CC BY
10ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2013
Общие молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования почек и сердца при хронической болезни почек — мишень для нефрокардиопротекции
Л.В. КОЗЛОВСКАЯ1, И.Н. БОБКОВА2, М.Л. НАНЧИКЕЕВА3, Н.В. ЧЕБОТАРЕВА2, О.А. ЛИ2, О.К. ПЛИЕВА4,
1 Кафедра терапии и профессиональных заболеваний, 2отдел нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; 3Областная клиническая больница, Владимир; 4кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
General molecular and cellular mechanisms for renal and cardiac remodeling in chronic kidney disease: a target for nephrocardioprotection
L.V. KOZLOVSKAYA1, I.N. BOBKOVA2, M.L. NANCHIKEEVA3, N.V. CHEBOTAREVA2, O.A. LI2, O.K. PLIEVA4,
department of Therapy and Occupational Diseases, 2Department of Nephrology, Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia; 3Regional Clinical Hospital, Vladimir; 4Department of Nephrology and Hemodialysis, Faculty for Postgraduate Professional Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
В лекции рассмотрен ряд молекулярно-клеточных механизмов, лежащих в основе структурно-функциональной перестройки и формирования фиброза в почках и сердце при хронической болезни почек (ХБП). Подробно освещены ключевое звено дезадаптивного ремоделирования органов — образование миофибробластов путем эпителиально-мезенхимальной и эндотелиально-мезенхимальной трансдифференциации, роль в регуляции данных процессов ведущих медиаторов ангиофиброгенеза (ангиотензина II, трансформирующего ß-фактора роста 1-го типа, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и др.). Изучение молекулярно-клеточных основ органного фиброза, в том числе факторов дисрегуляторной активации, дифференциации и выживаемости миофибробластов позволяет уточнить механизмы действии традиционных средств нефро- и кардиопротекции, а также открывает возможность целенаправленного («таргетного») влияния на отдельные звенья фиброгенеза и расширяет арсенал средств, тормозящих ремоделирование в почках и сердце.
Ключевые слова: кардиофиброз, нефрофиброз, эпителиально-мезенхимальная транслифференииаиия, эндотелиально-ме-зенхимальная трансдифференииаиия, миофибробласты, ангиотензин II, ПАИ-I, ТФР-ß,, VEGF, кардионефропротекция.
The lecture considers a number of molecular and cellular mechanisms underlying the structural and functional rearrangement and development of renal and cardiac fibrosis in chronic kidney disease (CKD). It details the key component of disadaptative organ remodeling (the formation of myofibroblasts via epithelial-mesenchymal and endothelial-mesenchymal transdifferentiation) and the role of leading angiofibrogenic mediators (angiotensin II, transforming growth factor-ß type 1, a plasminogen activator inhibitor type 1, etc.) in the regulation of these processes. Investigation of the molecular and cellular bases of organ fibrosis, including the factors of dysregulated activation, differentiation and survival of microfibroblasts, makes it possible to specify the mechanisms of action of traditional nephro- and cardioprotective agents, to offer a possibility for a goal-oriented (target) effect on individual fibrogenic components, and to expand the arsenal of medications suppressing renal and cardiac remodeling.
Key words: cardiac fibrosis, nephrofibrosis, epithelial-mesenchymal transdifferentiation, endothelial-mesenchymal transdifferentiation, myofibroblasts, angiotensin II, plasminogen activator inhibitor, transforming growth factor-ß, vascular endothelial growth factor, cardio- and nephroprotection.
