CC BY
387
А.Н. Глушков
Кемеровская государственная медицинская академия, Отдел иммунологии рака КемНЦ СО РАН, г. Кемерово
ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
В настоящей лекции дано описание общебиологических механизмов канцерогенеза: основные характеристики инициации и промоции; гены и ферменты биотрансформации ксенобиотиков; онкогены и антионкогены опухолей человека.
Ключевые слова: канцерогенез, инициация, промоция, онкогены, антионкогены.
The common biological mechanisms of carcinogenesis are described in this lection: basic characteristics of initiation and promotion; genes and enzymes for biotransformation of xenobi-otics; oncogenes and antioncogenes of human tumours.
Key words: carcinogenesis, initiation, promotion, oncogenes, antioncogenes.
Все канцерогены (КГ) обладают рядом общих свойств их воздействия на организм, несмотря на существенные различия в происхождении и физико-химических свойствах.
Прежде всего, для реализации эффекта КГ характерен длительный латентный период. Отрезок времени после контакта с КГ (проникновением КГ в организм) и возникновением и началом размножения малигнизированных клеток принято называть биологическим или истинным латентным периодом. Клинический латентный период значительно длиннее биологического — он длится до обнаружения опухолевых клеток, в большинстве случаев до выявления непосредственно опухоли. Самая ранняя диагностика возможна при достижении опухолью массы 1 мг, при этом она состоит из 1 млн. клеток, и злокачественные клетки уже могут циркулировать в крови.
Принимая во внимание то, что последствия контакта с КГ выявляются значительно позже самого контакта, необходима проверка возможной канцерогенности агентов еще до того, как они попадут в окружающую среду и с ними соприкоснется человек. Длительность латентного периода может составлять от 10 до 50 % продолжительности жизни человека, и во многом зависит от генетических, половых, гормональных, иммунных и других индивидуальных особенностей организма. Установлено, что в случае развития лимфом латентный период составляет 2-5 лет; рака мочевого пузыря, вызванного контактом с ароматическими аминами — 18 лет; рака легких и мезоте-лиомы плевры — 20-40 лет после вдыхания асбестовой пыли; рака кожи после воздействия мышьяком — такой же срок. В связи с этим, необходимо выбрать критерии оценки индивидуаль-
ного КГ риска, научиться определять узловые точки приложения возможных модификаторов канцерогенеза для того, чтобы снизить вероятность возникновения опухоли или, по крайней мере, увеличить длительность истинного, биологического латентного периода.
В рандомизированных экспериментах, где исключены видовые, линейные, половые, возрастные и иные различия, достаточно четко выявляются прямые корреляции «доза-ответ» и «время-ответ». Т.е., чем больше доза КГ и время экспозиции, тем более выражено опухолеродное действие агента. Однако корректнее говорить об определенной закономерности «доза-время-эффект». Это означает, что чем выше доза, тем короче латентный период, и тем чаще возникают опухоли. Естественно, такая картина не наблюдается в случае сверхвысоких, токсических доз КГ.
Действие опухолеродных агентов является необратимым. Это четко демонстрируется фактами индукции опухолей после однократной аппликации КГ. Но обычно однократное применение КГ не приводит к развитию опухолей, а нужно длительное время воздействия отдельных доз. С уменьшением или дроблением отдельных доз латентный период увеличивается. Но при этом эффект каждой дозы сохраняется и суммируется на протяжении жизни.
Если это положение выразить в виде математической формулы и графика, можно сделать очень важный вывод, а именно — даже весьма малые дозы КГ способны индуцировать рак. Т.е., субпороговых доз не существует. Хотя следует учитывать, что в эксперименте это трудно доказать, т.к. в случае очень низких доз КГ латентный период может быть больше, чем продолжи-
тельность жизни (животное погибает раньше, чем у него возникает опухоль).
Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что общая частота злокачественных опухолей у человека и животных увеличивается с возрастом. Примерно половина всех случаев новообразований наблюдается у лиц старше 60 лет. Риск заболеть ракам в течение 5 предстоящих лет для людей 25-летнего возраста составляет 1 : 700, а в возрасте 65 лет — 1 : 14. Предполагается, что по мере старения экспозиция организма к различным экзогенным КГ факторам увеличивается и повышение частоты объясняется указанной выше закономерностью «доза-время-эффект». Другая возможная причина наблюдаемого явления — возникновение с возрастом гормонально-метаболических сдвигов, которые ведут к появлению эндогенных КГ-факторов, эффект которых также накапливается и суммируется с эффектами экзогенных КГ. И, наконец, вполне очевидно уменьшение с возрастом индивидуальной резистентности организма к КГ любой природы.
