CC BY
80
2 0 08_ VSP_OSN_5.qxd 22.10.2008 14:46 Page 87 ^ э—
Обзор литературы
1 А.В. Емельянов
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Обзор безопасности и переносимости омализумаба
В ОБЗОРЕ ПРИВОДЯТСЯ ДАННЫЕ О БЕЗОПАСНОСТИ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИ-^Е-АНТИТЕЛ (КСОЛАР) — НОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОЙ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. ОБСУЖДАЮТСЯ МЕСТНЫЕ И СИСТЕМНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И ПОСЛЕДУЮЩЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ У БОЛЬНЫХ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИ-^-АНТИТЕЛА.
Контактная информация:
Емельянов Александр Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пульмонологии с курсом аллергологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Адрес: 193015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, тел. (812) 301-98-11 Статья поступила 23.04.2008 г., принята к печати 06.10.2008 г.
Одним из современных достижений в лечении бронхиальной астмы (БА) является создание моноклональных гуманизированных антител против иммуноглобулина E (анти-IgE), получивших название омализумаб (Ксолар). Препарат связывает свободный IgE, устраняя тем самым его взаимодействие с высокоаффинными рецепторами на поверхности тучных клеток и базо-филов, снижая высвобождение из них провоспалительных медиаторов. Установлено, что у больных атопической БА омализумаб достоверно уменьшает количество эозинофилов в биоптатах слизистой бронхов и индуцированной мокроте, уменьшает число клеток с высокоафинными рецепторами для IgE [1]. Это первый нестероидный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом.
Омализумаб показан больным в возрасте 12 лет и старше с атопической БА средней степени тяжести и тяжелого течения, имеющим повышенную чувствительность к круглогодичным ингаляционным аллергенам (по данным кожных проб или лабораторных тестов) при недостаточном эффекте ингаляционных глюкокортикоидов (5 ступень лечения согласно рекомендациям Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы GINA, 2006) [2]. Препарат вводится подкожно в дозе 75-375 мг каждые 2-4 нед в зависимости от массы тела и концентрации общего IgE в крови пациента. В двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях показано, что омализумаб достоверно уменьшает частоту обострений тяжелой БА, число госпитализаций, обращений больных за медицинской помощью и улучшает качество их жизни. У пациентов наблюдалось также уменьшение потребности в ингаляционных и пероральных глюкокортикостероидах [3].
Кроме эффективности предметом клинических исследований являлось изучение безопасности и переносимости препарата омализумаб. В клинических исследованиях при оценке безопасности любого фармакологического препарата изучаются нежелательные явления — любые неблагоприятные медицинские события, случившееся с пациентом, получавшим исследуемый
87
A.V. Emelyanov
St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education
Review of safety and tolerance of omalizumab
THE REVIEW OF SAFETY OF MONOCLONAL ANTI-IgE-ANTIBODIES (XOLAIR) — A NEW MEDICATION FOR THE TREATMENT OF SEVERE ALLERGIC BRONCHIAL ASTHMA IS PRESENTED. LOCAL AND SYSTEM ADVERSE EVENTS, ORIGINATING AFTER INJECTION OF MEDICAMENT IN CLINICAL STUDIES AND FOLLOWING ADMINISTRATION IN PATIENTS ARE DISCUSSED.
KEY WORDS: CHILDREN, BRONCHIAL ASTHMA, MONOCLONAL ANTI-IgE-ANTIBODIES.
Обзор литературы
88
препарат; связанные с приемом препарата во времени, но не обязательно вызванные препаратом (временная связь есть, причинно-следственная — не всегда). Нежелательные явления по органам и системам, зафиксированные в клинических исследованиях омализумаба, представлены в таблице 1. Для определения частоты нежелательных явлений были использованы следующие критерии: часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (< 1/1000).
Среди нежелательных явлений наиболее часто у больных, получавших препарат более 6 мес, наблюдались реакции в месте введения омализумаба (жжение, боль, гиперемия, кровоточивость, зуд и др. в 45% случаев), вирусные инфекции (23%), инфекции верхних дыхательных путей (20%), синусит (16%), головная боль (15%) и фарингит (11%). Частота нежелательных явлений при приеме омализумаба была сопоставима с таковой в контрольной группе. На фоне терапии омализу-мабом у больных не отмечалось повышение частоты иммунокомплексных болезней [3, 4]. Местные реакции, как правило, наблюдались в течение 1 часа после инъекции и продолжались менее 8 дней. Частота их появления уменьшалась при последующем введении препарата [3, 4].
В клинических исследованиях III фазы показано, что у 0,5% больных, получавших омализумаб, и 0,2% пациентов в контрольной группе были диагностированы злокачественные новообразования (различия статистически незначимы). В группе лечившихся омализумабом отмечено развитие опухолей различной локализации (молочной железы, кожи, простаты, поджелудочной железы, слюнных желез и др.) и морфологической структуры. В большинстве случаев (90%) новообразования были диагностированы в течение года после начала терапии. Многие пациенты имели злокачественные заболевания
и факторы риска их развития в анамнезе. Учитывая различные типы новообразований, относительно короткий период лечения препаратом, а также клинические особенности каждого из случаев, причинно-следственная связь между применением омализумаба и развитием злокачественных новообразований маловероятна (заключение независимых экспертов-онкологов). Частота развития новообразований при применении омализу-маба в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции.
