Влияние коморбидности на эффективность лечения у пациентов с множественной миеломой

Романова Елена Владимировна

Information about the author: Bakalova Yulia Valerievna — postgraduate student, e-mail: [email protected]; Serebrakova Olga Vladimirovna — head of the department hospital therapy and endocrinology, e-mail: serebrakova_ov@ mail.ru, tel.: (3022) 354308; Serkin Dmitry Mihalovich — assistant of the department hospital therapy and endocrinology e-mail: [email protected], tel.: (3022) 354324; Prosanic Vera Ivanovna — assistant professor of the department hospital therapy and endocrinology e-mail:[email protected], tel.: (3022) 354308, Hacheryan Maria Kamoevna — postgraduate

student, e-mail: [email protected], tel.: (3022) 354308.

ВЛИЯНИЕ КОМОРБИДНОСТИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Елена Владимировна Романова1,2 ('Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница, гл. врач — к.м.н. П.Е. Дудин;

2Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра госпитальной терапии, зав. — д.м.н., проф. Г.М. Орлова)

Резюме. В статье представлен анализ эффективности лечения у 159 пациентов с множественной миеломой в зависимости от исходного уровня коморбидности. Риск отсутствия ответа у пациентов со средним уровнем комор-бидности был статистически значимо выше, чем у пациентов с низким уровнем коморбидности (RR=10,56; х2 =28; р=0,0001). Установлено, что у пациентов с исходно низким уровнем коморбидности ответ на проводимое лечение был статистически значимо выше, чем у пациентов со средним уровнем коморбидности (р=0,0001).

Ключевые слова: множественная миелома, коморбидность, эффективность лечения.

INFLUENCE OF COMORBIDITY ON TREATMENT EFFICIENCY IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA

Elena V. Romanova12 ('Irkutsk Regional Clinical Hospital; 2Irkutsk State Medical University, Russia)

Summary. The paper presents an analysis of the effectiveness of treatment in 159 patients with multiple myeloma depending on the initial level of comorbidity. Found that in patients with initially low level of comorbidity response to treatment was significantly higher than in patients with medium levels of comorbidity (p=0,0001).

Key words: multiple myeloma, comorbidity, and treatment effectiveness.

Множественная миелома (ММ) или болезнь Рустицкого-Калера — это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [23,11]. ММ составляет 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гематологических опухолей человека [2,11,24]. Ее частота в различных странах Европы составляет от 0,1 до 3,2 на 100 тыс. населения в год. Пациенты с ММ — это преимущественно лица пожилого возраста с различными сопутствующими заболеваниями. Медиана возраста пациентов с ММ составляет 65 лет [1, 3, 6]. ММ представляет собой генерализованную опухоль, поэтому основным методом лечения больных является химиотерапия (ХТ). Современные подходы к лечению пациентов с ММ определяются возрастными границами и наличием сопутствующей патологии (коморбидностью). Пациенты 60-65 лет могут рассматриваться в качестве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток [7, 8, 9, 10]. У пожилых и очень ослабленных пациентов, а также у пациентов старческого возраста дозы и частота введения лекарственных препаратов должны быть снижены.

Высокоэффективным методом ведения первичных пациентов ММ является сочетание бортезомиба с дек-саметазоном (VD) и с циклофосфамидом или мелфала-ном (VCD, VMP). Лечение по схеме VD рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, а также при компрессии спинного мозга. В связи с высокой токсичностью дексаметазона в высокой дозе у пожилых пациентов возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон. Пациентам в возрасте до 60-65лет, которым планируется проведение аутотрансплантации гемопоэтическими стволовыми клетками, индукционную терапию целесообразно начинать поликомпонентными схемами, для достижения лучшего ответа (PAD, VCD). Особого внимания заслуживает ведение пациентов ММ старше 75 лет. Этим пациентам рекоменду-