Тем не менее, из этого правила есть некоторые хорошо известные исключения. Например, возникновение нефробластом характерно для раннего детского возраста, пик заболеваемости приходится на 2-3 года, а после 5 лет частота нефробластом резко идет на убыль. Частота рака молочной железы постепенно нарастает у женщин от 20 до 50 лет, а затем заметно снижается. Такая же закономерность прослеживается и с пиком заболеваемости в 60 лет в случае рака эндометрия. Это говорит об особенной возрастной чувствительности различных органов и тканей к КГ влияниям. Чем обусловлены эти особенности, до сих пор окончательно не установлено.
Практический интерес представляет феномен антиканцерогенеза или комбинированного, совместного действия КГ. Об одном аспекте этой проблемы уже говорилось в предыдущих лекциях, а именно, об усилении реальной опасности суммарного и даже взаимного потенцирующего действия различных КГ. Вместе с тем, экспериментальные исследования показывают, что при совместном применении отличных или близких по структуре КГ может наблюдаться и ослабление эффекта. Например, опухоли кожи у мышей возникают значительно реже при совместном воздействии КГ одной химической группы — полицик-лических ароматических углеводородов (ПАУ) — дибензантрацена и бензантрацена. Предполагается, что ослабление канцерогенеза в данном случае обусловлено конкуренцией двух КГ за связывание с внутриклеточными рецепторами ПАУ. Ослабление КГ эффекта может наблюдаться и при комбинации веществ разных химических групп, обладающих разной органотропностью. Например, образование опухолей печени, индуцированных ароматическими аминами или азосоединениями, тормозится одновременным воздействием некоторых ПАУ.
Перечисление общебиологических закономерностей канцерогенеза можно было бы продолжить, но они представляют пока больше теоретический, нежели практический интерес. Современные представления о механизмах канцерогенеза совершенно необходимы для того, чтобы понять сущность подходов к профилактике злокачественных опухолей.
Одно из самых значительных достижений экспериментальной онкологии — это признание того, что канцерогенез, индуцированный химическими агентами, представляет собой многоступенчатый процесс. Этот феномен показан на моделях развития опухолей кожи, печени, мочевого пузыря и кишечника в экспериментах, и подтвержден убедительными эпидемиологическими данными новообразований у людей.
Канцерогенез включает в себя последовательные фазы инициации, промоции и прогрессии, т.е. реализуется только при определенном порядке воздействия сменяющих друг друга экзо- и/или эндогенных канцерогенных факторов, каждый из которых в отдельности не способен привести к индукции опухолей. Феномен инициации-промоции, открытый впервые на модели канцерогенеза в коже, заключается в следующем. Повторным нанесением на кожу мышей ПАУ можно вызвать опухоль на месте контакта КГ. Однократной обработки КГ при подборе соответствующей подпорого-вой дозы КГ оказывается недостаточно. Если, однако, после однократного воздействия подпорого-вой дозы КГ на кожу в течение определенного времени, многократно наносить другое вещество, например, кротоновое масло, то опухоли образуются. Нанесение кротонового масла без предварительной обработки КГ, а также нанесение кротонового масла перед обработкой КГ к образованию опухолей не приводят. Для получения эффекта обработка кротоновым маслом должна продолжаться в течение какого-то минимального периода, равного нескольким неделям в случае канцерогенеза кожи у мышей. Действующим промотор-ным агентом кротонового масла является 12-О-тетрадеканоил-13-ацетат. Промоторы для человека экзогенного происхождения содержатся в экстрактах листьев табака и конденсате табачного дыма. К эндогенным промоторам относятся желчные кислоты.
Первая фаза канцерогенеза, инициация — это процесс возникновения первичных изменений генотипа клеток-мишеней, выражающийся в необратимом переходе этих клеток в предрасполагающее к трансформации (инициированное) состояние.