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АТ II — ангиотензин II
БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II
ВКМ — внеклеточный матрикс
ГБ — гипертоническая болезнь
ГНП — гипертоническая нефропатия
ГС — гломерулосклероз
ДЭ — дисфункция эндотелия
ЗЭВД — зависимая от эндотелия вазодилатации
МАУ — микроальбуминурия
ММП — матриксные металлопротеиназы
Мфб — миофибробласт
НС — нефротический синдром
ОСА — общая сонная артерия
ПАИ-1 — ингибитор активатор плазминоген 1-го типа ПН — почечная недостаточность
ПУ — выраженная протеинурия
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ТИМП-2 — тканевый ингибитор матриксных металлопроте-
иназ 2-го типа
ТИФ — интерстициальный фиброз ТФР-р1 — трансформирующий р-фактор роста 1-го типа ХБП — хроническая болезнь почек ХГН — хронический гломерулонефрит ЭндМТ — эндотелиально-мезенхимальная трансдифференциация
ЭпитМТ — эпителиально-мезенхимальная трансдифференциация
а-ГМА — гладкомышечный а-актин
Ы — индекс резистентности
УБОР — фактор роста эндотелия сосудов
Многолетний опыт применения у больных хронической болезнью почек (ХБП) средств, минимизирующих неблагоприятные последствия ангиотензина II (АТ II), свидетельствует об эффективности такого подхода с точки зрения не только нефро-, но и кардиопротекции, что позволило выдвинуть концепцию существования при ХБП реципрокной связи между почками и сердцем — межорганная функциональная взаимосвязь («cross-talk»). В то же время эта концепция дала толчок дальнейшему изучению общности механизмов, в том числе клеточно-молекулярных взаимодействий (внутриорганная функциональная взаимосвязь), ведущих к структурно-функциональной перестройке — ремоде-лированию почек и сердца при ХБП, что перспективно прежде всего для определения новых подходов к нефрокардиопротектив-ной терапии.
По современным представлениям, одной из наиболее важных сторон дезадаптивного (в первую очередь фиброзного) ремо-делирования органов является образование миофибробластов (Мфб) из резидентных фибробластов, а также путем эпителиаль-но-мезенхимальной трансдифференциации (ЭпитМТ) и эндоте-лиально-мезенхимальной трансдифференциации (ЭндМТ) [1— 3]. В процессе трансдифференциации в Мфб зрелые эпителиальные, эндотелиальные клетки подвергаются изменению цитоске-лета, теряют присущие им маркеры и приобретают мезенхималь-ный фенотип, экспрессируя гладкомышечный а-актин (а-ГМА), специфический для фибробластов протеин 1-го типа (FSP-1), фибронектин, коллаген I типа, виментин и другие маркеры. Это сопровождается усилением синтеза компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) с формированием органного фиброза. В регуляции этих молекулярно-клеточных взаимодействий центральное место занимает АТ II — ключевой медиатор процессов фибро- и ангиофиброгенеза. АТ II оказывает свое влияние прямо или через секрецию трансформирующего р-фактора роста 1-го типа (ТФР-pj) моноцитами и фибробластами, имеющими на своей поверхности рецепторы к ангиотензину, а также через взаимодействие с медиаторами системы фибринолиза/протеолиза, в первую очередь ингибитором активатора плазминогена 1-го типа (ПАИ-1) [4—6].
В сердце источником Мфб, участвующих в фиброгенном ре-моделировании, кроме резидентных фибробластов (из эмбрионального проэпикардиального пула) и клеток костномозгового происхождения (моноциты и фиброциты), являются перициты и эндотелиальные клетки микрососудистого русла, способные под влиянием фиброгенных стимулов, включая АТ-II, подвергаться ЭпитМТ и ЭндМТ [7—9].
В почках свойством ЭпитМТ при повреждении обладают гломерулярные подоциты, считавшиеся ранее высоко и окончательно дифференцированными клетками [10, 11]. Подоциты теряют специфические маркеры, приобретают черты, свойственные мезенхимальным предшественникам, что приводит к нарушению их функции. Подоциты становятся мобильными, отделяются от гломерулярной базальной мембраны, вымываются в мочу (подоцитурия) или включаются в полулуния (от 30 до 50% клеток в клеточных полулуниях составляют висцеральные эпителиальные клетки), что приводит к формированию гломерулосклероза (ГС). Усиленная подоцитурия сопряжена с развитием подоцито-
Сведения об авторах:
Козловская Л.В. — проф. каф. терапии и профболезней Первого
МГМУ им. И.М. Сеченова; е-mail: irbo.mma@maiI.ru
Нанчикеева М.Л. — д.м.н., областная клиническая больница г.