ется модификация схем лечения с редукцией доз препаратов. Дозу бортезомиба снижают до 1 мг/м2. Кроме того, возможна замена мелфалана на циклофосфамид, так как этот препарат менее токсичен, и не уступает по эффективности мелфалану [13,14,15,16]. У пожилых пациентов с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией применяют режимы химиотерапии без использования бортезомиба [5]. При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать сопутствующие заболевания пациента. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклиновые антибиотики, которые, являясь кардиотоксичными, повышают риск развития или декомпенсации уже имеющейся кардиологической патологии. Использование в схемах химиотерапии вин-кристина может привести к развитию невралгических болей, парестезий, атаксии, арефлексии, парезу кишечника, вследствие того, что этот препарат является нейротоксичным. При возникновении этих осложнений возникает необходимость редукции дозы или полной отмены препарата, что ухудшает ответ на лечение. Поэтому пациентам, имеющим неврологическую патологию, не стоит назначать схемы, в состав которых входит винкристин. При использовании в лечении ММ глюкокортикостероидов (ГКС) возможно развитие или обострение язвенной болезни желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, развитие или декомпенсация сахарного диабета, появление невротических синдромов (психомоторное возбуждение, депрессивные состояния), развитие синдрома Кушинга. Это требует снижение доз ГКС, либо отказ от их использования, что в свою очередь, влияет на эффективность лечения.

Для выбора оптимального режима химиотерапии необходимо оценить в момент постановки диагноза влияние сопутствующей патологии на функциональное состояние внутренних органов. Если на момент диагностики тяжесть состояния пациента была обусловлена не только опухолевым процессом, но и обострением сопутствующих заболеваний, например инфекционны-

ми осложнениями, декомпенсацией сахарного диабета, гепатитом и т.д., то индукционная противоопухолевая терапия проводится после стабилизации состояния, что ведет к отсрочке начала терапии. Последнее может привести к дальнейшему прогрессированию основного заболевания.

В последние годы в практике врачей большое внимание уделяется особенностям лечения пациентов с сочетанием двух и более заболеваний. Сосуществующие болезни описаны как: сочетанные, сопутствующие, ассоциированные заболевания или состояния. В зарубежной литературе используют термин — коморбидные заболевания (коморбидность, мульти-морбидность). Коморбидность (лат. со — приставка, вместе, morbus — болезнь, соболезненность) — это сосуществование двух синдромов или заболеваний у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени (хронологическая коморбид-ность) [4]. Понятие коморбидности впервые предложил A.R. Feinstein в 1970 году. Он вкладывал в этот термин представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и отличается от него. К настоящему времени крупномасштабные исследования во многих странах показали, что треть всех текущих заболеваний населения отвечает большим, чем одно расстройство, диагностическим критериям. Важно рассматривать соболезненность двух и более независимых заболеваний, возникающих в течение жизни.

Известно, что наличие сопутствующих заболеваний негативно влияет на течение и исходы основного заболевания [4]. Влияние коморбидного статуса широко исследуется в терапевтической, онкологической, психиатрической, хирургической практике. Известно, что число и тяжесть сопутствующих заболеваний определяют прогноз, эффективность и переносимость химиотерапии при лечении рака гортани, рака простаты и т.д. [17, 18, 19, 20, 21, 22]. Исследования показали, что значительно увеличивается смертность пациентов с диабетом 2 типа, находящихся на перитонеальном диализе [26].

В доступной литературе мы не обнаружили работ по изучению эффективности лечения пациентов с ММ в зависимости от наличия сопутствующей патологии (коморбидности) в момент диагностика заболевания, что предопределило цель работы.

Цель работы: изучить эффективность лечения у пациентов с ММ в зависимости от исходного уровня ко-морбидности.