Основные характеристики инициации:
- инициация — это качественный и необратимый процесс, в основе которого лежат изменения генотипа, мутации;
- изменения генотипа происходят вследствие взаимодействия ДНК с инициирующим агентом — биологически активной формой канцерогена;
- однократные воздействия инициирующего агента суммируются, накапливаются;
- теоретически однократное воздействие инициирующего агента в любой дозе является достаточным для перехода нормальной клетки в инициированное состояние.
Большинство КГ фактически можно считать лишь проканцерогенами. Проканцероген или непрямой КГ — это вещество, которое приобретает индуцирующую способность только после метаболической активации. Сами по себе, в нативном состоянии, эти КГ химически инертны и биологически неагрессивны. И только под действием особых ферментов они превращаются, трансформируются в химически активные и биологически агрессивные метаболиты, способные связываться с макромолекулами организма (ДНК, РНК, белками). Процесс ферментативных превращений проканцерогена в инициирующие агенты, биологически агрессивные метаболиты, так и называется — биотрансформация КГ. В отличие от проКГ или непрямых КГ, прямые КГ — это химические соединения, которые не нуждаются в биотрансформации или метаболической активации для проявления специфического эффекта.
Биотрансформация КГ — это частный случай биотрансформации низкомолекулярных водонерастворимых чужеродных соединений — ксенобиотиков. Явление биотрансформации универсально, ферменты метаболизма ксенобиотиков обнаружены во всех живых организмах, в том числе в бактериях. Первичные функции этих ферментов в эволюции живой природы не вполне ясны, однако их роль в поддержании химического гомеостаза клетки изучена хорошо — выделены и охарактеризованы их гены и отдельные аллели; исследованы тканевые особенности ферментативной активности; определены вещества, повышающие и понижающие активность разных изоформ этих ферментов и т.д. Не останавливаясь на деталях химических реакций ксенобиотиков в организме, рассмотрим основные принципы, основную последовательность и варианты биотрансформации (схема).
Выделяют две фазы биотрансформации (первую и вторую) и, соответственно, две группы ферментов. Ферменты 1-й фазы превращают водонерастворимые липофильные ксенобиотики в водорастворимые гидрофильные метаболиты. Суть этого процесса состоит в том, чтобы предотвратить накопление липофильных чужеродных соединений в клеточных мембранах. Как известно, все мембранные структуры клеток представляют собой двойной слой липидов, в основном, жирных кислот. Поэтому любое вещество, нерастворимое в воде, легко проникает в липидные мембраны, нарушает их физико-химическое
Схема
Последовательность молекулярных и клеточных событий
при канцерогенезе
состояние, архитектонику и подвижность встроенных в мембраны белков и ферментов и, в конце концов, функции отдельных компонентов клетки.
Ферменты 1-й фазы биотрансформации окисляют липофильные ксенобиотики и, тем самым, превращают их в гидрофильные метаболиты. В таком состоянии ксенобиотики легко вымываются из клеток и из организма. Однако этот процесс имеет и крайне негативные последствия. Химически инертные нативные ксенобиотики, после окисле-
ния ферментами 1-й фазы биотрансформации, превращаются в химически активные и биологически агрессивные соединения. За счет присоединения активных химических групп (гидроксильных, эпоксидных) они приобретают способность не только хорошо растворяться в воде, но и образовывать прочные химические связи с макромолекулами, как говорилось ранее.
Для предотвращения этих пагубных для клетки последствий существуют ферменты 11-й фазы биотрансформации. Их роль заключается в том, чтобы присоединить к активной химической группировке агрессивного метаболита какое-нибудь низкомолекулярное соединение таким образом, чтобы инактивировать эту группировку и при этом сохранить водорастворимые свойства метаболита. Чаще всего происходит конъюгация метаболитов с глютатионом и остатками глюкуроновой и других кислот в составе различных низкомолекулярных соединений клетки. Поэтому ксенобиотики и, в частности, КГ выводятся из организма в виде конъюгатов с глютатионом и другими мелкими молекулами.