Владимира; e-mail: dom@mbuIanov.eIcom.ru
Чеботарева Н.В. — к.м.н., в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефро-
логии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова, е-mail: natasha_tcheb@mail.ru
Ли О.А. — к.м.н., с.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и
репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова, е-mail: shoa78@bk.ru
Плиева О.К. — к.м.н., каф. нефрологии и гемодиализа ФППОВ, Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
пении. Накоплено большое число экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что снижение числа подоцитов в клубочке является важной детерминантой развития ГС [12, 13]. Подоцитопения >40% ведет к глобальному ГС с пер-систенцией высокой протеинурии и снижением функции почек.
Интерстициальные Мфб почек формируются из эпителиальных клеток канальцев. Эти клетки в результате действия повреждающих факторов (компоненты протеинурии, реактивные радикалы кислорода, белки каскада комплемента и др.) транс-дифференцируются в Мфб, мигрируют в интерстициальную ткань, участвуя в продукции компонентов ВКМ и формировании тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) в почке [14, 15]. Роль механизмов ЭпитМТ в формировании ТИФ и прогрессировании ХБП подтверждена многими исследованиями, в том числе нашими [16, 17].
Таким образом, не вызывает сомнения, что конверсия эндо-телиальных и эпителиальных клеток в Мфб имеет существенное значение в генезе фиброза почек и сердца, а механизмы реализации ЭпитМТ и ЭндМТ заслуживают детального изучения. Благодаря исследованиям, главным образом экспериментальным, идентифицирован ряд медиаторов (вне- и внутриклеточных), контролирующих процессы ЭпитМТ и ЭндМТ [2, 4, 6]. Более того, в последнее время появились работы по использованию данных биомаркеров для оценки прогрессирования ХБП и определения степени риска развития заболеваний сердца при ней.
Мы изучили некоторые мочевые биомаркеры, отражающие процессы ангиофиброгенеза в почке, у 259 больных с гипертонической болезнью (ГБ). Было показано, что развитие гипертонической нефропатии (ГНП) — динамический процесс, на каждом этапе которого формируются клинические, функциональные и мочевые биомаркеры. Поражение почек у 40% больных возникает уже в течение 5 лет от начала развития ГБ с одновременным вовлечением сердечно-сосудистой системы. По нашим данным, ранняя стадия ГНП характеризуется выгавлением микроальбуминурии (МАУ), частота и выраженность которой коррелирует с тяжестью артериальной гипертонии АГ, популяционными факторами риска (увеличение индекса массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты — урикемия, урикозурия, гиперпродукция гомоцистеина и неадекватный синтез асимметричного димети-ларгинина). На последующих этапах отмечается повышение сопротивления внутрипочечных сосудов, которое может быть оценено допплерометрически по индексу резистентности (Ы) междолевых артерий, и постепенное снижение скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ) через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии [18].
У больных ГНП с МАУ нами выгавлен достоверно более высокий уровень экскреции с мочой молекулярных медиаторов — ингибитора ПАИ-1, фактора роста эндотелия сосудов (УБОР), ТФР-в и коллагена ГУ типа, отражающих дисфункцию эндотелия (ДЭ) и связанные с ней механизмы ангиофиброгенеза — патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП (табл. 1).
Между всеми компонентами этого регуляторного комплекса выгавлена функциональная взаимосвязь. В результате проведенного нами многофакторного анализа выщелены два фактора, объединившие 75% изученных признаков в исследованной группе больных ГБ (рис. 1).