Материалы и методы

В исследование включено 159 пациентов с ММ, диагноз заболевания выставлялся на основании общепринятых критериев [12, 16, 25]. Исследование было проведено в соответствии со стандартами Хельсинской декларации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» (1975) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (2003) и одобрено Этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета. Все больные подписывали протокол добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Стадия ММ определялась по B. Durie и S. Salmon (1975) [8]. Для оценки сопутствующей патологии использовался индекс коморбидности CIRS (Gumulative Illness Rating Scale) — кумулятивная шкала рейтинга заболевание [13]. Состояние органов и систем в дебюте заболевания оценивалось в следующей последовательности: болезни сердца, болезни сосудов, болезни крови, болезни органов дыхания, болезни органов верхних отделов пищеварительной системы (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, болезни органов поджелудочной железы — не включая сахарного диабета),

болезни органов нижнего отдела пищеварительной системы (тонкий и толстый кишечник), болезни печени, болезни почек, болезни органов мочеполовой системы, болезни органов опорно-двигательной системы и кожного покрова, болезни органов ЦНС и периферической нервной системы, болезни органов эндокринной системы и нарушения метаболизма, психические нарушения. По системе CIRS проводили суммарную оценку состояния каждой из систем органов: «0» соответствует отсутствию заболеваний выбранной системы, «1» — лёгким отклонениям от нормы или перенесенным в прошлом заболеваниям, «2» — болезни, нуждающейся в назначении медикаментозной терапии, «3» — заболеванию, ставшему причиной инвалидности, а «4» — тяжёлой органной недостаточности, требующей проведения неотложной терапии. Система CIRS оценивает коморбид-ность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 56. Низкому уровню коморбидности соответствует сумма баллов от 0 до 18, среднему — от 19 до 36, высокому — от 37 до 56.

В зависимости от исходного уровня коморбидно-сти пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили пациенты с низким уровнем комор-бидности — 108 человек, вторую группу — со средним уровнем коморбидности — 51 человек. Пациентов с высоким уровнем коморбидности не было.

Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica, v. 6 (StatSoft, USA, 1999) с использованием непараметрических методов исследования. Анализ качественных признаков проводилось с помощью критерия хи-квадрат (х2). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Проведена оценка эффективности лечения пациентов с ММ, имеющих исходно низкий и средний уровень коморбидности, через 6 месяцев терапии.

В таблице 1 представлена эффективность лечения пациентов с ММ в зависимости от исходного уровня коморбидности.

Таблица 1

Эффективность лечения пациентов с ММ в зависимости от исходной коморбидности

Ответ на лечение 1 группа 2 группа р

Абс., чел. Отн., % Абс., чел. Отн., %

Полный ответ 16 14,8 - - р=0,002

Очень хороший частичный ответ 11 10,2 3 5,9 р=0,55

Частичный ответ 42 38,9 9 17,6 р=0,01

Минимальный ответ 37 34,3 34 66,7 р=0,0002

Прогрессия заболевания 2 1,8 5 9,8 р=0,035

Итого 108 100 51 100

Как видно из таблицы 1 доля пациентов первой группы с исходно низким уровнем коморбидности, имеющих полный и частичный ответ была статистически значимо выше, чем среди пациентов второй группы со средним уровнем коморбидности (р=0,002 и р=0,01 соответственно). Статистически значимых различий в получении очень хорошего частичного ответа между группами не получено (р=0,55).

Доля больных с минимальным ответом и прогрессией заболевания была достоверно выше среди пациентов с исходно средним уровнем коморбидности по сравнению с пациентами с низким уровнем коморбидности (р=0,0002 и р=0,035 соответственно).

Пациенты, имеющие полный ответ, очень хороший частичный ответ и частичный ответ, составили группу ответивших на лечение. Пациенты с минимальным ответом и прогрессией заболевания — группу не ответив-

Таблица 2

Относительный риск отсутствия ответа на лечение у пациентов с ММ в зависимости от коморбидности в момент диагностики заболевания

Пациенты, не ответившие на лечение, чел. (n=78) Пациенты, ответившие на лечение, чел. (n=81) RR X2 р

Группа да нет да нет

1 группа 39 69 69 39 0,31 16,67 0,0001

2 группа 39 12 12 39 10,56 28,59 <0,001

ших на лечение.

