CC BY
49Общесоматический статус и липидный профиль пациентов с множественной миеломой: динамика и взаимосвязь на фоне бортезомиб-содержащих курсов химиотерапии
Карданова Сабина Анзоровна,
аспирант кафедры Госпитальной терапии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)» E-mail: scardanova@yandex.ru
Буданова Дарья Александровна,
к.м.н., врач гематологического отделения Университетской клинической больницы № 1, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)» E-mail: dbudanova@yandex.ru
Муртузалиев Шахабутдин Муртузалиевич,
студент, Институт клинической медицины
им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет)»
E-mail: murtuzalievq@gmail.com
Панкрашкина Мария Михайловна,
к.м.н., врач-гематолог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы
E-mail: Bobkowa.hematol@mail.ru
Ильгисонис Ирина Сергеевна,
к.м.н., профессор кафедры Госпитальной терапии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)» E-mail: ichekneva@yandex.ru
В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы и злокачественные новообразования занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения. В результате широкого использования в клинической практике новых методов лечения онкологической патологии, стало очевидным влияние химиопрепаратов (в том числе и таргетных) на сердечно-сосудистую систему. Множественная миелома - второе по распространенности заболевание среди онкогематологической патологии. Основная часть пациентов с миеломоной болезнью - лица, старше 65 лет, имеющие факторы риска и/или доказанные сердечно-сосудистые заболевания. Зачастую, пациентам, не являющимся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтическими клетками, проводят курсы химиотерапии с препаратами из группы ингибиторов протеасом.
В пилотное исследование было включено 25 пациентов с доказанным диагнозом множественной миеломы. Всем включенным больным было проведено 3 курса химиотерапии с включением ингибитора протеасом первого поколения - бортезомиба. До начала терапии были оценены шкалы и индексы коморбид-ности (ECOG, индекс Корновского, индекс Чарлсона и Гронен-генский индекс хрупкости). Как до, так и после проведенного онкологического лечения исследовался липидный спектр пациентов, проведена корреляция между показателями коморбид-ности и изменениями липидного состава крови. По результатам проведенного исследования было выявлено достоверное повышение показателей липидограммы (общего холестерина и липопротеидов низкой плотности). Доставерных корреляций между показателями коморбидности и динамикой липидного профиля получено не было.
Ключевые слова: липидный профиль, внутрисердечная гемодинамика, множественная миелома, ингибиторы протеасом, бортезомиб, кардиотоксичность, кардиоонкология.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках Гранта № 22-25-00208 «Изучение экспрессии циркулирующих микроРНК-126 и микроРНК-203, ассоциированных биомолекулярных взаимодействий и сердечно-сосудистого ре-моделирования в патогенезе кардиоваскулотоксичности ингибиторов протеасом»
сз о
в u
CM
л
Введение
Согласно современным данным международного онкологического регистра заболеваемость злокачественными новообразованиями, в том числе онкогематологического профиля, имеет неуклонный рост [1]. Так, заболеваемость множественной миеломой (ММ) во всем мире возросла на 126% за последние три десятилетия [2]. Однако нельзя отрицать, что выживаемость данной когорты пациентов значимо улучшилась, несмотря на то, что заболевание является неизлечимым. Это стало возможным благодаря новым таргетным препаратам (ингибиторы протеасом (ИП), иммуномодуляторы, моноклональные антитела) и аутологичной трансплантации гемопоэтическими стволовыми клетками (ауто-ТГСК) [3]. Следует отметить, что наиболее часто ММ болеют лица пожилого возраста, как правило, имеющие сопутствующие заболевания и/ или факторы риска развития патологии со стороны других органов и систем. Наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией являются сердечно-сосудистые заболевания (СС3). Согласно современным российским и зарубежным клиническим рекомендациям, лечение пациентов в возрасте старше 65 лет начинают с курсов химиотерапии (ХТ), включающих таргетные препараты из группы ИП [4, 16].