Фактор 1 (29% дисперсии признаков), объединивший МАУ, ПАИ-1, ТФР-р1 и УБОР, подтверждает выгавленную нами роль локально-почечной ДЭ в развитии ГНП, которая на начальном этапе может иметь адаптивный характер, направленный на сохранение механизма ауторегуляции внутрипочечного кровотока. Фактор 2 (46% дисперсии признаков), объединивший в одну группу МАУ, Ы и уровень мочевой экскреции коллагена ГУ типа, отражает, по-видимому, следующий этап развития ГНП — деза-
Контактная информация:
Бобкова Ирина Николаевна — д.м.н., зав. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; тел.: +7(499)246-0210, +7(916)559-7143; e-mail: irbo.mma@mail.ru
Таблица 1. Мочевые биомаркеры ДЭ и ангиофиброгенеза в группах больных ГБ без МАУ и с МАУ
ГБ без МАУ ГБ с МАУ
Показатель число больных Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) число больных Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль) Р
ПАИ-1, мкг/мл 11 0,147 (0,130; 0,161) 42 0,184 (0,165; 0,197) 0,002
ТФР-|31, пг/мл 17 0,21 (0,193; 0,237) 53 0,29 (0,244; 0,306) 0,0002
УБОБ, пг/мл 17 69,7 (64,1; 78,42) 54 83,4 (73,15; 90,73) 0,005
Коллаген ГУ типа, нг/мл 10 3,07 (2,11; 4,91) 26 10,3 (5,36; 17,52) 0,008
Фактор 1{ангиофиброгенез) -1,2 -1.0 А.6 -0,6 А,4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 О.в Фактор 2 (2Э%), отражающий ДЭ г(р<0.01)
МАУ • /ПАИ-1 УЕвР • у
ПАИ-1 -ТФР-р, 0,37
Цр-р, ТФР-р, -\ZEGF 0,42
ПАИ-1 - МАУ 0,53
ТФР-Р, - МАУ 0,43
УЕОР-МАУ 0.36
/ Н1 \ | • 1 Коллаген / Фактор 1 (46%), отражающий ангиофиброгенез г(р<0,01)
- МАУ 0,53
МАУ-коллаген IV 0,43
Коллаген IV - Н1 0,73
-1.2 -1.0 «.8 -0.6 -0.4 -0,2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.Е - СКФ -0.30
Рис. 1. Результаты многофакторного анализа взаимосвязей маркеров ГНП.
даптивное ремоделирование микроциркуляторного русла почки с усилением ее ишемии и гипоперфузии.
При исследовании зависимой от эндотелия вазодилатации (ЗЭВД) у больных ГНП ранней стадии мы установили, что связь между ЗЭВД и уровнями экскреции ПАИ-1, ТФР-|Зр УБОБ опосредована через МАУ, а между ЗЭВД и уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа — через Ы (рис. 2). Полученные данные указывают на роль изученных нами мочевых биомаркеров как показателей выраженности ангиофиброгенеза, связанного с эндотелием, не только локально в почке, но и на системном уровне.
Достоверные, хотя и не сильные прямые связи обнаружены нами между уровнем ПАИ-1, УБОБ, ТФР-р1 и толщиной задней стенки левого желудочка (Л=0,30; р<0,05, Л=0,42; р<0,05 и Л=0,37; р<0,005 соответственно), а также между уровнем в моче ТФР-в и толщиной комплекса интима—медиа (ТИМ) общей сонной артерии — ОСА (Л=0,28; р<0,05), что также можно рассматривать как подтверждение участия изученных мочевых биомаркеров в механизмах ремоделирования почек и сердца в рамках ренокардиоваскулярного континуума. В то же время наличие ренокардиоваскулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП (включая повышение уровня в моче молекулярных биомаркеров ДЭ и ангиофиброгенеза) для оценки у больных ГБ с дисфункцией почек степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и еще раз подтверждает целесообразность применения у них с целью не только нефро-, но и кардиопротекции средств, блокирующих эффекты АТ II — одного из центральных регуляторов ЭпитМТ и ЭндМТ.
