CC BY
55
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.248-06:616.33-008.17-032:611.329]-078.33
ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ И ОЛИГОМЕРНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ СУРФАКТАНТНОГО БЕЛКА D В БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНОЙ ЛАВАЖНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ: РОЛЬ В НАРУШЕНИИ ИММУННОГО ОТВЕТА
И.В. Маев1, С.В. Лямина1, С.В. Калиш12, Г.Л. Юренев1, И.Ю. Малышев1'3
1ФГБУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. Евдокимова Минздрава России; 2ФГБУ ВПО Владимирский государственный университет им. А.Г. и Н.Г. Столетовых; 3НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва
Изучение патогенеза бронхиальной астмы (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и их сочетания показало, что интенсивность воспаления и выбор между Th1- и П2-характером иммунного ответа при указанных заболеваниях определяется клетками врожденного иммунитета — макрофагами. Известно, что значимую роль в механизмах трансформации фенотипа альвеолярных макрофагов играет один из компонентов сурфактанта легких — сурфактантный протеин D (SP-D), способный существовать в различных олигомерных формах (мономерах, тримерах, додекамерах и мультимерах). Установлено, что у пациентов с сочетанием ГЭРБ и БА общее содержание SP-D в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) выше, чем у больных ГЭРБ без респираторных нарушений, но ниже, чем у лиц, страдающих БА без сопутствующего поражения верхних отделов пищеварительного тракта. Мультимерные додекамерные формы SP-D были обнаружены только у группы больных БА, получающих базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Это указывает на то, что появление этих олигомеров SP-D в БАЛЖ может быть связано именно с противовоспалительным действием ИГКС. У больных с сочетанием ГЭРБ и БА, также получавших ИГКС, в БАЛЖ не выявлено наличия додекамеров. Этот факт свидетельствует о том, что наличие сопутствующей ГЭРБ определяет более высокую степень воспалительных изменений в легких у больных БА, даже несмотря на проводимую базисную терапию ИГКС. Эти данные, а также результаты экспериментального закисления БАЛЖ пациентов с БА позволяют выдвинуть следующую гипотезу. Микроаспирация кислого содержимого желудка, нередко встречающаяся при ГЭРБ, является причиной локального снижения рН в разных участках бронхиального дерева и запускает 2 патогенетических механизма: программирование альвеолярных макрофагов в провоспалительный М1-фенотип, усиление продукции оксида азота, нитрозилирование SP-D и разрушение его мультимерных противовоспалительных форм и прямое непосредственное разрушение мультимерных олигомеров SP-D в кислой среде. Оба механизма приводят к снижению содержания противовоспалительных мультимерных форм SP-D и повышению — провоспалительных мономерных форм. Таким образом, снижение рН среды нижних дыхательных путей является реальным патогенетическим фактором провоспалительного сдвига в олигомерном составе SP-D и объясняет наличие воспалительной реакции в легких при ГЭРБ.
Ключевые слова: сурфактантный белок D, олигомерные формы, бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, макрофаги, иммунный ответ
THE TOTAL CONTENT AND OLIGOMERIC TRANSFORMATIONS OF SURFACTANT PROTEIN D IN BRONCHOALVEOLAR LAVAGE FLUID IN BRONCHIAL ASTHMA AND GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE: THE ROLE IN DETERIORATION OF THE IMMUNE RESPONSE
I.V. Maev1, S.V. Lyamina1, S.V. Kalish12, G.L. Yurenev1,1.Yu. Malyshev23
1Moscow State Medical Stomatological University; 2A.G. and N.G.Stoletovs Vladimir State University; 3Research Institute of General Pathology and Pathological Physiology
The study ofpathogenesis of bronchial asthma (BA) and gastroesophageal reflux disease (GERD) or their combination showed that the intensity of inflammation and the choice between Th1 and Th2 immune responses are determined by macrophages (elements of congenital immunity). Lung surfactant protein D (SP-D) existing in various oligomeric forms (as monomer, trimer, dodecamer, multimer) plays an important role in the mechanism of transformation of alveolar macrophage phenotype. Patients with BA+GERD have higher SP-D level in the bronchoalveolar lavage fluid than those with GERD alone but lower than patients with BA. SP-D dodecamers were found only in BA patients given basal therapy with inhaled glucocorticoids (IGC). It suggests that the presence of dodecamers in the lavage fluid may result from anti-inflammatory action of IGC. They are absent in patients with BA+GERD treated with IGC probably because GERD enhances inflammatory changes in the lungs of BA patients despite basal therapy. These data together with results of experimental acidification of lavage fluid from BA patients give reason to hypothesize that microaspiration of acidic gastric contents frequently associated with GERD is a cause of local decrease of pH in different segments of the bronchial tree triggering two pathogenetic mechanisms: (1) programming proinflammatory Ml phenotype of alveolar macrophages, increased production of nitric oxide, nitrosation of SP-D and destruction of its anti-inflammatory multimers ; (b) direct destruction of SP-D oligomers in the acid medium. Both mechanisms reduce the level of anti-inflammatory SP-D multimers and increase the level ofproinflammatory monomers. Thus, decreased pH in lower airways is a real pathogenetic factor of anti-inflammatory shift in the oligomeric SP-D composition accounting for the inflammatory reaction of lungs in GERD.