В первой группе ответивших на лечение было 69 (63,9%) человек, во второй группе — 12 (23,5%). Как видно, в первой группе пациентов с низким уровнем коморбидности в момент диагностики заболевания доля ответивших на лечение была статистически значимо выше, чем среди пациентов со средним уровнем комор-бидности (р=0,0001).

В таблице 2 показан относительный риск отсутствия ответа на проводимое лечение у пациентов с ММ в зависимости от исходного уровня коморбидности.

Как видно из таблицы 2 риск отсутствия ответа на проводимое лечение в 10 раз выше у пациентов второй группы с исходно средним уровнем коморбидности по сравнению с пациентами с исходно низким уровнем коморбидности (RR=10,56; х2 =28; р=0,0001).

Полученные результаты согласуются с данными по изучению эффективности лечения пациентов с сердечно-сосудистой патологией при наличии сопутствующих заболеваний. Отмечено, что при высоком уровне коморбидности ухудшается эффективность лечения и прогноз основного заболевания [4].

А. Feinstein продемонстрировал, что при лечении пациентов c ревматической лихорадкой менее благо-

приятный прогноз среди лиц, страдающих одновременно несколькими заболеваниями [20].

Е.А. Никитин в своей работе показал, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом коморбид-ный статус имеет большое значения при выборе терапии. Эти данные легли в основу рекомендаций по лечению хронического лимфолейкоза и определили цели терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей патологии. Например, у пациентов с низким уровнем коморбидности, необходимо стремится к достижению полной ремиссии. При наличии более высокого коморбидного статуса необходимо стремиться к достижению эффективного контроля над опухолью, а при наличии выраженной органной недостаточности цель лечения — паллиативная [5].

Таким образом, коморбидность существенно влияет на ответ при проведении химиотерапии. Риск отсутствия ответа у пациентов со средним уровнем коморбидности был статистически значимо выше, чем у пациентов с низким уровнем коморбидности (RR=10,56; х2 =28; р=0,0001). Эффективность лечения у пациентов с ММ и средним уровнем коморбидности была статистически значимо ниже, чем у пациентов с низким уровнем коморбидности (р=0,0001).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 27.12.2014 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белялов Ф.И. Проблема коморбидности при заболеваниях внутренних органов // Вестник современной клинической медицины. — 2010. — №2. — C. 1-12.

2. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В. и др. Анализ результатов лечения больных множественной мие-ломой // Дальневосточный медицинский журнал. — 2007. — №1. — P. 47-50.

3. Волкова М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2007. — 1120 с.

4. Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А. и др. Использование Велкейда при множественной миеломе. // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79. №7. — С. 70-73.

5. Поддубная И.В., Савченко В.Г., Аль-Ради Л.С. и др. Современная онкология: Российские клинические рекомендации по диагностики и лечению лимфопролиферативных заболеваний. — М.: Медицина, 2013. — 55 с.

6. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2007году (заболеваемость и смертность) — М.: МНИОИ им.П.А. Герцена, 2009.

7. Attal M., Harousseau J.L., Facon T., et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. // N Engl J Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 2495-2502.

8. Baldomero H., Gratwohl A., et al. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. // Bone Marrow Transplant. — 2011. — Vol. 46. — P. 485-501.

9. Child J.A., Morgan G., Davies F, et al. High-dose hematopoitic stem-cell rescue for multiple myeloma. // N Engl J Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 1875-1883.

10. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., McKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. // J Chron Dis. — 1987. — Vol. 40 (5). — P. 372-383.

11. Clemens J.D., et al. A new clinical-anatomic staging system for evaluating prognosis and treatment of prostatic cancer. // J Chronic Dis. — 1986. — Vol. 39 (11). — P. 913-928.

12. Greenfield S., et al., Patterns of care related to age of breast cancer patients. // JAMA. — 1987. — Vol. 257 (20). — P. 2766-2770.

13. Greenfield S., et al., The importance of co-existent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement. // Med Care. — 1993. — Vol. 31(2). — P. 141-154.

14. Guadagnoli E., et al. Age-related patterns of care: evidence against ageism in the treatment of early-stage breast cancer. // J Clin Oncol. — 1997. — Vol. 15(6). — P. 2338-2344.