В подтверждение данного положения среди наблюдаемых больных ГНП нами проанализирована группа из 72 человек, которым одновременно с активными мероприятиями по коррекции образа жизни и факторов риска проводилась медикаментозная блокада. Все эти больные не менее 6 мес получали средние терапевтические дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ) — ренитек или фозиноприл. При достижении и поддержании целевого артериального давления — АД (менее 140 и 90 мм рт.ст.), главным образом у больных с мягкой АГ, отмечено статистически значимое уменьшение МАУ с полным ее исчезновением более чем у 50% этих больных (рис. 3). Одновременно выявлены снижение среднего Ы и уменьшение признаков ремо-делирования миокарда (см. рис. 3).
Более подробно динамику выбранных нами мочевых биомаркеров — регуляторов ЭпитМТ — в сопоставлении с экспрессией их в ткани почки мы изучили у больных хроническим гломе-рулонефритом (ХГН): с выраженной протеинурией (ПУ) без не-фротического синдрома (НС), с НС и сохранной функцией почек, с НС и почечной недостаточностью (ПН) как наиболее тяжелой, активной формой ГН.
Так, уровень экскреции с мочой ТФР-р1 — основного индуктора ЭпитМТ, взаимодействующего с АТ II, был наиболее высоким у больных с НС и ПН (табл. 2), прямо коррелировал с уровнем креатинина в крови (Л=0,51; р<0,05) и площадью ТИФ, оцененной морфометрически (Л=0,51; р<0,05) [17, 19]. В этой же группе больных иммуногистохимическим пероксидазным методом выявлены наиболее выраженная экспрессия ТФР-р1 в ткани почки (особенно в тубулоинтерстиции), а также интенсивная экспрессия эпителиальными клетками канальцев а-ГМА — общепринятого мезенхимального маркера Мфб — продуцентов ВКМ [19].
Трансдифференцированным клеткам канальцевого эпителия в настоящее время придают большое значение в формировании интерстициальных Мфб, участвующих в развитии ТИФ при прогрессировании ХГН [10, 11]. Это важно с клинических позиций, поскольку именно выраженность ТИФ учитывают при определении прогноза у больных практически со всеми морфологическими формами ХГН.
У больных с активными протеинурическими формами ХГН мы обнаружили экспрессию маркера Мфб а-ГМА канальцевыми
Таблица 2. Экскреция с мочой маркеров ангиофиброгенеза и компонентов ВКМ у больных ХГН
Показатель ХГН без НС (I) ХГН с НС без ПН (II) ХГН с НС и ПН (III)
ТФР-131, пг/мл («=63) «=23 «=29 «=11
1,65 (0,7; 2,2) 1,1 (0,4; 2,4) 3,0 (2,2; 4,6)*
УБОР, пг/мл («=67) «=19 «=37 «=11
71,2 (55,8; 88,2) 125,2 (94,6; 179,7)** 54,65 (38,7; 71,5)*
Коллаген ГУ типа, нг/мл («=44) «=16 «=10 «=18
7,5 (5,11; 11, 1) 15,0 (7,55; 17,25)** 35,2 (60,05; 20,25)*
Фибронектин, мкг/мл («=67) «=19 «=37 «=11
6,0 (7,11; 10, 1) 15,0 (15,0; 20,0)** 30,0 (30,0; 20,0)*
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). Различия достоверны (р<0,05) * — по сравнению с I и II, ** — по сравнению с I.
Именно в группе больных ХГН с ТИФ и ПН нами выявлена сильная достоверная связь между снижением уровня в моче УБОР и повышением ТФР-р1 ^=-0,623; р<0,05). Это свидетельствует о взаимосвязи данных регуляторов ЭпитМТ и ЭндМТ, осуществляемой паракринными механизмами, которые являются общими для почек и сердца. Как отражение выраженности фиброза в почке (фиброз клубочков, интерстициальной ткани) у больных ХГН с НС и ПН можно рассматривать выявленный нами наиболее высокий уровень экскреции с мочой компонентов ВКМ — коллагена ГУтипа и фибронектина (см. табл. 2).