Key words: surfactant protein D, oligomeric forms, bronchial asthma, gastroesophageal reflux disease, macrophages, immune response
В настоящее время клиницисты все чаще сталкиваются с необходимостью лечения пациентов c соче-танной патологией. Одним из таких непростых слу-
чаев является ассоциация бронхиальной астмы (БА) с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Значительный интерес исследователей к указанной
нозологической комбинации обусловлен серьезным ухудшением состояния больных с такой патологией по сравнению с пациентами, страдающими только одним из этих заболеваний [1].
Изучение патогенеза БА и ГЭРБ показало, что в обоих случаях ключевыми звеньями патологического процесса, развивающегося в органах дыхания, является воспаление и нарушение баланса между клеточным (Th1) и гуморальным (Th2) иммунным ответом [2]. Известно, что интенсивность воспаления и выбор между Th1- и ^2-характером иммунного реагирования во многом определяется клетками врожденного иммунитета — макрофагами. Эти клетки в зависимости от микроокружения могут приобретать либо провоспалительный М1-фенотип, либо альтернативно противовоспалительный М2-фенотип [3]. М1- и М2-фенотипы макрофагов способствуют развитию соответственно Th1- и Й2-ответа [4]. Поэтому ТЫ/^2-дисбаланс в легких может быть обусловлен изменением соотношения фенотипов макрофагов. Недавно мы показали, что действительно при БА, ГЭРБ и их сочетании в фенотипическом статусе альвеолярных макрофагов происходят существенные изменения, которые могут объяснить нарушения Т-хелперного ответа при этих заболеваниях.
При анализе механизмов трансформации фенотипа макрофагов при БА и ГЭРБ наше внимание привлек один из компонентов сурфактанта легких — сурфак-тантный протеин D (Surfactant Protein D — SP-D), известный регулятор активности альвеолярных макрофагов [5—7]. Этот белок может существовать в форме различных олигомеров (моно-, три- и додекамера) или мультимеров [8]. Выяснилось, что моно- и тримеры активируют, а додека- и мультимеры подавляют воспалительную активность макрофагов [9]. Эти данные позволяют интерпретировать олигомерные переходы SP-D как сигнальный механизм переключения функции этого белка между активатором и ингибитором воспалительной активности макрофагов, а сам SP-D — как бивалентный фактор репрограммирования макрофагов и регулятор воспаления в легких [10].
Под этим углом зрения возникает интересная гипотеза о роли SP-D в механизме развития воспалительного процесса в бронхолегочной системе при сочетанной патологии — БА и ГЭРБ. Так, известно, что важную роль в развитии легочных осложнений ГЭРБ играют микроаспирация кислого содержимого желудка в пищевод и легкие и вызванное этим локальное снижение рН [11]. Можно предположить, что у больных ГЭРБ снижение рН в легких влияет на олигомерное состояние SP-D, что опосредует дифференцировку альвеолярных макрофагов в сторону проастматического (провоспалительного) фенотипа.