15. Harousseau J.L., Attal M., Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. // Blood. — 2009. — Vol. 114. — P. 3139-3146.

16. Kaplan M.H., Feinstein A.R. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. // J Chronic Dis. — 1974. — Vol. 27 (7-8). — P. 387-404.

17. Krousel-Wood M.A., Abdoh A., Re R. Comparing comorbid-illness indices assessing outcome variation: the case of prostatectomy. // J Gen Intern Med. — 1996. — Vol. 11(1). — P. 32-38.

18. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Multiple myeloma. // Blood. — 2008. — Vol. 111. — P. 2962-2972.

19. Lahuerta J.J., Mateos M.V., Martinez-Lopes J. Influence of pre-and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated withlonger survival. // J Clin Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 5775-5782.

20. Ludwig H., Bolejack V., Crowley J., et al. Survival and years of life in different age cohorts of patients with multiple myeloma. // J Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28. — P. 1599-1605.

21. Mc Laughlin P., Alexanian R. Myeloma protein kinetics following chemotherapy. // Blood. — 1982. — Vol. 60. — P. 851855.

22. Miguel A., Garcia-Ramon R., Perez-Contreras J., et al. Comorbidity and Mortality in Peritoneal Dialysis: A. Comparative Study of Type 1 and 2 Diabetes versus Nondiabetic Patients. peritoneal dialysis and diabetes. // Nephron. — 2002. — Vol. 90 (3). — P. 290-296.

23. Oken M.M., Kyle R.A., Greipp P.R., et al. Complete remission induction with combined VBMCP chemotherapy and

interferon (rIFN alpha 2b) in patients with multiple myeloma. // Leuk Lymphoma. — 1996. — Vol. 20. — P. 447-452.

24. Van de Velde H.J.K., Liu X., Chen G., et al. Complete response correlates with long-term survival and progressionfree syrvival in high-dose therapy in multiple myeloma. //

Haematologica. — 2007. — Vol. 92. — P. 1399-1406.

25. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoitic and Lymphoid Tissues / Ed. E. Jaffe, N. Harris, H. Stein, et al. — Lyon: IARC Press, 2001.

REFERENCES

1. Belalov F.I. Name problem of comorbidity in diseases of internal organs // Vestnik sovremennoj Klinicheskoj Meditsiny. —

2010. — No 2. — P. 1-12. (in Russian)

2. Vojciechowski V.V., Landysev Y.S., Yesenin V.V., et al. the analysis of the results of treatment in patients with multiple myeloma // Dalnevostochniy Meditsinskij Zurnal. — 2007. — No 1. — P. 47-50. (in Russian)

3. Volkova M.A. Clinical Guidelines for physicians: oncohematology. — Moscow: Meditsina, 2007. — 1120 p. (in Russian)

4. Votyakova O.M., Osmanov D.Sh., Demina E.A., et al. Velcade in multiple myeloma. // Therapevticheskij arkhiv. — 2007. — Vol. 79. No. 7. — P. 70-73. (in Russian)

5. Poddubnaya I.V., Savchenko V.G., Al-Radi V.C., et al. The modern Russian Oncology: clinical guidelines for diagnosis and treatment lymphoproliferative diseases. — Moscow: Meditsina, 2013. — 55 p. (in Russian)

6. Chissov V.I., Starinskij V.V. Malignant neoplasms in Russia in 2007 (morbidity and mortality). — Moscow: MNIOI imeni P.A. Herzena, 2009. (in Russian)

7. Attal M., Harousseau J.L., Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. // N Engl J Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 2495-2502.

8. Baldomero H., Gratwohl A., et al. The EBMT activity survey 2009: trends over the past 5 years. // Bone Marrow Transplant. —

2011. — Vol. 46. — P. 485-501.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Child J.A., Morgan G., Davies F., et al. High-dose hematopoitic stem-cell rescue for multiple myeloma. // N Engl J Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 1875-1883.