Нами впервые оценена экскреция с мочой у больных ХГН компонентов системы протеолиза — матриксных металлопроте-иназ (ММП) 2-го и 9-го типов и регулирующих их активность ингибиторов — тканевого ингибитора матриксных металлопро-теиназ 2-го типа (ТИМП-2) и ПАИ-1 [22, 23]. Изучение данных биомаркеров представляется важным, что определяется не только установленным в эксперименте значением активных ММП в расщеплении компонентов ВКМ, но и ролью протеаз, особенно ММП-2, в индукции тубулярной ЭпитМТ и усилении фиброза почек, а также сердца [24].
Исходя из этого, анализ взаимоотношения компонентов системы протеолиза имеет клиническое значение для оценки степени ремоделирования почечной ткани у больных ХГН. Так, мы установили, что с нарастанием активности заболевания (увеличение ПУ, формирование НС, преходящее нарушение функции почек) отмечается однонаправленный характер изменений всех факторов — повышение в моче уровня ММП, ТИМП и ПАИЛ, различающееся только по степени (рис. 4). Можно полагать, что такие изменения носят адаптивный характер в условиях активного воспаления в почке, сопровождающегося усиленным накоплением ВКМ. У больных со стойкой ПН отмечен дисбаланс в системе протеолиза, характеризующийся резким снижением уровня в моче ММП-2, ММП-9, ТИМП-2 и непропорционально высокой активностью ПАИ-1 (см. рис. 4). Эти нарушения, по-нашему мнению, отражают дезадаптивное ремоделирование в почке и могут рассматриваться как критерий неблагоприятного прогноза, отражающий высокий риск формирования ТИФ и прогрессирование ПН.
У больных ХГН подобные изменения в системе ММП, в частности ММП-2 и ее ингибитора ТИМП-2, по мере формирования интерстициального фиброза отмечены нами и при имму-ногистохимическом исследовании ткани почки [23]. Подобно мочевым показателям у больных с фиброзными изменениями в ткани почки экспрессия данных протеаз ослабевала. Эти данные еще раз подтверждают локально-почечное происхождение факторов протеолиза, выявляемых в моче у больных ХГН, и указывают на возможность использования «мочевых биомаркеров» ММП и ТИМП для оценки фиброза в ткани почки.
Информативными суммирующими биомаркерами степени дезадаптивного ремоделирования в почке, с нашей точки зрения, является уровень экскреции с мочой компонентов ВКМ — фибронектина и коллагена IV типа. Их уровень в моче у больных ХГН с ПН и подтвержденным ГС и ТИФ достоверно увеличивал-
Рис. 2. Взаимосвязи показателей ЗЭВД, клинических маркеров ГНП и мочевых биомаркеров ДЭ и ангиофи-брогенеза.
клетками почек, причем именно у больных с высоким содержанием ТФР-р1 в моче. Это подтверждает выявленную преимущественно в эксперименте трансформацию клеток канальцевого эпителия в Мфб под влиянием ТФР-р1, которые пополняют пул интерстициальных Мфб, продуцирующих ВКМ.
У больных ХГН с НС была достоверно выше, чем у пациентов с менее выраженной ПУ, экскреция с мочой УБОР — фактора роста, определяющего пролиферативно-регенеративные свойства эндотелия и влияющего на интенсивность апоптоза эндоте-лиальных клеток, а также в целом на их интегративные свойства (см. табл. 2). Уровень в моче УБОР у больных с сохранной функцией почек прямо коррелировал с уровнем протеинурии (Rs=0,67; р<0,0001), что служит подтверждением установленного в эксперименте участия отдельных изоформ УБОР в генезе повышенной проницаемости почечного фильтра [20]. В то же время у больных ХГН с ПН уровень экскреции УБОР достоверно снижался (см. табл. 2). У пациентов с ХГН и подтвержденным ТИФ экскреция УБОР с мочой была значимо ниже, чем у пациентов без изменений канальцевого аппарата и интерстициальной ткани. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в том числе А. Fogo [21], о том, что в хроническую склеротическую стадию болезни почек нарушается гомеостаз сосудов и наблюдается снижение секреции УБОР, в частности в подоцитах — основном месте синтеза УБОР в клубочках. Это ведет к дезинтеграции монослоя эндотелиальных клеток сосудов, которые сами не вырабатывают УБОР, но регулируются поступающим извне фактором в зависимости от дозы.
