8-9 нм в количестве 200-300 штук на бактериальную клетку. Фимбрии имеют полую структуру, в которую проникает краситель 0,3% ураниловый ацетат через аксиальное отверстие (канал). Фимбриальный белок (пилин) Klebsiella pneumoniae имеет молекулярную массу 21 кД, Escherichia coli -17 кД. Аминокислотный анализ первичных субъединиц пилина 1 типа у Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli выявил определенное сходство их состава. Исключение составили аминокислоты: метионин, тирозин, триптофан, которых не было обнаружено в составе пилина Escherichia coli. Концевые аминокислотные остатки пилина фимбриальных антигенов 1 типа были однотипны в 79%, в то время как гидрофобные аминокислоты совпадали только в 40% случаев. Помимо MS фимбрий 1 типа, у Klebsiella pneumoniae выявляют еще 3 типа фимбриеподобных структур, РГА которых не подавляется D-маннозой. Это MR\K (Klebsiella -like), MR\E (Escherichia - like). Обычно эти агглютинины связаны с D-маннозорезистентными фимбриями или с белковыми агрегатами, расположенными на клеточной стенке Escherichia coli. Штаммы Escherichia coli MR\E типа характеризуются способностью агглютинировать свежие эритроциты человека. Эти агглютинины лучше синтезируются при культивировании бактерий при 370 на фосфатно-буферном агаре. MR\K тип гемагглютинина связывают с наличием фимбрий 3 типа, которые помимо эритроцитов многих животных и человека могут прилипать к клеткам грибов, гранулам целлюлозы, корневым волоскам растений. Фимбриальный белок 3 типа, выделенный из Klebsiella pneumoniae имеет молекулярную массу 19,5-23,5 кД. Анализ аминокислотного состава фимбриального антигена 3 типа обнаружил отсутствие цистина, фенилаланина, аргинина. У Klebsiella pneumoniae чаще выявляются MS-адгезины (52-100%), связанные с синтезом толстых фимбрий 1 типа. MR-адгезины встречаются в 6589% случаев. Обнаружены штаммы, обладающие смешанным типом MS и MR адгезинов.
В литературе представлены интересные данные, полученые в результате сравнительного изучения пилиированных и не пи-лиированных штаммов Klebsiella pneumoniae, изолируемых при уроинфекциях [9, 10, 22]. При упомянутых заболеваниях выделяют штаммы с фимбриями 1 типа. Установлено, что только пилиированные бактерии способны вызывать инфекцию с тяжелыми повреждениями эпителия почек и мочевого пузыря. Таким образом, с помощью адгезинов бактерии способны реализовы-
вать свою потенциальную болезнетворность. Поэтому обоснованы попытки предотвратить развитие ИП путем блокады адгезии бактерий на клетках макроорганизма. Последнее может быть достигнуто различными путями.
Авторы работы [9] показали, что клебсиеллы способны повреждать мембраны микроворсинок эпителиоцитов, при этом уровень повреждения зависит от степени колонизации клеток бактериями, а также секреции возбудителем протеолитических ферментов. В работах [22, 23, 24] также говорится о значительном прогрессе в познании процессов, происходящих при адгезии уропатогенных штаммов Escherichia coli к эпителию мочевыводящих путей. Он убедительно показал, что адгезия служит сигналом к запуску каскада сложных реакций как у бактерий, так и у макроорганизма. Уропатогенные штаммы Escherichia coli, как правило, экспрессируют два вида ворсинок: Р-ворсинки и ворсинки I типа. Адгезины Р-ворсинок (белок PapG) связываются с карбогидратными фрагментами Gal а (1-4) Gal - мембран клеток уроэпителия, а ворсинки I типа - с остатками маннозы. Связывание белка PapG бактерии с рецепторами уроэпителия является сигналом для бактериальной клетки к активации механизмов поглощения железа из окружающей среды. Поглощение железа обеспечивается синтезом сидерофоров и мембранных белков, связывающих железо. Адгезия к уроэпителию ведет к механическому закреплению бактерии в новой экологической нише и вызывает адекватную новым условиям перестройку метаболизма. При защите макроорганизма от адгезии патогенных бактерий придается значение факторам его естественной резистентности. Klebsiella pneumoniae прилипают к слизистой полости рта при пониженном выделении слюны и слабощелочной ее реакции. На процесс взаимодействия бактерий с эпителием слизистых оболочек влияют и присутствие в слюне лизоцима и лактоферрина, физиологическое состояние макроорганизма и его возраст.