В научной литературе описывается все большее количество работ, доказывающих негативное влияние препаратов данной группы на сердечнососудистую систему (ССС) [5,6]. Данные крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и мета-анализов свидетельствуют об основных побочных эффектах ИП со стороны ССС: инфаркт миокард, легочная гипертензия, эпизоды жизнеугрожающих нарушений ритма/проводимости, а также клиническая манифестации хронической сердечной недостаточности (ХСН) во время проведения курсов ХТ [18]. Так, РКИ ASPIRE, целью которого было сравнение эффективности лечения пациентов с рецидивирующей ММ по программам карфилзомиб (ИП 2-го поколения) + ле-налидомид (препарат из группы иммуномодуля-торов) + дексаметазон и леналидомид + дексаме-тазон, продемонстрировало у пациентов первой группы достоверно более частое развитие АГ 3 степени и ХСН III-IV функциональных классов [17]. В нескольких работах описано изменение показателей липидного спектра у пациентов с ММ, прошедших ХТ с включением ИП, что потенциально может способствовать увеличению смертности, не связанной с онкологическим процессом [22, 23].
ММ чаще всего страдают лица старшей возрастной группы, и на момент верификации онкогематологического диагноза, как правило, уже имеют патологические изменения со стороны других органов и систем, что подчеркивает актуальность оценки исходного соматического статуса. Для оценки общеклинического состояния пациентов в настоящее время разработаны различные индексы, шкалы. Наиболее часто используемы-
ми в современной клиническом практике являются шкалы оценки общего состояния онкологического больного (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) [7] и индекс Карновского [8], в основу которых заложено определение физической активности пациента. Индекс коморбидности определяется с помощью индекса Чарлсона [9], оценивающего наличие установленных патологий со стороны всех органов и систем. Гроненгенский индекс хрупкости (Groningen Frailty Indicator, GFI) [10] основывается на наличии у пациента симптомов со стороны всех систем, в том числе и психической сферы.
Таким образом, интересным представляется возможность прогнозирования динамики изменений липидного спектра пациентов с ММ на фоне ИП-содержащих курсов ХТ в зависимости от их исходной коморбидности.
Цель: изучить динамику клинического состояния у пациентов с ММ, показателей липидного спектра на фоне 3-х курсов ХТ с включением ИП с дальнейшей оценкой возможной взаимосвязи между тяжестью общесоматического статуса пациента и степенью выраженности изменений ли-пидного профиля на фоне противоопухолевого лечения ММ.
Материалы и методы
В исследование было включено 25 пациентов с впервые установленным диагнозом симптоматической ММ. Критерии включения: впервые установленный онкогематологический диагноз, возраст пациентов старше 60 лет (не кандидаты на ауто-ТГСК), наличие показаний к проведению курса ХТ с включением препаратов из группы ИП первого поколения. Основными критериями невключения являлись: предлеченность пациентов (отсутствие ранее химио- и/или лучевой терапии по поводу другого злокачественного новообразования), возраст менее 60 лет (кандидаты на ауто-ТГСК), а также перенесенные за 3 месяца до включения в исследование острые ишемические кардиальные события, острое нарушение мозгового кровообращения, декомпенсация любых хронических заболеваний, наличие тяжелого нарушения функции печени (превышение уровня печеночных ферментов более, чем в 3 раза), почек (СКФ < 40 мл мин/1,73 м2 в расчете по CKD-EPI). Все включенные в исследование пациенты наблюдались в гематологическом отделении на базе Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского Университета. Верификация диагноза ММ и выбор первичного протокола лечения проводились на основании критериев «Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению множественной миеломы 2020 года» [4], которые согласуются с современными рекомендациями европейского общества гематологов (European Hematology Association, EHA) [16] и Национальной Всеобщей Онкологической Сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) [19]. Стадирование заболевания проводилось согласно Международной
системе стадирования (International Staging System -ISS) [11] и классификации B. Durie и S. Salmon [12]. Описанное проспективное пилотное однокогорт-ное исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации. Всеми участвующими в исследовании пациентами было подписано добровольное информированное согласие.
Таблица 1. Оценка общего состояния онкологических больных: индекс Карновского (0-100%) и ECOG - ВОЗ (0-4 балла).
Индекс Карновского Активностью/о Шкала ECOG Баллы
Состояние нормальное, жалоб нет 100 Нормальная активность 0
Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 90 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию 1
Нормальная активность с усилием 80
Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе 70 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лёжа 2
Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 60
Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 50 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 3
Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской 40
Тяжелая инвалидность, показана госпитализация 30 Не способен обслуживать себя, прикован к постели 4
Тяжелый больной. Необходимы госпитализация и активное лечение 20
Умирающий 10
Пациентам исследуемой группы было проведено 3 курса противоопухолевой терапии по программе VCd (бортезомиб - обратимый ИП, цикло-фосфамид - алкилирующий цитостатик, дексаме-тазон - глюкокортикостероид) в течении 2,5 мес. Данный временной промежуток обусловлен тем, что, как правило, для достижения ремиссии онко-гематологического заболевания, суммарно проводится 6 курсов по выбранной программе ХТ. Таким образом, представляется интересным, как изменяются общесоматические показатели и по-
казатели липидного спектра в середине проведенного лечения ММ.