Чтобы доказать эту гипотезу, необходимо ответить на 3 вопроса. Во-первых, как изменяется содержание SP-D в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) при БА, ГЭРБ и их сочетании? Во-вторых, как изменяется олигомерный состав SP-D при этих заболеваниях? И, в-третьих, может ли кислая среда вызывать аналогичные изменения олигомерного состава SP-D? Цель работы состояла в попытке ответить на вопросы о характере изменений в системе SP-D-зависимой регуляции альвеолярных макрофагов при БА, ГЭРБ и их сочетании.
Материал и методы
В исследовании была использована БАЛЖ 32 пациентов: 16 больных БА (возраст 48,4 ± 3,2 года), из которых 8 получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) — группа БА(ИГКС+), 8 не принимали ИГКС, равно как и системные стероиды — группа БА(ИГКС-), 8 пациентов с ГЭРБ (возраст 47,6 ± 3,6 года) и 8 больных БА в сочетании с ГЭРБ (возраст 41,2 ± 2,6 года); всем
больным были назначены ИГКС для лечения БА. В исследование включали пациентов без клинически выраженного обострения ГЭРБ и с БА в стадии неполного медикаментозного контроля (у всех сохранялись респираторные симптомы на фоне терапии). У пациентов из группы сочетанной патологии — БА и ГЭРБ — в 80% случаев первично была диагностирована БА, а при проведении дополнительных методов обследования выявлена ГЭРБ. Такая частота выявления ГЭРБ на фоне уже существующей БА согласуется с имеющимися в литературе данными [12, 13]. Не включали больных с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, па-роксизмальными нарушениями ритма сердца, недостаточностью кровообращения 11Б—III стадии, гипертоническим кризом, острым нарушением мозгового кровообращения, дыхательной недостаточностью III степени, заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями, туберкулезом, острыми инфекционными заболеваниями, с нарушениями свертывающей системы крови, курящих, беременных или кормящих грудью, а также моложе 18 лет или старше 70 лет.
БАЛЖ была получена с помощью фибробронхо-скопии по методике P. Orosi и соавт. [14]. В БАЛЖ определяли уровень SP-D методом ELISA (Bio Vendor, кат. № 194—0591). Результаты представляли с учетом уровня содержания общего белка в БАЛЖ, который определяли методом Брэдфорда [15]. Олигомерный состав SP-D в БАЛЖ оценивали методом вестерн-блот-анализа на трис-ацетатных гелях (Invitrogen NuPAGE, cat# EA03752BOX) с помощью антител к SP-D, любезно предоставленных д-ром Е. Вассерман из Пенсильванского университета (США).
Закисление БАЛЖ пациентов группы БА (ИГКС+) проводили путем добавления к исходному биологическому материалу (исходно рН 6,0) 1 М раствора диги-дрофосфата калия (рН 4,0) до достижения значения рН БАЛЖ 4,5. Эксперимент воспроизвели на трех порциях БАЛЖ, взятых от трех разных больных.
Статистический анализ данных проводили в программе Statistica 8.0 (StatSoft). Учитывая нормальное распределение показателей, результаты представляли какМ± т. Статистически значимыми считали различия приp < 0,05.
Результаты и обсуждение
Определение содержания SP-D в БАЛЖ больных БА, ГЭРБ и с сочетанием этих заболеваний. При анализе уровня SP-D в БАЛЖ обнаружено, что наиболее высокие его значения имели место у пациентов с БА — 748,32 ± 69,25 нг/мл в группе БА(ИГКС+) и 671,1 ± 52,05 нг/мл в группе БА(ИГКС-). При этом было выявлено, что прием ИГКС достоверно не влиял на общий уровень SP-D (рис. 1). Минимальные значения отмечены у больных ГЭРБ — 155,83 ± 18,13 нг/мл, что в 4,8 раза меньше, чем в группе БА(ИГКС+). Группа больных с сочетанной патологией — ГЭРБ+БА(ИГКС+) — по содержанию SPD (414,72 ± 50,22 нг/мл) заняла промежуточное положение между группами больных БА и ГЭРБ. У этих пациентов уровень SP-D в БАЛЖ был в 2,7 раза выше, чем при ГЭРБ, и в 1,8 раза ниже, чем в группе БА(ИГКС+). Таким образом, присоединение ГЭРБ к БА приводит к снижению общего содержания SP-D в БАЛЖ у пациентов с сочетанной патологией.