Таким образом, возможны два конечных варианта биотрансформации КГ. Первый — инактивация и полное выведение из организма. Второй — образование и накопление избытков биологически агрессивных метаболитов. Очевидно, что эти исходы биотрансформации КГ зависят от сбалансированности, уравновешенности активностей ферментов 1-й и II -й фазы. Если активность ферментов II -й фазы соответствует или превышает активность ферментов Ьй фазы, то процесс биотрансформации КГ развивается физиологично: скорость образования активных метаболитов и скорость их инактивации и выведения сбалансированы, и воздействие КГ не приводит к возникновению опухолей. И наоборот, если активность ферментов II -й фазы ниже, чем активность ферментов Ьй фазы, то баланс активации и инактивации нарушается, и биотрансформация КГ запускает процессы инициации.
Главными представителями ферментов Ьй фазы метаболизма ксенобиотиков являются цитохро-мы Р-450. Они подразделяются на семейства, подсемейства и отдельные изоформы. У каждого гена цитохромов Р-450 имеется несколько аллельных вариантов изоформ. Активность разных изоформ может существенно различаться. Каждая изоформа Р-450 окисляет определенное химическое соединение. Это называется субстратной специфичностью фермента. Однако часто наблюдается перекрест специфичности, когда один фермент, кроме типичного для него вещества, способен ме-таболизировать и другие. Выделяют базовый уровень активности фермента (постоянный, конституциональный) и, кроме этого, индуцированный уровень. Например, базовый уровень цитохрома СУР 1А1, метаболизирующего ПАУ, очень низок, в отсутствии ПАУ почти не определяется. Но при воздействии даже очень малых доз ПАУ актив-
ность этого фермента возрастает в 1000 раз и более. У человека СУР 1А1 экспрессируется в легких, почках, кишечнике, клетках крови, но не в печени. А у грызунов, крыс и мышей печень, наоборот, является главным органом метаболизма ПАУ и других КГ. При изучении процессов метаболизма КГ различной химической структуры и происхождения межвидовые различия необходимо учитывать.
Цитохромы Р-450 метаболизируют не только ксенобиотики, но и низкомолекулярные жирорастворимые эндобиотики, например, стероидные гормоны. Некоторые их метаболиты являются генотоксичными, т.е. являются эндогенными КГ. Установлено, что КГ окружающей среды, например ПАУ, способны изменять активность цитохро-мов Р-450 для эстрогенов таким образом, что происходит сдвиг метаболизма в сторону накопления более генотоксичных форм эстрогенов.
Наиболее изученым ферментом П-й фазы биотрансформации является глютатион-Б-трансфе-раза. Для него также известны аллельные варианты с высоким и низким уровнем активности.
Наличие у каждого фермента множественных изоформ, которые могут существенно отличаться друг от друга уровнем экспрессии, субстратной специфичностью и другими свойствами, называется полиморфизмом. Исследованию полиморфизма ферментов биотрансформации на генетическом уровне или, другими словами, исследованию метаболического статуса организма в последнее время придается все большее значение в прогностическом аспекте. Установлено, что определенные комбинации отдельных аллелей генов ферментов Ьй и II -й фазы метаболизма связаны с большим или малым риском возникновения тех или иных опухолей у человека. Кроме молекулярно-генетического анализа, для исследования метаболического статуса применяются биохимические методы определения активности ферментов, иммунохимические методы обнаружения определенных изоформ ферментов в клетках, физико-химические методы анализа метаболитов индикаторных соединений или самих КГ в моче.
Вторым этапом инициации является взаимодействие образовавшихся метаболитов с клеточными мишенями, главным образом с ДНК. Продукты такого взаимодействия называются аддук-тами. При формировании аддуктов в ДНК происходит изменение электронной плотности и пространственной конфигурации отдельных нуклеотидов. В результате аденин приобретает свойства гуанина и наоборот. Аналогичные явления происходят и с парой тимин-цитозин. Следствием этого являются ошибки в построении новых цепочек ДНК при делении клеток, т.е. точковые мутации, замена одного нуклеотида на другой. Возможны и другие, более опасные процессы. В частности, индукция генетических ошибок в ферментах репарации ДНК. Тогда процесс мутагенеза выходит из-под жесткого контроля восстановления нару-
шенного генетического кода клетки и всех ее потомков.
Не менее грозным является и взаимодействие метаболитов с низкомолекулярными соединениями, имеющими важное значение для синтеза ДНК. Например, метилирование гуанина приводит к нарушению комплементарности в сочетании “гуанин-цитозин”. Вместо этого образуется пара “метилгуанин-тимин”. Принимая во внимание, что в норме тимину соответствует аденин, то пара оснований “гуанин-цитозин” заменяется парой “аденин-тимин”, что и приводит к нарушению генетического кода.