До начала специфического лечения и после 3 курсов ХТ проводились: оценка общесоматического статуса онкологических больных при помощи индекса Карновского и шкалы ECOG (Табл. 1), оценка хрупкости пациентов посредством Гронин-генского индекса хрупкости (GFI) (Табл. 2), оценка коморбидности на основании критериев индекса Чарлсона (Табл. 3).
Таблица 2. Методика расчета Гронингенского индекса хрупкости (тяжесть общеклинического статуса оценивается в зависимости от суммы полученных баллов: чем больше количество баллов, тем тяжелее общее состояние пациента)
Подвижность. Может ли пациент выполнять следующие задачи без помощи другого человека (разрешены вспомогательные средства для ходьбы:
Да Нет
1. Покупать продукты 0 1
2. Прогуливаться вне дома (вокруг дома или к соседям) 0 1
3. Одеваться 0 1
4. Ходить до туалета 0 1
Зрение.
5. Возникают ли у пациента проблемы в повседневной жизни из-за нарушения зрения? 1 0
Слух.
6. Возникают ли у пациента проблемы в повседневной жизни из-за нарушения слуха? 1 0
Питание.
7. Потерял ли пациент вес непреднамеренно за последние 6 месяцев (6 кг за 6 месяцев или 3 кг за 3 мес)? 1 0
Коморбидность.
8. Принимает ли пациент более 4 различных препаратов? 1 0
Когнитивная сфера.
9. Есть ли у пациента сложности с памятью (или диагноз деменция)? 1 0
Психосоциальная сфера.
10. Испытывает ли пациент чувство одиночества? (например, вы чувствуете себя так грустно, что ваше окружение. Или, если кто-то, кого вы любите, больше не любит вас, что вы чувствуете?) 1 0
сз о
о Л о
о сз о в
Окончание
Подвижность. Может ли пациент выполнять следующие задачи без помощи другого человека (разрешены вспомогательные средства для ходьбы:
Да Нет
11. Скучает ли когда-нибудь пациент по присутствию других людей вокруг него? 1 0
12. Чувствует ли пациент когда-нибудь себя покинутым? 1 0
13. Чувствовал ли пациент себя подавленным в последнее время? 1 0
14. Испытывал ли пациент нервозность или тревогу в последнее время? 1 0
Физическая подготовка.
15. Как пациент оценивает свою физическую подготовку? (0-10; 0 -очень плохое, 10 - очень хорошее) 0-6 = 1; 7-10 = 0 1 0
Общий балл
Таблица 3. Индекс Чарлсон (оценка коморбидности) (тяжесть общеклинического статуса оценивается в зависимости от суммы полученных баллов: чем больше количество баллов, тем тяжелее общее состояние пациента)
Балл
Заболевание
Инфаркт миокарда
Застойная сердечная недостаточность Болезнь периферических артерий Цереброваскулярное заболевание Деменция
Хроническое заболевание легких Болезнь соединительной ткани Язвенная болезнь Легкое поражение печени Сахарный диабет без осложнений
Гемиплегия
Умеренная или тяжелая болезнь почек
Диабет с поражением органов
Злокачественное новообразование без метастазов
Лейкемия
Лимфомы
Умеренное или тяжелое поражение печени
Метастазирующие злокачественные опухоли СПИД (болезнь, а не только виремия)
Примечание: добавляется по 1 баллу за каждые десять лет жизнь после 40 (40-49 лет - 1 балл, 50-59 лет - 2 балла и т.д.)
Помимо выполнения стандартных методов лабораторно-инструментальной диагностики, показанных пациентам с данным видом парапротеи-немического гемобластоза, всем больным проведено исследование показателей липидного спектра до и после 3 курсов VCd (Рис. 1).