Определение олигомерного состава SP-D в БАЛЖ. Анализ распределения олигомерных форм SP-D в БАЛЖ при БА, ГЭРБ и их сочетании показал, что мономерные формы этого белка обнаруживаются у пациентов всех групп (рис. 2). Важно, что в группе БА(ИГКС+) в БАЛЖ наряду с мономерами присутствовали также и более крупные олигомерные формы — три- и додекамеры, тогда как во всех прочих группах таких форм определе-
но не было (см. рис. 2). Таким образом, присоединение ГЭРБ к БА приводит к исчезновению в БАЛЖ три- и додекамерных форм SP-D.
Влияние кислой среды на олигомерный состав SP-D. Мы смоделировали ситуацию микроаспирации кислого содержимого в легкие in vitro с помощью добавления 1 М раствора дигидрофосфата калия в БАЛЖ больных группы БА(ИГКС+). В результате рН БАЛЖ снизилось с 6,0 до 4,5. На рис. 2 на иммуноблоте видно, что такое закис-ление БАЛЖ приводит к полному исчезновению додека-меров SP-D. Таким образом, снижение рН может быть реальным фактором перераспределения олигомерных форм SP-D в пользу провоспалительного паттерна.
В настоящее время SP-D рассматриваются как один из наиболее важных регуляторов активности альвеолярных макрофагов — клеток, которые играют ключевую роль в развитии воспаления и иммунного ответа в легких [16]. У здоровых людей уровень SP-D в БАЛЖ составляет от 420 нг/мл [17] до 600 нг/мл [18]. Сопоставление этих данных с нашими собственными результатами (см. рис. 1) позволяет утверждать, что при БА происходит повышение, а при ГЭРБ, напротив, — существенное снижение уровня SP-D в БАЛЖ по сравнению с показателем в контроле. В связи с этим возникает интересная перспектива использования уровня SP-D в БАЛЖ в качестве дополнительного лабораторного диагностического маркера при БА и ГЭРБ.
Особого внимания заслуживает факт снижения содержания SP-D в БАЛЖ больных ГЭРБ и при сочетании ГЭРБ и БА. Правильно интерпретировать эти сдвиги и понять их патогенетическое значение помогают данные, полученные на мышах, лишенных гена SP-D, — так называемых SP-D-нокаутных мышах, или SP-D (-/-)-мышах. В этих исследованиях было установлено, что отсутствие гена SP-D и соответственно отсутствие белка SP-D приводит к значительному воспалению в легких [19], повышению содержания провоспалительных цитокинов [20], выраженной инфильтрации макрофагами [21], нейтрофи-лами [7] и лимфоцитами [20] перибронхиальных и пери-васкулярных областей, а также к развитию фиброза и эмфиземы легких [21]. Одновременно с этими изменениями происходит существенное увеличение восприимчивости SP-D (-/-)-мышей к инфекциям [22]. Ранее мы также показали, что у таких нокаутных мышей имеет место расстройство регуляции баланса макрофагальных цитокинов Th1- и !Ъ2-профиля [23] и нарушение стресс-ответа макрофагов [24].
Можно предположить, что в легких человека при снижении содержания SP-D в той или иной мере также будут проявляться эти изменения, ко -торые могут быть причиной ухудшения клинической картины и усиления воспаления в бронхолегочной системе при сочетании БА с ГЭРБ по сравнению с показателями БА.
Понимание молекулярной структуры SP-D и анализ его олигомерных переходов позволяют нам еще лучше понять роль этого белка в патогенезе воспалительного компонента в бронхолегочной системе у пациентов с ГЭРБ. Мономер SP-D (мол. масса 43 кДа) состоит из 375 аминокислот и включает четыре домена: NH^-хвостовой домен, коллагеноподобный домен, домен «шейка» и С-концевой лектиновый домен «головка», распознающий COOH- группы углеводов [6] и лектин С-типа [19] (рис. 3). С по-
нг/мл 800-, 700600500400300200100-
БА(ИГКС+) ' БА(ИГКС-)
"Г
ГЭРБ+БА (ИГКС+)
ГЭРБ
Рис. 1. Суммарное содержание SP-D в БАЛЖ при БА, ГЭРБ и их сочетании.