Как и в случае с любым другим веществом белковой природы, невозможно полностью исключить развитие местных или системных аллергических реакций, в том числе анафилаксии. Поэтому перед введением омализумаба необходимо заранее проинформировать пациентов о возможности развития аллергических реакций и обеспечить медицинское наблюдение за больными. Анафилактические реакции были редкими (по частоте, сравнимой с плацебо) явлениями в клинических исследованиях омализумаба: наблюдались у 0,1% больных и проявлялись в большинстве случаев бронхоспазмом (96%), гипотензией, потерей сознания (13%), крапивницей, ангиоотеком языка и глотки. Большая часть этих реакций развивалась в течение 2 ч после введения препарата (в 61% случае — в первых трех, 42% — последующих инъекциях). Однако в ряде случаев реакции начинались через 2-12 ч и позднее (табл. 2).
Механизмы развития анафилаксии и ее связь с введением омализумаба изучены недостаточно. С учетом возможности возникновения этой реакции инъекции препарата необходимо проводить в медицинских учреждениях (не дома!). За больным нужно наблюдать в течение 30 мин — 2 часов. Медицинские работники и больные должны знать признаки анафилаксии и иметь средства, необходимые для оказания неотложной помощи.
О
Таблица 1. Нежелательные явления при приеме омализумаба (по данным клинических исследований)
Нежелательные явления Клинические проявления
Инфекции и инвазии Редко Гельминтные инфекции
Со стороны иммунной системы Редко Анафилактические реакции и другие аллергические состояния
Со стороны нервной системы Часто Иногда Головная боль Головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния
Со стороны сосудистой системы Иногда Постуральная гипотензия, приливы
Со стороны дыхательной системы Иногда Редко Фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм Отек гортани
Со стороны желудочно-кишечного тракта Иногда Тошнота, диарея, диспепсические явления
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Иногда Редко Крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация Ангионевротический отек
Со стороны организма в целом Иногда Увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние
Местные реакции Часто Реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность
БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОМОГАЕТ ВЫЖИТЬ
КСОЛАР ВОЗВРАЩАЕТ ЖИЗНЬ
с.
NOVARTIS
115035, г. Москва, ул. Садовническая 82, стр. 2; тел.: (7 495) 967 1270; факс (7 495) 967 1268; www.novartis.ru
аь
зумаб \
Обзор литературы
90
Таблица 2. Случаи анафилаксии и время их развития у больных после инъекций омализумаба [5]
Время реакции Число случаев анафилаксии, абс. Всего
после первых 3 инъекций после 4 и последующих инъекций
< З0 мин іі 5 і6
З0-60 мин 6 і 7
і-2 ч 5 0 5
2-і2 ч 4 і 5
> і2 ч З 0 5
Неизвестно З 2 5
Всего З2 9 4і
В последние годы описано несколько случаев развития синдрома Черджа-Стросса (гранулематозного ангиита) у больных БА, получавших омализумаб [6]. Вместе с тем роль этого препарата в формировании этого синдрома не доказана. Не исключено, что появление синдрома было обусловлено снижением дозы системных глюкокортикоидов у пациентов при лечении омализу-мабом.
Одной из важных задач является изучение безопасности омализумаба при беременности. В исследованиях на обезьянах показано, что при подкожном введении препарата в дозе до 75 мг/кг (в і2 раз выше максимальной терапевтической) у животных не наблюдалось эмбриотоксичности и тератотоксичности. При назначении омализумаба в поздний период беременности, родов и кормления не выявлено его влияния на рост плода и новорожденного. По результатам этих исследований регуляторный орган США (Food and Drug Administration) присвоил препарату категорию B. Вместе с тем для окончательного заключения о безопасности омализумаба у
беременных женщин проводятся дальнейшие длительные обсервационные исследования.
Одним из возможных путей выведения препарата при кормлении является его экскреция с молоком. Концентрация в молоке обезьян составляет 1,5% от его уровня в крови. Содержание омализумаба в молоке кормящих женщин не изучалось. В связи с отсутствием этих данных требуется осторожность при назначении препарата женщинам в период кормления ребенка.
Таким образом, клинические исследования продемонстрировали хорошую переносимость лечения омализумабом (Ксолар). Профиль безопасности препарата соответствует таковому при применении плацебо, подтверждением чему являются результаты исследований, включавших более 7500 взрослых пациентов и подростков с БА, аллергическим ринитом и другими атопическими заболеваниями. Омализумаб является эффективным препаратом для лечения тяжелой аллергической БА. Требуются дальнейшие наблюдения за больными для изучения безопасности длительного применения этого лекарственного средства.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Djukanovich R., Wilson S.J., Kraft M. et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — V. 170, № 6. — R 583-593.
2. Global Initiative for Asthma. NH LB/WHO Workshop Report. — М.: Атмосфера, 2007. — С. 103.
3. Walker S., Monteil M., Rhelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — № 2. — CD003559.
4. Deniz Y.M., Gupta N. Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a recombinant humanized monoclonal anti-IgE
antibody // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2005. — V. 29, № 1. — P. 31-48.
5. Cox L., Platt-Mills T., Finegold I. et al. American Academy of Allergy Asthma Immunology/American College of Asthma, Allergy and Immunology Join Task Report on omalizumab associate anaphylaxis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — V. 120, № 7. — P 1373-1377.
6. Giavina-Banchi P., Giavina-Banchi M., Agondi R. et al. Omalizumab and Churg-Strauss syndrome // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — V. 122, № 1. — P. 217.
О