Пациенты с подозрением на парапротеинеми-ческий гемобластоз
статуса и показателей липидного спектра (п=25)
статуса и показателей липидного спектра (п=25)
Рис. 1. Дизайн исследования
База данных сформирована с помощью пакета Microsoft Office 2017. Для статистической обработки полученных результатов использован пакет SPSS Statistics для MacOS. Для определения вида распределения данных был использован критерий Колмогорова-Смирнова. Количественные параметры представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (ИКР). Качественные данные - в виде абсолютных (n) и относительных значений (%). Для определения взаимосвязи изучаемых количественных признаков был проведен корреляционный анализ. Сила и направление полученных связей оценены с использованием коэффициент корреляции Спирмена. Корреляционная связь считалась статистически значимой при р < 0,05.
Результаты
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 63,8±9,1 года. Распределение по полу: 32% больных (n=8) мужчины, тогда как 68% (n=17) - женщины. Согласно классификации B. Durie and D. Salmon более, чем у половины пациентов установлена IIA стадия заболевания - 76% (n=19), у 12% (n=3) - 11В стадия, у 4% (n=1) - IIIA стадия, тогда как у 8% (n=2) - IIIB стадия. При стадировании онкогематологического заболевания по системе ISS определено, что II стадия заболевания установлена у 88% (n=22) пациентов исследуемой группы, и лишь у 12% (n=3) - III стадия. Следует отметить, что II стадия заболевания характеризуется следующими критериями: 85 > Hb < 100 г/л; поражения костей по результатам лучевых методов диагностики (2-3 очага); уровень моноклонального парапротеина 50-70 г/л при секреции IgG, 30-50 г/л при cекреции IgA; белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи (4-12 г/сут). При выявлении показателей более или менее указанных значений, устанавливается I или III стадии, соответственно.
Среди пациентов исследуемой группы до начала ХТ у 16% больных (n=4) функциональное состояние расценивалось как ECOG-1, у 64% (n=16) - ECOG-2, у 20% (n=5) - ECOG-3. После проведенного специфического лечения ММ у 36% пациентов (n=9) общее состояние улучши-
2
3
4
лось до ЕСОЗ-0, у 40% (п=10) - до ЕСОЗ-1, у 24% (п=6) - до ЕСОЗ-2. Данные положительные изменения в клиническом состоянии явились статистически значимыми (р<0,05) (Рис. 2).
з Ц
s ^
9. Ы
p<0,05
■ ECOG-O ДоХТ ECOG-1 ECOG-2 ECOG-3 После ХТ ■ ECOG-4
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Рис. 2. Динамика общего состояния пациентов на фоне 3 курсов УСС у больных ММ (ECOG)
При оценке клинического состояния пациентов посредством индекса Карновского улучшение качества жизни пациентов на фоне ХТ было также статистически значимо: среднее значение индекса до и после лечения - 71,2±12,1% и 86,4±11,1% (р<0,002), соответственно (Рис. 3)
Гронингенский индекс хрупкости на фоне проведенной терапии статистически значимо улучшился: 3,4±1,9 до начала терапии и 2,6±1,3 после ХТ, соответственно (р<0,05) (Рис. 3).
Гронеш енский индекс хрупкости (баллы)
После ХТ
До хт
2,6
р<0,05
3,4
1 2 Баллы
Рис. 3. Динамика индекса Карновского и Гроненгенского индекса хрупкости на фоне 3 курсов УСС у больных ММ
Коморбидность пациентов при верификации онкогематологического диагноза была оценена при помощи индекса Чарлсона. Среднее значение данного показателя в группе пациентов с ММ достоверно не изменилось на фоне проведенного специфического лечения: 3,7±1,6 как до, так и после ХТ (р =0,821).
Распределение кардиоваскулярной сопутствующей патологии на момент установки диагноза симптоматической ММ было представлено: у 80% пациентов (n=20) в анамнезе имела место АГ различной степени тяжести, у 24% больных (n=6) ранее установлен диагноз ИБС, у 12% пациентов (n=3) анамнез отягощен ХСН. За время проведения специфического лечения онкогематологиче-ского заболевания развития новых СС-событий, а также прогрессирования ранее установленной СС-патологии зарегистрировано не было.
При анализе показателей липидного спектра у пациентов с ММ на фоне 3-х проведенных курсов ХТ с включением ИП было выявлено статистически значимое увеличение уровней ОХ и ЛПНП (Табл. 4).