* — p < 0,01 относительно обеих групп больных БА; ** — p < 0,01 относительно группы ГЭРБ + БА (ИГКС+).
мощью доменов «шейка» и «головка» мономеры SP-D могут объединяться в тримеры [5, 6, 9]. Далее 4 триммера могут соединяться и формировать додекамер. В этом процессе ключевую роль играют цистеины в позициях 15 и 20 в NHj-хвостовом домене [25]. Додекамеры также могут объединяться и формировать мультимер.
Наличие двух цистеинов в NHj-хвостовом домене позволяет понять механизм регуляторных эффектов SP-D. Дело в том, что при отсутствии процесса воспаления в легких SP-D находится в форме мульти- и до-декамеров со скрытыми хвостовыми доменами (см. рис. 3, 4). В такой конфигурации головные домены SP-D взаимодействуют с рецепторами SIRP-a (Signal-Regulatory Protein a, сигнальный ингибирующий регуляторный белок a) на макрофагах [6, 9]. Это взаимодействие приводит к активации киназы SHP-1 (SH2-containing tyro-sine-specific protein phosphatase-1, Sffi-содержащая ти-розинспецифическая протеинфосфатаза-1), подавлению активности р38 (p38 mitogen activated protein kinase, p38 митогенактивируемая протеинкиназа), блокированию NF-kB (Nuclear factor kB, провоспалительный фактор транскрипции) и угнетению воспалительных реакций макрофагов. В этом случае макрофаги демонстрируют противовоспалительный М2-фенотип.
Додекамеры
Тримеры Мономеры
Рис. 2. Распределение различных олигомерных форм SP-D в БАЛЖ пациентов с БА, ГЭРБ и их сочетанием.
Хвостовой домен
Коллагено-подобный домен
Домен, распознающий СООН-
Рис. 3. Доменная структура и возможные олигомерные формы существования БР-й [10, 26].
а/к — аминокислоты.
При воспалении усиление продукции оксида азота (NO) приводит к нитрозилированию цистеинов хвостового домена и распаду мульти- и додекамеров до три- и мономеров [26]. В результате хвостовые домены SP-D становятся открытыми и могут связываться с кальретикулином и рецепторами CD91 на поверхности альвеолярных макрофагов [6, 9]. Это в свою очередь приводит к фосфорилированию внутриклеточного р38, активации NF-кB и усилению продукции провоспали-
Рис. 4. Схема про- и противовоспалительных функций БР-й (модифицированная схема Б. Оагба/'и и соавт. 2003 [9]).
тельных медиаторов и NO. Последний еще больше разрушает мульти-и додекамеры SP-D, а образующиеся моно- и тримеры способствуют дальнейшему повышение воспалительной и бактерицидной активности макрофагов и формированию провоспалительного М1-фенотипа этих клеток [27, 28].
Таким образом, на уровне макрофагов SP-D формирует механизм положительной обратной связи, ко -торый при необходимости обеспечивает быстрый терапевтический воспалительный ответ и уничтожение патогена. Этот же механизм, однако, может спровоцировать избыточное воспаление и развитие заболевания.
Хорошо известно, что в БАЛЖ здоровых людей имеются все формы олигомеров: преимущественно мульти- и додекамеры и в меньшей степени три- и мономеры [29]. Такое соотношение олигомеров обеспечивает нормальные иммунологические свойства БАЛЖ. В этой работе нами было обнаружено наличие мульти-мерных форм SP-D только в группе больных БА, получающих базисную терапию ИГКС (см. рис. 2). Это указывает на то, что появление этих олигомеров SP-D в БАЛЖ может быть связано именно с противовоспалительным действием ИГКС.
Мы также показали, что у больных ГЭРБ в сочетании с БА, получавших ИГКС, в БАЛЖ не выявлено додекамеров. Этот факт свидетельствует о том, что наличие сопутствующей ГЭРБ определяет более высокую степень воспалительных изменений в легких у больных БА даже несмотря на проводимую базисную терапию ИГКС. Единственный вопрос, на который еще предстоит ответить в процессе последующих исследований, заключается в том, почему у больных ГЭРБ, для которых характерен более высокий уровень провоспалительных изменений в спектре олигомеров SP-D в БАЛЖ, чем даже у пациентов с БА (но без сопутствующей ГЭРБ), далеко не во всех случаях развиваются клинически значимые внепищеводные проявления с вовлечением респираторной системы, включая бронхооб-структивный синдром.