Третий этап инициации — это фиксация индуцированных изменений. Указанные выше повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клеток-мишеней, способных давать пролиферативный пул. Здесь главную роль играют ферменты репарации ДНК. Эти ферменты и соответствующие гены изучены недостаточно хорошо и поэтому их анализ пока не используется для характеристики фазы инициации, зато анализ разнообразных аддукторов КГ-ДНК находит все большее применение для определения риска возникновения злокачественных опухолей у человека.
Вторая фаза канцерогенеза — промоция. Это процесс возникновения вторичных, эпигеномных изменений фенотипа инициированных клеток, завершающийся переходом их в необратимое трансформированное состояние.
Основные характеристики промоции:
- изменения затрагивают не генотип, а фенотип клеток;
- фенотипические изменения наступают под действием особых веществ — промоторов;
- опухолевые промоторы не эффективны, если они применяются перед воздействием инициатора;
- промоцирующий эффект возникает независимо от интервала между первоначальным воздействием инициатора и последующим применением промотора;
- для реализации программы канцерогенеза необходимо длительное и непрерывное воздействие промотора;
- необходимым, но недостаточным условием промоции является пролиферация инициированных клеток.
Несмотря на интенсивные исследования промоторов in vitro и in vivo, механизмы их действия остаются во многом неясными, они вызывают самые разнообразные реакции в клетках. Они ингибируют формирование и функционирование межклеточных контактов, играющих основную роль в контроле клеточной пролиферации и диф-ференцировки. Через собственные рецепторы они нарушают рецепторные взаимодействия клетки с другими гуморальными внеклеточными лигандами (факторами роста, гормонами). Часто они проявляют активность индукторов цитохро-мов Р-450, тормозят апоптоз, стимулируют обра-
зование активных форм кислорода и т.д. Все эти изменения носят эпигеномный характер и направлены на выход инициированной клетки из-под контроля внеклеточных росторегулирующих факторов организма.
После того, как трансформированная клетка выходит из-под контроля внеклеточных факторов регуляции, начинается фаза прогрессии — автономного размножения клеток, образующих опухоль. К этому моменту трансформированная клетка, как правило, накапливает 5-6 относительно независимых мутаций. В процессе роста в опухоли происходят дальнейшие изменения в генетическом аппарате, разные в отдельных потомках, субклонах первичной трансформированной клетки. Это явление называется генетической нестабильностью, и проявляется в морфологии и в поведении разных субклонов. Некоторые из них приобретают способность к метастазированию. Поэтому первичные узлы и метастазы могут иметь значительные молекулярно-генетические, морфологические и иные различия.
Также могут существенно различаться между собой и разные метастазы одной и той же опухоли. Это явление называется гетерогенностью опухоли. Оно имеет очень важное практическое значение, т.к. отдельные субклоны обладают различной чувствительностью к специальному противоопухолевому лечению. В процессе химио-, гормо-но- и радиотерапии может происходить, и часто происходит, отбор нечувствительных к этим воздействиям клонов опухоли, которые впоследствии приводят к рецидивированию опухоли в наиболее агрессивных вариантах, не поддающихся никаким видам лечения. Генетическая гетерогенность опухолей — один из главных ограничителей для самого современного вида лечения — генотерапии. Ранее с гетерогенностью пришлось столкнуться и онкоиммунологам, применение противоопухолевых вакцин оказалось резко ограниченным антигенной гетерогенностью опухоли и ее метастазов.
Характерной чертой прогрессирующего опухолевого роста является инвазия опухоли в окружающие ткани и метастазирование. В основе этих явлений лежит повышенная продукция трансформированными клетками различного рода протео-литических ферментов, которые расщепляют межклеточный матрикс, в т.ч. и базальные мембраны эпителия. Опухолевые клетки, как правило, имеют слабые механические связи с окружающими их нормальными клетками и внеклеточным матриксом. Это происходит как за счет уменьшения количества (вплоть до полного исчезновения) некоторых видов соответствующих поверхностных рецепторов, так и за счет нарушения цитоскелета. Последнее напрямую связано с активацией некоторых онкогенов. При этом контакты клеток одного опухолевого клона между собой, как правило, сохранены. Более того, метастазирова-ние предполагает выборочную экспрессию специальных рецепторов на поверхности трансформи-
рованных клеток, с помощью которых они могут избирательно прикрепляться к апикальной поверхности эпителия или к компонентам базальных мембран сосудов в органах-мишенях.