Таблица 4. Динамика показателей липидного спектра у пациентов с ММ на фоне 3-х бортезомиб-содержащих курсов ХТ
Показатель Значение показателя до курсов ПХТ Значение показателя после 3-х курсов ПХТ р
Общий холестерин, ммоль/л (N 3,2-5,6) 4,4±1,3 5,4±1,4 p<0,05
ЛПОНП, ммоль/л (N 0,26-1,04) 0,8±0,5 0,7±0,4 p>0,05
ЛПНП, ммоль/л (N 1,924,51) 2,5±0,9 3,2±0,9 p<0,05
Триглицериды, ммоль/л (N 0,41-1,8) 1,7±0,9 1,7±0,8 p>0,05
ЛПВП, ммоль/л (N > 0,7) 1,1±0,5 1,2±0,4 p>0,05
До начала терапии основного заболевания уровень ОХ превышал нормальные значения у 4% пациентов (п=1), тогда как после противоопухолевой терапии данный параметр превышал рефе-ренсные значения уже у 40% больных (п=10) исследуемой группы. Обращает на себя внимание, что гиполипидемическую терапию (статины) исходно получали лишь 16% пациентов (п=4), при этом во время проведения ХТ ММ эти препараты не отменялись. На фоне проведения специфического лечения средний уровень ОХ и ЛПНП значимо увеличился, однако не выходил за рамки ре-ференсных значений. Только у 24% больных (п=8) после проведения 3-х бортезомиб-содержащих курсов оба показателя превысили верхнюю границу нормы.
Корреляционный анализ, проведенный между показателями общесоматического состояния пациентов (ЕСОЗ, индекс Карновского), индекса хрупкости (GFI) и индекса коморбидности (Чарл-
сэ о
о Л о
о
сз
о в
сон) и параметрами липидного спектра, не выявил наличия достоверных взаимосвязей (Табл. 5).
Таблица 5. Корреляционного анализ показателей оценки общесоматического состояния пациентов и липидного спектра.
Показатель ОХ ЛПНП
ECOG r= -0,194; p=0,363 r= -0,047; p=0,828
Индекс Карновского r=0,081; p=0,709 r= -0,81; p=0,706
Гернингенский индекс хрупкости (GFI) r= -0,013; p=0,953 r= -0,012; p=0,995
Индекс Коморбидности (Чарлсон) r=0,012; p=956 r= -0,088; p=0,689
Обсуждение
В результате проведенного исследования было определенно достоверное улучшение показателей шкалы ECOG, индекса Карновского и GFI. Полученные результаты, предположительно, могут быть непосредственно связаны с уменьшением костно-мышечного, болевого синдрома на фоне специфического лечения, что способствует улучшению повседневной двигательной активности. Индекс коморбидности Чарлсон после 3 курсов ХТ не изменился. Данный факт связан с тем, что во время проводимой ХТ ни у одного из пациентов исследуемой группы осложнений неинфекционного характера со стороны всех органов и систем зарегистрировано не было. В современной научной литературе отсутствуют данные о динамике изменения индексов коморбидности на фоне лечения онкологического заболевания, они рассчитываются только на этапе установки диагноза злокачественного новообразования, так как являются преддикторами отдаленных исходов лечения основного заболевания.
В ходе исследования было установлено, что на фоне проведенной ХТ у всех пациентов было отмечено статистически значимое увеличение уровней ОХ и ЛПНП. В современной научной литературе описаны единичные исследования динамики липидного спектра при использовании ИП, результаты которых противоречивы. Так, группа исследователей Одига М., Ауаоп М. и соавторов показали влияние ИП не только на протеасомы плазматических клеток и кардиомиоцитов, но так же на органеллы атерогенез-специфичных макрафа-гов [13]. При использовании препаратов данной группы, происходит высвобождение эндогенных липопротеидов из макрофагов в системный кровоток. Подобный механизм может лежать в основе прямого проатерогенного действия ИП. Одна-е ко, учитывая, что курсовое лечение ММ включа-г! ет в себя использование высоких доз глюкокор-й тикоидов (ГКС), невозможно отрицать их влияния ~ на функцию надпочечников, обмен липидов и, как ^ следствие, дислипидемию [14,15].