Отсутствие мультимерных форм SP-D в БАЛЖ больных ГЭРБ свидетельствует о том, что при ГЭРБ существует какой-то фактор, вызывающий разрушение противовоспалительных додекамеров, вследствие чего может увеличиваться содержание провоспа-лительных мономеров. Работы C. Gow и со-авт. [26, 27], M. Griese и соавт. [30] и наши собственные данные позволяют понять, что это за фактор и каким образом SP-D вовлечен в патогенез поражения бронхолегочной системы при ГЭРБ (рис. 5). Поскольку в развитии респираторных проявлений ГЭРБ одну из ключевых ролей играет микроаспирация кислого содержимого желудка в легкие [11], можно предположить, что локальное снижение значения рН в некоторых областях бронхиального дерева запускает 2 патогенетических механизма, имеющих отношение к распаду олигомеров SP-D.
Микроаспирация кислого содержимого желудка в легкие
J
Локальное снижение pH в некоторых областях бронхиального дерева
SNO-тримеры ' Ч SNO-мономеры
Порочный круг патогенеза легочных осложнений ГЭРБ
ж Мультимеры Т SP-D
/
Усиление воспаления в легких
Рис. 5. Гипотеза о роли БP-D в патогенезе воспаления, приводящего к бронхолегочным проявлениям ГЭРБ при сочетании ГЭРБиБА.
Первый механизм — репрограммирование альвеолярных макрофагов на провоспалительный М1-фенотип. М1-фенотип макрофагов характеризуется усиленной продукцией N0 [4]. В высоких концентрациях N0 начинает нитрозилировать цистеины хвостового домена 8Р-Э [26], что сопровождается распадом противо-
воспалительных мультимеров до провоспалительных три- и мономеров [26]. В результате хвостовые домены 8Р-Э становятся открытыми, и в этой форме 8Р-Э еще значительнее сдвигает спектр макрофагов в сторону М1-фенотипа, который еще больше разрушает противовоспалительные формы 8Р-Э. Таким образом, мономерный 8Р-Э формирует порочный круг патогенеза легочных осложнений ГЭРБ.
Второй механизм — непосредственное влияние за-кисления на олигомерный статус В литературе
имеется небольшое количество данных о нарушении мультимерной структуры при ГЭРБ [30, 31].
В настоящей работе мы впервые оценили непосредственное влияние снижения рН на олигомерный состав Оказалось, что закисление БАЛЖ больных группы БА(ИГКС+) и содержащей додека- и мономерные формы приводит к исчезновению противовоспалительных додекамеров, т.е. воспроизводит ситуацию, характерную для ГЭРБ. Это позволяет предположить, что микроаспирация кислого желудочного содержимого в легкие и соответственно снижение рН является реальным патогенетическим фактором про-воспалительного сдвига в олигомерном составе и объясняет, почему при ГЭРБ возникает или усиливается воспаление в легких [32], что является возможной предпосылкой для развития астматического синдрома.
В целом полученные нами результаты позволяют лучше понимать иммунные механизмы возникновения или усиления бронхолегочной патологии у больных ГЭРБ. Кроме того, наши данные показывают перспективу для развития как минимум двух клинических направлений: оценки общего количества и олигомерного состава 8Р-Э в качестве диагностического маркера и критерия эффективности проводимой терапии и использования §Р-Э как терапевтической мишени с целью уменьшения выраженности воспаления и коррекции нарушенного иммунного ответа при БА, ГЭРБ и сочетании этих заболеваний.
Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России
Маев Игорь Вениаминович — д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии. Лямина Светлана Владимировна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. клеточных биотехнологий.
Калиш Сергей Валерьевич — лаборант каф. патологической физиологии лечебного факультета; аспирант ГОУ ВПО Владимирский государственный университет им. А.Г. и Н.Г. Столетовых.
Юренев Георгий Леонидович_— д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии.