В последнее время в понимании молекулярногенетических основ инициации и прогрессии произошли поистине революционные сдвиги. В онкологический обиход прочно вошли понятия “онкоген” и “антионкоген”. Информация по этому разделу экспериментальной и клинической онкологии поступает лавинообразно, и нет никаких признаков уменьшения темпов текущей революции. Поэтому мы лишь слегка прикоснемся к молекулярной генетике канцерогенеза у человека.
Под онкогенами принято понимать гены, проявляющие трансформирующую активность в эксперименте, и активирующиеся в процессе канцерогенеза. Подобные генетические элементы в норме чаще всего участвуют в позитивном контроле клеточного деления. Активация онкогенов чаще всего проявляется в увеличении количества их продуктов. Это явление называется суперэкспрессией. Иными словами, трансформированная клетка может отличаться от нормальной просто повышенным содержанием совершенно нормальных белков, которые в норме также стимулируют деление клетки, а при трансформации эта способность лишь немного повышается, что может оказаться вполне достаточным для опухолевого роста. Это характерно для онкогенов ЕИВВ, МУС, ШТ, PRAD, FOS и многих других. Вместе с тем, превращение нормального или, так называемого, протоонкогена в онкоген в процессе трансформации может быть и результатом мутации. При этом изменение аминокислотной последовательности онкобелка сопровождается увеличением его ферментативной активности. Классическим примером таких нарушений служат мутации в онкогенах семейства RAS.
Антионкогены, напротив, препятствуют проявлению злокачественного фенотипа в лабораторных условиях и инактивируются в опухолях. В неизмененных клетках супрессорные гены, как правило, сдерживают пролиферацию, участвуют в процессах апоптоза — запрограммированной клеточной гибели, самоубийства клеток. Повреждения в антионкогенах инактивируют эти функции. Зачастую развитие опухоли ассоциировано с прекращением экспрессии супрессорного гена. Так, ключевым моментом в патогенезе ретиноб-ластомы является отсутствие продукта антионкогена RB-1. В других случаях уровень экспрессии антионкогена не изменен, однако его белковый продукт оказывается неполноценным из-за нуклеотидных замен в кодирующей последовательности нормального гена (т.е. из-за точковых мутаций). Подобный механизм установлен для супрессорного гена р53.
Для большинства видов новообразований человека отмечены одни и те же молекулярно-генетические аномалии: суперэкспрессия онкогенов се-
мейства ERBB и МУС, а также локуса ШТ-2; точ-ковые мутации онкогенов семейства RAS; деле-ции, т.е. исчезновение антионкогенов, расположенных на хромосомах 3р, 5д, 11р, 13д, 17р, 17д, 18д и др.; нуклеотидные замены в антионкогене р53. Существует определенная органоспецифичность в характере онкоассоциированных мутаций, однако она носит достаточно умеренный характер. Наиболее изученными и часто встречающимися генетическими изменениями практически при любой опухоли у человека являются точковые мутации в антионкогене р53.
Важно отметить, что большинство онко-ассо-циированных генов пока не идентифицировано. По-видимому, в течение ближайших 10-20 лет количество известных “раковых” мутаций увеличится в 10-100 раз.
Для систематизации онко-ассоциированных мутаций, известных в настоящее время и тех, которые будут открыты в будущем, удобно придерживаться следующей простой классификации. Все мутации можно подразделить на две большие группы: хромосомные и генные. Хромосомные мутации представлены, как правило, делециями, потерями больших участков хромосом, которые можно выявить под микроскопом в результате специального цитогенетического анализа. Вероятно, в этих “потерянных” участках локализуются, прежде всего, антионкогены или гены, имеющие отношение к процессам запрограммированной клеточной гибели (апоптозу), угнетению пролиферации и активации дифференцировки клеток.