При проведении корреляционного анализа зависимости динамики показателей липидного спектра от исходно клинико-функционального состояния пациентов с ММ, оцененного посредством нескольких шкал, статистически значимых взаимосвязей получено не было. Вероятнее всего, это обусловлено особенностями расчета шкал и индексов общесоматического состояния пациентов, так как в основе их определения используется, как правило, оценка физической активности больных. К тому же, отсутствие корреляционных связей между шкалами/индексами коморбидности, с большей долей вероятности, не показали значимых корреляций с показателями липидного спектра ввиду их изначальной направленности на предопределение отдаленной эффективности лечения и оценку общей выживаемости, ранней смертности, выживаемости без прогрессирования основного заболевания [20, 21]. Однако, отсутствие достоверных связей может быть связано с небольшим сроком наблюдения и малой выборкой пациентов. Таким образом, данный вопрос сохраняет свою актуальность и требует дальнейших исследований.
Заключение
Представленное пилотное исследование позволило провести оценку динамики общесоматического статуса и показателей липидного спектра у пациентов с ММ на фоне 3-х бортезомиб-содержащих курсов противоопухолевой терапии. По результатам исследования установлено, что подобный режим ХТ имеет достоверно отрицательное влияние на изменение уровня ОХ и ЛПНП. При этом общепринятые, стандартизованные показатели клинико-функционального состояния и коморбидности пациентов с ММ не имеют значимости в прогнозе степени изменения липидного профиля за указанный срок. Поиск предикторов нарушений липидного обмена в отношении отдаленного прогноза пациентов с ММ требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов не заявлен.
Литература
1. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available online: https://gco.iarc.fr/today (accessed on 7 May 2020).
2. Cowan AJ, Allen C, Barac A. Global Burden of Multiple Myeloma. A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018;4(9):1221-7. doi: 10,1001/jamaon-col.2018.2128
3. Rajkumar SV. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematological Oncology 2019; Volume 37, Issue S1 p. 62-65; doi.org/10.1002/hon.2586
4. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы 2020 года. Ассоциация онкологов России.
5. Chen J.H. et al. Cardiac vents during treatment with proteasome inhibitor therapy for multiple myeloma. Cardiooncology. 2017 Jun 1;3:4. doi: 10.1186/s40959-017-0023-9.
6. Atrash S, Tullos A, Panozzo S, Bhutani M, Van Rhee F, Barlogie B, et al. Cardiac complications in relapsed and refractory multiple myeloma patients treated with carfilzomib. Blood Cancer J. 2015;5: e272.
7. Sok M., Zavrl M. et al. Objective assessment of WHO/ECOG performance status. Support Care Cancer. 2019 Oct;27(10):3793-3798. doi:10.1007/ s00520-018-4597-z.
8. Terret C, Albrand G, Moncenix G, Droz JP. Karnof-sky Performance Scale (KPS) or Physical Performance Test (PPT)? That is the question. Review. Crit Rev Oncol Hematol. 2011 Feb;77(2):142-7. doi: 10.1016/j.critrevonc.2010.01.015.
9. Shebeshi D.S. et al. Charlson Comorbidity Index as a predictor of repeated hospital admission and mortality among older women diagnosed with cardiovascular disease. Aging Clin Exp Res. 2021 Oct;33(10):2873-2878. doi: 10.1007/s40520-021-01805-2.
10. Meulendijks F.G., Hamaker M.E. et al. Groningen frailty indicator in older patients with end-stage renal disease. Ren Fail. 2015;37(9):1419-24. doi:10 .3109/0886022X.2015.1077315.
11. Greipp P.R., San Miguel J, Durie B.G. et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3412-20.
12. Fechtner K, Hillengass J. et al. Staging monoclonal plasma cell disease: comparison of the Durie-Salmon and the Durie-Salmon PLUS staging systems. Radiology. 2010 Oct;257(1):195-204.doi: 10.1148/radiol.10091809.
13. Ogura, M., Ayaori, M. et. all. Proteasomal Inhibition Promotes ATP-Binding Cassette Transporter A1 (ABCA1) and ABCG1 Expression and Cholesterol Efflux From Macrophages In Vitro and In Vivo. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31(9), 2011.
14. Буданова Д.А. Оценка кардиотоксического эффекта лимфом индолентного типа по динамике маркеров раннего повреждения миокарда и показателей эндотелиальной дисфункции. 2021
15. MacLeod C. et. all. Glucocorticoids: Fuelling the Fire of Atherosclerosis or Therapeutic Extinguishers? Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(14), 7622; https:// doi.org/10.3390/ijms22147622
16. Dimopoulos M.A., Moreau P. et all. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaS-phere: February 2021 - Volume 5 - Issue 2 - p e528 doi: 10.1097/HS9.0000000000000528
17. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372:142-152.