Рис. 3. Нефро- и кардиопротективные эффекты ингибиторов АПФ у больных ГНП.
САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; НГМ — нормальная геометрия миокарда; КРЛЖ — концентрическое ремодели-рование миокарда; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; Ы — индекс резистентности междолевых артерий.
6,0 * ПАИ-1, ед/мл
Без НС С НС
НС и преходящая ПН НС и стойкая ПН
300
ММП-2 + ММП-9, нг/мл ТИМП-2. нг/мл
Рис. 4. Экскреция матриксных протеиназ и их ингибиторов с мочой у больных ХГН.
ся (см. табл. 2), коррелируя с уровнем креатинина в сыворотке крови (Rs=0,70; р<0,001 — для фибронектина, Rs=0,48; р<0,005 — для коллагена). Это указывает на возможность использования в моче уровней коллагена и фибронектина в клинической прак-
тике для неинвазивной оценки выраженности фиброза в почке и, как отмечено ранее, в сердце.
В эксперименте установлено, что ключевая роль на всех этапах формирования фиброза в почке принадлежит АТ II через взаимосвязь с ТФР-р1 и ПАИ-! [25, 26]. Мы применили у больных с активными формами ХГН блокатор рецепторов АТ II (БРА) вал-сартан и оценили его способность влиять на механизмы ремоделирования в почке, что до этого в клинических условиях было мало изучено. Лечение проведено 37 больным ХГН: 16 без НС, 10 с НС, 11 с НС и ПН.
Через 3 мес приема валсартана в терапевтической дозе во всех группах больных ХГН наряду с антигипертензивным эффектом наблюдалось снижение суточной ПУ (рис. 5).
При этом у 7 из 11 больных ХГН с наиболее высокой активностью заболевания (с НС и ПН) через 3 мес лечения БРА наметилась тенденция к снижению уровня креатинина в сыворотке крови, а у 4 пациентов, которым терапия проводилась в течение 5 мес, снижение этого показателя было статистически значимым (см. рис. 5). Нами отмечено влияние валсартана и на молекулярные медиаторы фиброгенеза: во всех группах больных ХГН через 3 мес лечения наблюдалось достоверное снижение в моче исходно высокого уровня ПАИЛ, что сопровождалось значимым уменьшением экскреции с мочой фибронектина (см. рис. 5).
Таким образом, стало очевидным, что антифибротические эффекты некоторых традиционных лекарственных средств, применяемых в целях нефро- и кардиопротекции, в частности ингибиторов АПФ и БРА, реализуются в том числе через супрессию ЭпитМТ и ЭндМТ. Дальнейшая теоретическая разработка моле-
Рис. 5. Влияние терапии валсартаном на уровни ПУ, креатинина в сыворотке крови и экскрецию с мочой биомаркеров фиброза у больных ГН.
СПУ — суточная протеинурия.
кулярно-клеточных основ органного фиброза, в том числе уточнение медиаторов дисрегуляторной активации, дифференциации и выживаемости Мфб, открывает возможность целенаправ-
ленного («таргетного») влияния на эти процессы и намечает новые подходы к расширению арсенала средств нефро- и кардио-протекции у больных ХБП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transitition and its implication for fibrosis. J Clin Invest 2003; 112 (12): 1776—1784.
2.
4.
Yoshimatsu Y., Watabe T. Role of TGF-ß1 signals in endothelial-
mesenchymal transitition in cardiac fibrosis. Intern J Inflam
2011;2011:724080. doi: 10.4061/2011/724080. Epub 2011 Nov 30.