Группа генных мутаций, обнаруживаемых методами молекулярно-генетического анализа, в свою очередь, делится на две подгруппы: зародышевые и соматические мутации. Соматические мутации возникают в процессе взаимодействия организма с внешними канцерогенами на протяжении всей жизни по механизмам, описанным выше. Зародышевые мутации уже имеются в половых клетках и поэтому передаются по наследству. Их можно выявить при рождении ребенка, например, путем исследования клеток пуповинной крови. Это открывает широкие возможности для самого раннего прогнозирования злокачественных новообразований, а с развитием методов генотерапии — и для предупреждения рака, и не только рака.
Наиболее известные зародышевые генные мутации:
BRCA-1; BRCA-2 — семейный рак молочной железы;
RB-1 — ретинобластома;
WT-1 — нефробластома Вильмса;
р53 — синдром Ли-Фраумени;
APC — семейный полипоз;
NF — нейрофиброматоз 1-го типа.
До тех пор, пока тонкие молекулярные методы генотерапии рака находятся на уровне экспериментальной апробации, и не нашли своего клинического воплощения, обнаружение зародышевых онко-ассоциированных мутаций вынуждает вра-
чей прибегать к старым методам борьбы с раком. 3. Например, в случае обнаружения мутаций в генах ВИСЛ при семейном раке молочной железы женщине рекомендуется родить и выкормить ребенка, а после этого сделать двухстороннюю мастэк- 4. томию с эндопротезированием. Учитывая очень высокую вероятность возникновения рака в таких случаях (до 80-90 %, по данным некоторых авторов), такая радикальная мера предосторожности 5. не кажется варварской.
ЛИТЕРАТУРА: 6'
1. Белохвостов, А.С. Роль молекулярно-генетических исследований
в диагностике солидных опухолей /А.С. Белохвостов, А.А. Новак 7.
//Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, № 6. - С.599-606.
2. Имянитов, Е.Н. Молекулярная генетика опухолей человека 8
/Е.Н. Имянитов, В.П. Калиновский, П.Г. Князев //Вопр. онкол. -
1997. - Т. 43, № 1. - С. 95-101.
Ланцов, В.А. Репарация ДНК и канцерогенез: универсальные механизмы репарации у про- и эукариот и последствия их повреждения у человека /В.А. Ланцов //Молекул. биология. -
1998. - Т. 32, № 5. - С. 757-772.
Лихачев, А.Я. Фьорд-регионные полициклические ароматические углеводороды: канцерогенные свойства и механизм действия /А.Я. Лихачев, И.В. Савочкина //Вопр. онкол. - 1996. -Т. 42, № 1. - С. 23-33.
Лихтенштейн, А.В. Метилирование ДНК и канцерогенез /А.В. Лихтенштейн, Н.П. Киселева //Биохимия. - 2001. - Т. 66, № 3. - С. 293-317.
Турусов, В.С. Еще раз о проблеме порога в химическом канцерогенезе /В.С. Турусов, В.Н. Ракитский, Ю.А. Ревазова //Вопр. онкол. - 1998. - Т. 44, № 4. - С. 468-475.
Худолей, В.В. Химические канцерогены /В.В. Худолей. - СПб,
1999. - 419 с.
Шабалкин, И.П. Нарушение системных связей в организме при канцерогенезе /И.П. Шабалкин, В.И. Минаев, П.И. Шабалкин //Докл. РАН. - 2000. - Т. 375, № 3. - С. 404-409.
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ 12-14 октября 2004 г., Томск
Приглашаем Вас принять участие в Российском национальном конгрессе кардиологов, который состоится 12-14 октября 2004 г. в Томске.
ТЕМАТИКА КОНГРЕССА
- Фундаментальные исследования в кардиологии
- Новые медицинские технологии в кардиологии
- Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний
- Интервенционная кардиология
- Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний
- Проблемы реабилитации кардиологических больных
- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
- Совершенствование организации кардиологической службы
Научная программа конгресса включает лекции, пленарные доклады, научные и сател-литные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых.
Тезисы принимаются до 15 апреля 2004 г. в напечатанном виде в двух экземплярах и на дискете 3,5'', в формате Word.
Правила оформления тезисов:
Объем тезисов - 1 страница (А4), поля сверху, снизу, справа и слева - 3 см, шрифт Times New Roman - 12 pts, через 1 интервал.
В заглавии должны быть указаны: название (заглавными буквами), с новой строки -фамилии и инициалы авторов, с новой строки - учреждение, город.