18. Gavazzoni M., Vizzardi E. et al. Mechanism of cardiovascular toxicity by proteasome inhibitors: New
paradigm derived from clinical and pre-clinical evidence. Eur J Pharmacol. 2018 Jun 5;828:80-88. doi:10.1016/j.ejphar.2018.03.022.
19. Callander N.S., Baljevic M., Adekola K. et al. NC-CN Guidelines Insights: Multiple Myeloma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Jan;20(1):8-19. doi: 10.6004/jnccn.2022.0002.
20. Onec B., Okutan H. et al. Comparative Evaluation of Common Comorbidity Scores and Freiburger Comorbidity Index as Prognostic Variables in a Real Life Multiple Myeloma Population. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016 Dec;32(4):424-430.doi: 10.1007/s12288-015-0618-y.
21. Facon Th., Dimopoulos M.A. et al. A simplified frailty scale predicts outcomes in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma treated in the FIRST (MM-020) trial. Leukemia. 2020 Jan;34(1):224-233. doi: 10.1038/s41375-019-0539-0.
22. Gaojie Xu, Sheng Huang et al. Targeting lipid metabolism in multiple myeloma cells: Rational development of a synergistic strategy with proteasome inhibitors. British Journal of Pharmacology. 2021. doi:10.1111/bph.15653
23. Lee H., Park J. et al. Proteasome inhibitors attenuated cholesterol-induced cardiac hypertrophy in H9c2 cells. BMB Rep. 2016 May;49(5):270-5. doi: 10.5483/bmbrep.2016.49.5.187.
GENERAL MEDICAL STATUS AND LIPID PROFILE OF PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA: DYNAMICS AND INTERRELATIONSHIP IN THE BACKGROUND OF BORTEZOMIB-CONTAINING CHEMOTHERAPY COURSES.
Kardanova S.A., Budanova D.A., Murtuzaliev Sh.M., Pankrashkina M.M., Il-gisonis I.S.
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University); State Budgetary Health Institution City Clinical Hospital named after S.P. Botkin of the Moscow Health Department
Currently, diseases of the cardiovascular system and malignant neoplasms occupy leading positions in the structure of morbidity and mortality of the population. As a result of the widespread use of new methods of treatment of oncological pathology in clinical practice, the effect of chemotherapy drugs (including targeted ones) on the cardiovascular system has become obvious. Multiple myeloma is the second most common disease among oncohematological pathology. The main part of patients with myeloma disease are persons over 65 years of age who have risk factors and/or proven cardiovascular diseases. Often, patients who are not candidates for autologous hematopoietic cell transplantation are given chemotherapy courses with drugs from the group of proteasome inhibitors. The pilot study included 25 patients with a proven diagnosis of multiple myeloma. All the included patients underwent 3 courses of chemotherapy with the inclusion of the proteasome inhibitor of the first generation - bortezomib. Before the start of therapy, comorbidity scales and indices (ECOG, Kornovsky index, Charlson index and Groningen Fragility Index) were evaluated. Both before and after the oncological treatment, the lipid spectrum of patients was studied, a correlation was made between comorbidity indicators and changes in the lipid composition of the blood. According to the results of the study, a significant increase in the parameters of the lipido-gram (total cholesterol and low-density lipoproteins) was revealed. There were no atmospheric correlations between comorbidity and lipid profile dynamics.
Keywords: lipid profile, intracardiac haemodynamics, multiple myeloma, proteasome inhibitors, bortezomib, cardiotoxicity, cardioon-cology.
СЭ
о
о Л о
о сз о в
References
1. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available online: https://gco.iarc.fr/today (accessed on 7 May 2020).
2. Cowan AJ, Allen C, Barac A. Global Burden of Multiple Myeloma. A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018;4(9):1221-7. doi:10.1001/ja-maoncol.2018.2128
3. Rajkumar S.V. Multiple myeloma: Every year a new standard? Hematological Oncology 2019; Volume 37, Issue S1 p. 62-65; doi.org/10.1002/hon.2586
4. Mendeleeva L.P., Votyakova O.M., Rekhtina I.G. et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of multiple myeloma 2020. Association of Oncologists of Russia.