Малышев Игорь Юрьевич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологической физиологии лечебного факультета; зав. лаб. стресса и
адаптации НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН; e-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Корабельников Д.И., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения. Пульмонология. 2002; 5: 87—92.
2. Barbas A.S., Downing T.E., Balsara K.R. et al. Chronic aspiration in a murine model of asthma. Chronic aspiration shifts the immune response from Th1 to Th2 in a murine model of asthma. Eur. J. Clin. Invest. 2008; 38: 596—602.
3. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization. Front. Biosci. 2008; 1(13): 453—61.
4. Mantovani A., Sica A., Locatti A. New vistas on macrophage differentiation and activation. Eur. J. Immunol. 2006; 37(1): 14—6.
5. Atochina E.N., Beck J.M., Scanlon S.T. et al. Pneumocystis carinii pneumonia alters expression and distribution of lung collectins SP-A and SP-D. J. Lab. Clin. Med. 2001; 137: 429—39.
6. Atochina E.N., Beers M.F., Hawgood S. et al. Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity alters the products of nitric oxide metabolism. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2004; 30: 271—9.
7. Fujita M., Shannon J.M., Ouchi H. et al. Serum surfactant protein D is increased in acute and chronic inflammation in mice. Cytokine. 2005; 31: 25—33.
8. Mason R.J., Greene K., Voelker D.R. Surfactant protein A and surfactant protein D in health and disease. Am. J. Physiol. Lung Physiol. 1998; 275(1): L1—L1.
9. Gardai S.J., Xiao Y.-Q., Dickinson M. et al. By binding SIRP-alpha or calreticulin/CD91, lung collectins act as dual function surveillance molecules to suppress or enhance inflammation. Cell. 2003; 115: 13—23.
10. Малышев И.Ю., Лямина С.В., Шимшелашвили Ш.Л., Вас-серман Е.Н. Функциональные ответы альвеолярных макрофагов, сурфактантный белок D и заболевания легких. Пульмонология. 2011; 3: 101—7.
11. Маев И.В., Юренев Г. Л., Бурков С.Г., Сергеева Т. А. Бронхо-легочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. 2006; 2: 22—7.
12. Gopal В., Singhal P., Gaur S.N. Gastroesophageal reflux disease in bronchial asthma and the response to omeprazole. Asian Pacif. J. Allergy Immunol. 2005; 23: 29—34.
13. Ay M., Sivasli E., Bayraktaroglu Z. et al. Association of asthma with gastroesophageal reflux disease in children. Chin. Med. Assoc. 2004; 67: 63—6.
14. Orosi Р., Nugent К. Studies of phagocytic and killing activities of alveolar macrophages in patients with sarcoidosis. Lung. 1993; 171(4): 225—33.
15. Beirne P., Pantelidis P., Charles P. et al. Multiplex immune serum biomarker profiling in sarcoidosis and systemic sclerosis. Eur. Respir. J. 2009; 34: 1376—82.
16. Hartl D., Griese M. Surfactant protein D in human lung diseases. Eur. J. Clin. Invest. 2006; 36: 423—35.
17. Cheng G., Ueda T., Numao T. et al. Increased levels of surfactant protein A and D in bronchoalveolar lavage fluids in patients with bronchial asthma. Eur. Respir. J. 2000; 16: 831—5.
18. Kerr M.H., Paton J.Y. Surfactant protein levels in severe respiratory syncytial virus infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1115—8.
19. Sorensen G.L., Husby S., Holmskov U. Surfactant protein A and surfactant protein D variation in pulmonary disease. Immunobiology. 2007; 212 (4—5): 381—416.
20. Fisher J.H., Larson J., Cool C., Dow S.W. Lymphocyte activation in the lungs of SP-D null mice. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002; 27: 24—33.
21. Botas C.F., Poulain J., Akiyama J. et al. Altered surfactant homeo-stasis and alveolar type II cell morphology in mice lacking surfactant protein D. Proc. Natl Acad. Sci. 1998; 11869—74.
22. LeVine A.M., Whitsett J.A., Gwozdz J.A. et al. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. J. Immunol. 2000; 165: 3934—40.