Авторы [21] выявили у клинических штаммов Klebsiella pneumoniae неконъюгативную плазмиду, обозначенную как pAdh-55, сообщающую бактериям адгезивную активность в отношении клеток линии НЕр-2. Плазмида с молекулярной массой 55 МД выяляется у клинических штаммов Klebsiella pneumoniae в 25% случаев. При морфологическом исследовании монослоя клеток линии НЕр-2, инфицированных бактериями мобилизата Klebsiella pneumoniae К:5054 1088 pAdh-55+, уже через 2 часа инкубации среднее число бактерий, фиксированных на одной клетке, составляло 3-4. К 5 часам количество Klebsiella pneumoniae увеличивалось в 1,8 раза и на плазмолемме можно увидеть активно делящиеся бактерии. Через 24 часа наблюдали активное размножение Klebsiella pneumoniae на плазмолемме жизнеспособных клеток и в межклеточном пространстве. Индекс гибели пласта на этот срок составлял 2,4±0,3. Таким образом, реципи-ентные бактерии характеризовались приобретением выраженной адгезивной способности и сохраняли слабую цитотоксичность исходной родительской культуры. Адгезивная активность у Klebsiella pneumoniae обычно ассоциируется с наличием различного типа гемагглютинирующих и негемагглютинирующих поверхностных структур, морфологически определяемых как фимбриаль-ные структуры или компоненты наружной мембраны бактериальной клетки. Изученная авторами работ [4, 5] адгезивная активность энтеробактерий связана с негемагглютинирующими поверхностными структурами, адгезивная активность детерминируется плазмидой. Авторы работы [3] получили интересные данные о том, что слизистая оболочка верхних дыхательных путей содержит сайты связывания с грамотрицательными бактериями. Активный участок этих сайтов включает белковый комплекс, содержащий конканавалин А. Снижение резистентности макроорганизма (хронические заболевания, операции) приводит к увеличению количества указанных сайтов и таким образом облегчает колонизацию верхних дыхательных путей грамотрица-тельными бактериями, в том числе и Klebsiella pneumoniae.
Особое место, по мнению авторов работ [2, 3], занимает проблема участия Klebsiella pneumoniae в патогенезе артритов и других заболеваний, относящихся к аутоиммунным. Предполагают, что бактерии, находящиеся в кишечнике, и их метаболиты адсорбируются на слизистой, вызывая иммунологический ответ путем простой или индуцируемой молекулярной мимикрии.
Авторами работы [13] предприняты попытки выяснить особенности адгезивной активности клинических штаммов стрептококка и механизмов его взаимодействия с эпителием полости рта в период формирования начального этапа ИП. Выявлена обратная
зависимость между показателями гиалуронидазной активности и адгезивной способностью штаммов. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что от детей при всех клинических формах стрептококковой инфекции выделялись как капсульные (S-формы), так и бескапсульные штаммы, которые с помощью прижизненной окраски кристаллвиолетом были отнесены к R-формам. Адгезины S-форм частично экранированны полисахаридной капсулой. В борьбе за субстрат колонизации R-трансформированные штаммы, лишенные капсулы, вынуждены усиливать потенции, способствующие их колонизационной активности, теряя при этом ряд других патогенных функций, в частности факторы инвазивности, -гиалуронидазную активность. Авторы работы [27] описывают многофазный процесс адгезии Streptococcus pyogenes к эритроцитам человека, который обеспечивают липотейхоевые кислоты, протеины и липопротеаза. При изучении адгезивных свойств Listeria monocytogenes авторами работы [28] было обнаружено влияние температурного фактора на процесс адгезии. Ими высказано предположение, что температура 6-80С, усиливая адгезивные свойства большинства серовари-антов листерий, способствует более активному проникновению возбудителя в теплокровный организм. Вирулентность листерий, вызывающих ИП, формируется не только в процессе проникновения в теплокровный организм, или на первых этапах инициации инфекционных процессов, но и при относительно низкой температуре окружающей среды. Отсутствие влияния температуры культивирования на изменение адгезивных свойств у Listeria monocytogenes серовариантов 4b и 7 позволяет предположить, что температура не влияет на начальные этапы ИП. Очевидна необходимость дальнейших исследований, в частности, значимости адгезинов, поскольку синтез и интенсивое выделение метаболитов возможно только после адгезии и колонизации слизистых.