5. Chen J.H. et al. Cardiac vents during treatment with proteasome inhibitor therapy for multiple myeloma. cardiooncology. 2017 Jun 1;3:4. doi: 10.1186/s40959-017-0023-9.
6. Atrash S, Tullos A, Panozzo S, Bhutani M, Van Rhee F, Barlogie B, et al. Cardiac complications in relapsed and refractory multiple myeloma patients treated with carfilzomib. Blood Cancer J. 2015;5: e272.
7. Sok M., Zavrl M. et al. Objective assessment of WHO/ECOG performance status. Support Care Cancer. 2019 Oct;27(10):3793-3798. doi:10.1007/s00520-018-4597-z.
8. Terret C, Albrand G, Moncenix G, Droz JP. Karnofsky Performance Scale (KPS) or Physical Performance Test (PPT)? That is the question. review. Crit Rev Oncol Hematol. 2011 Feb;77(2):142-7. doi: 10.1016/j.critrevonc.2010.01.015.
9. Shebeshi D.S. et al. Charlson Comorbidity Index as a predictor of repeated hospital admission and mortality among older women with cardiovascular disease. Aging Clin Exp Res. 2021 Oct;33(10):2873-2878. doi: 10.1007/s40520-021-01805-2.
10. Meulendijks F.G., Hamaker M.E. et al. Groningen frailty indicator in older patients with end-stage renal disease. Renfail. 2015;37(9):1419-24. doi:10.3109/0886022X.2015.1077315.
11. Greipp P.R., San Miguel J, Durie B.G. et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3412-20.
12. Fechtner K, Hillengass J. et al. Staging monoclonal plasma cell disease: comparison of the Durie-Salmon and the Durie-Salmon PLUS staging systems. radiology. 2010 Oct;257(1):195-204. doi:10.1148/radiol.10091809.
13. Ogura, M., Ayaori, M. et. all. Proteasomal Inhibition Promotes ATP-Binding Cassette Trans-porter A1 (ABCA1) and ABCG1 Expression and Cholesterol Efflux From Macrophages In Vitro and In Vivo. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31(9), 2011.
14. Budanova D.A. Evaluation of the cardiotoxic effect of indolent lymphomas according to the dynamics of markers of early myocardial damage and indicators of endothelial dysfunction. 2021
15. MacLeod C. et. all. Glucocorticoids: Fueling the Fire of Atherosclerosis or Therapeutic Ex-tinguishers? Int. J. Mol. sci. 2021, 22(14), 7622; https://doi.org/10.3390/ijms22147622
16. Dimopoulos M.A., Moreau P. et all. Multiple Myeloma: EHA-ES-MO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaSphere: February 2021 - Volume 5 - Issue 2 -p e528 doi: 10.1097/HS9.0000000000000528
17. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for re-lapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372:142-152.
18. Gavazzoni M., Vizzardi E. et al. Mechanism of cardiovascular toxicity by proteasome inhibitors: New paradigm derived from clinical and pre-clinical evidence. Eur J Pharmacol. 2018 Jun 5;828:80-88. doi:10.1016/j.ejphar.2018.03.022.
19. Callander N.S., Baljevic M., Adekola K. et al. NCCN Guidelines Insights: Multiple Myelo-ma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Jan;20(1):8-19. doi: 10.6004/jnccn.2022.0002.
20. Onec B., Okutan H. et al. Comparative Evaluation of Common Comorbidity Scores and Freiburger Comorbidity Index as Prognostic Variables in a Real Life Multiple Myeloma Pop-ulation. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016 Dec;32(4):424-430.doi: 10.1007/s12288-015-0618-y.
21. Facon Th., Dimopoulos M.A. et al. A simplified frailty scale predicts outcomes in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma treated in the FIRST (MM-020) trial. Leukemia. 2020 Jan;34(1):224-233. doi: 10.1038/s41375-019-0539-0.
22. Gaojie Xu, Sheng Huang et al. Targeting lipid metabolism in multiple myeloma cells: Rational development of a synergistic strategy with proteasome inhibitors. British Journal of Pharmacology. 2021. doi:10.1111/bph.15653
23. Lee H., Park J. et al. Proteasome inhibitors attenuated cholesterol-induced cardiac hypertrophy in H9c2 cells. BMB Rep. 2016 May;49(5):270-5. doi: 10.5483/bmbrep.2016.49.5.187.
e
u
CM
m