23. Вассерман Е.Н., Лямина С.В., Шимшелашвили Ш.Л. и др. SP-D контролирует баланс Th1- и ТЬ2-цитокинов и обладает
признаками эндогенного фактора репрограммирования макрофагов. Фундаментал. исслед. 2010; 6: 28—36.
24. Вассерман Е.Н., Абрамова Е.В., Круглов С.В. и др. Отсутствие гена SP-D приводит к усилению ЛПС-индуцированного синтеза HSP70 в М2, но не в М1-фенотипе перитонеальных макрофагов: возможная роль интерлейкина-10. Фундаментал. исслед. 2010; 6: 19—27.
25. Zhang L., Ikegami M., Crouch E.C. et al. Activity of pulmonary surfactant protein-D (SP-D) in vivo is dependent on oligomeric structure. J. Biol. Chem. 2001; 276 (22): 19214—9.
26. Guo C.J., Atochina-Vasserman E.N., Abramova H. et al. S-Nitrosylation of surfactant protein-D controls inflammatory function. PLoS Biol. 2008; 6 (11): e266.
27. Gow A. J., Guo C. Surfactant protein-D regulates alveolar macrophage phenotype. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: A1085.
28. Atochina-Vasserman E.N. S-nitrosylation of surfactant protein D as a modulator of pulmonary inflammation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — General Subjects, Available online 13 December 2011.
29. Hartl D., Griese M. Surfactant protein D in human lung diseases. Eur. J. Clin. Invest. 2006; 36: 423—35.
30. Griese M., Maderlechner N., Ahrens P., Kitz R. Surfactant proteins A and D in children with pulmonary disease due to gastroesophageal reflux. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165(11): 1546—50.
31. Persson A., Chang D., Crouch E. Surfactant protein D is a divalent cation-dependent carbohydrate-binding protein. J. Biol. Chem. 1990; 265: 5755—60.
32. Thomas A.D., Su K.-Y., Chang J.-C. et al. Gastroesophageal reflux-associated aspiration alters the immune response in asthma. Surg. Endoscopy. 2010; 24(5): 1066—74.
Поступила 13.06.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.361-002-036.1
СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА
Е.А. Александрова, Э.З. Бурневич, Е.А. Арион
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением и фиброзом желчных протоков и приводящее к развитию вторичного билиарного цирроза печени. Этиология ПСХ в настоящее время остается неизвестной, болезнь относят к группе аутоиммунных заболеваний. У 60—80% больных ПСХ сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (более 40 нозологических форм). В настоящей работе изучены разнообразие и распространенность системных проявлений в группе из 93 больных ПСХ, находившихся под наблюдением в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Аутоиммунные заболевания бъти выявлены у 79,6% больных. Чаще всего ПСХ сочетался с язвенным колитом (у 49,5% больных), болезнью Крона (у 17,2%), геморрагическим васкулитом (у 8,6%), аутоиммунным тиреоидитом (у 7,5%). Реже встречалось поражение нервной системы, глаз, почек, легких. У 20,3% больных ПСХ зарегистрировано более одного системного проявления (от двух до пяти в различных сочетаниях). Знание спектра внепеченочных проявлений ПСХ будет способствовать ранней диагностике этого заболевания у больных с синдромом холестаза неясного генеза.
Ключевые слова: первичный склерозирующий холангит, внепеченочные проявления, язвенный колит, болезнь Крона
SYSTEMIC MANIFESTATIONS OF PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS E.A. Aleksandrova, E.Z. Burnevich, E.A. Arion
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic slowly developing cholestatic diseases of liver characterized by non-purulent destructive inflammation andfibrosis of bile ducts leading to secondary biliary cirrhosis. PSC etiology remains unknown and the disease is regarded as an autoimmune pathology. In 60-80% of the patients PSC combines with other autoimmune diseases (over 40 nosological forms). This paper deals with the diversity and prevalence of systemic manifestations of PSC in a group of 93 patients admitted to Tareev Nephrology Clinic. Autoimmune diseases were diagnosed in 79.6% of the patients. PSC was most frequently associated with ulcerative colitis (49.5%), Crohn's disease (17.2%), hemorrhagic vasculitis (8.6%) and autoimmune thyroiditis (7.59%). Nervous system, kidneys, lungs and eyes were affected less frequently. 20.3% of the patients