Литература
1. Богданова Е.А. и др. // Вест. РАМН.- 2006.- №1.- С. 35.
2. Бондаренко В.М. // ЖМЭИ.- 1997, №4.- С. 20-26.
3. БондаренкоВ.М. // ЖМЭИ.- 1999, №5.- С.34-39.
4. Бондаренко В.М., Wu Gang, Barcus MM. // ЖМЭИ.- 1996, №2.- С.104-109.
5. Бондаренко В.М. и др. // ЖМЭИ.- 1996, №4.- С. 3-6.
6. Брилис В.И. и др. // Лаб.-1986, №4.- С. 210-212.
7. Бухарин О.В. // ЖМЭИ.- 1997, №4.- С.3-9.
8. Бухарин О.В. и др. Механизмы выживания бактерий.- М.: Медицина .- 2005.- 367 с.
9. Гриценко В.А. и др. // ЖМЭИ.- 1998, №6.- С. 93-98.
10. Гущин И.С. Некоторые молекулы адгезии и их клеточное представительство. - М.: Фармарус Принт.- 1998.- С. 246.
11. ДмитриеваН.Ф. и др. // ЖМЭИ.- 1996. №2.- С. 21-24.
12. Елинов Н.П. Общие закономерности строения и развития микробов-продуцентов биологически активных веществ. Л.: Медицина, 1977.- 288 с.
13. Кветная А.С. и др. Адгезия Streptococcus pneumoniae. // ЖМЭИ.- 1995, №5.- С. 23-26.
14. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология.- СПб.: СпецЛит, 2002.- 591 с.
15. Куценко С.А. Токсикодинамика.
http://www.medline.ru/public /monografy/ toxicology
16. Макаренко Т.А., Станиславский Е.С. // ЖМЭИ.- 1996, №2.- С.7-9.
17. МакаренковаИ.Д. и др. // ЖМЭИ.- 2006.- №3.- С. 121.
18. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология: рук-во.- Н.Новгород: Изд. НГМА.- 2006.- 520 с.
19. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Под ред. А. А. Воробьева.- 2-е изд.- М.: МИА.- 2006.- 704 с.
20. Мороз А.Ф. Синегнойная инфекция.- М.: Медицина, 1988.- 256 с.
21. Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М. // ЖМЭИ.- 1998, №4.-С. 80-85.
22. Сидоренко С.В. // КМАХ.- 2001, Т.3. №4.- С.1-22.
23. Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия.-2005, Т.5, №2.- С. 48-59.
24. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии.- М.: Бионика.- 2003.- С.18-29.
25. Современная микробиология. Прокариоты.- Т.1: Пер. с англ. / Под ред. Й.Ленгелера, Г.Древса, Г.Шлегеля.- М.: Мир.-2005.- 654 с.
26. Там же.- Т.2.- М.: Мир.- 2005.- 496 с.
27. Усвяцов Б.Я. и др. // ЖМЭИ.- 2005, №4.- С. 89-95.
28. ЗайцеваЕ.А., Сомов Г.П.// ЖМЭИ.-2006, №3.- С. 20-23.