ZeisbergM., Neilson E.G. Biomarkers for epithelial-to-mesenchy-
mal transitition. J Clin Invest 2009; 119 (6): 1429—1437.
LeaskA. Potential therapeutic targets for cardiac fibrosis: TGF-ß,
angiotensin, endothelin, CCN2 and PDGF? Partners of fibroblast
activation. Circul Res 2010; 106 (11): 1675—1680.
Liu Y. Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis:
pathologic significance, molecular mechanism, and therapeutic
intervention. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1 — 12.
Eddy A.A., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-1in chronic
kidney disease: evidence and mechanisms of action. J Am Soc
Nephrol 2006; 17: 2999—3012.
7. Takeda N., Manabe I. Cellular interplay between cardiomyocytes and nonmyocytes in cardiac remodeling. Intern J Inflam 2011; 2011: 535241. doi: 10.4061/2011/535241. Epub 2011 Sep 18.
8. Porter K.E., Turner N.A. Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling. Pharmacol Ther 2009; 123: 255—278.
9. Zeisberg E.M., Tarnavski O., Zeisberg M. et al. Endothelial-to-mesenchymal transitition contributes to cardiac fibrosis. Nature Med 2007; 13 (8): 952—961.
10. Liu Y. New insights into epithelial-mesenchymal transitition contribute in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 212—222.
11. Zeisberg E.M., Kalluri R. Epithelial-to-mesenchymal transitition contributes in renal fibrosis. J Molecul Med 2004; 82 (3): 175—181.
12. Kriz W., GreitzN, Lemley K. V. Progression of glomerular diseases: is the podocyte the culprit? Kidney Int 1998; 54: 687—697.
13. Lemley K. V., Lafayette A., Safai G. et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int 2002; 61: 1475—1485.
14. Galichon P., HertigA. Epithelial to mesenchymal transitition a bio-marker in renal fibrosis: are we ready for bedside? Fibrogenes Tissue Repair 2011; 4: 11 — 17.
15. Kriz W., Kaissling B, Le Hir M. Epithelial-mesenchymal transitition in kidney fibrosis: fact or fantasy? J Clin Invest 2011; 121: 468—472.
16. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоин-терстиция и возможности нефропротекции при гломеруло-нефрите. Вестн РАМН 2005; 1: 3—8.
17. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К. и др. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломеруло-нефрите. Тер арх 2004; 9: 84—87.
18. Нанчикеева М.Л., Конечная Е.Я., Буланов М.Н. и др. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью. Тер арх 2004; 9: 29—34.
19. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Козловская Л.В. и др. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста ßj как показатель про-грессирования хронического гломерулонефрита. Тер арх 2006; 5: 9—14.
20. Schrijvers B.F., Flyvbjerg A., De Vriese A.S. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal pathophysiology. Kidney Int 2004; 65 (6): 2003—2017.
21. Fogo A.B., Kon V. The glomerulus — a view from the inside-the endothelial cell. Int J Biochem Cell Biol 2010; 42 (9): 1388—1397.
22. Ли О.А., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Клиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в моче больных хроническим гломерулонефритом. Тер арх 2009; 8: 10—14.
23. Li O, Bobkova I., Kozlovskaya L, Varshavskiy V. Matrix metallo-proteinases (MMP) and its inhibitors in chronic glomerulonephritis (CGN): association with clinical activity and proteinuric remodeling of renal tubulointerstitium. Nephrol Dial Transplant Plus 2010; 1 (3): 375.
24. Cheng S, Lovett D.H. Gelatinase A (MMP-2) is necessary and sufficient for renal tubular cell epithelial-mesenchymal transformation. Am J Pathol 2003; 162: 1937—1949.
25. Fogo A.B. The role of angiotensin II and plasminogen activator inhibitor-1 in progressive glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000; 35: 179—188.
26. Ruiz-Ortega M, Ruperez M., Esteban V. et al. Angiotensin II: a key factor in the inflammatory and fibrotic response in kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 16—20.
Поступила 18.02.2013
