CC BY
352
3. БабаличА.К. Отдельные результаты комплексного хирургаческого лечения больных с язвенной болезнью // Вест. хнр. - 1998. - №3. - С,65-67.
4. Wormsley K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases // Scand J. Gastroenterol. - 1980. -Vol. 15, Suppl.63. - P.27-35.
5. Wei-Jei., Ming-sen Wu.,Chiung-Nien Chen. Sero-prevalence of Helicobacter pylori in patients with sur-
uical peptic ulcer // Arch. Sure. - 1937. Vol. 132. -P.430-433.
6. Serrano N., Carvajal Z., Pinero R., Irrestarazi M.L. Evaluation of methods for the diagnosis of helicobacter pylori infection // (Spanish) Gen. L49, N.4. -P.292-295.
Лекции
О СЕМИНСКИЙ и.ж. -
УДК 18.177-089.888.11+616.697(075.8(075.8)
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА (Лекция 11)
И.Ж. Семинский.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А. А. Майборода, курс медицинской генетики, зав. - д.м.н., проф. И.Ж. Семинский)
Резюме. Из материалов лекции студенты узнают о генетических событиях, сопровождающих процесс озлокачествления клеток. Канцерогенез представляет собой цепь событий происходящих на молекулярном, а затем на клеточном уровне, которые в конечном итоге приводят к появлению клона трансформированных мутантных соматических клеток, способных к автономии. Генетические основы опухолевого роста в основном связаны с мутациями генов регулирующих фазы клеточного цикла. Суть злокачественной трансформации заключается в превращении протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов. В патогенезе рака имеют значение генетически детерминированные нарушения активности теломеразы и механизмов метилирования генов-регуляторов митотической активности.
Среди мультифакториальных заболеваний человека особое место занимают злокачественные новообразования. В последние годы достигнуты большие успехи в расшифровке генетической природы опухолевого роста. Теория наследственной предрасположенности к опухолям постепенно уступает место генетической теории рака. Злокачественные новообразования относят к группе генетических болезней соматических клеток, поскольку наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне. Существуют как наследуемые формы опухолей, так и возникшие de novo. Этиологическими факторами для развития опухоли выступают либо вирусы, либо мутагены химической или физической природы, которые нарушают процесс клеточного деления и приводят к опухолевой прогрессии.
Опухолевая прогрессия - это каскадное накопление необратимых изменений генетического аппарата, которые каждый раз возникают индивидуально и приводят к злокачественной трансформации клетки. Считается, что для развития рака у человека требуется изменение не менее 7-10 генетических факторов (генетических событий). Генетической трансформации предшествует инициация, т.е. нарушение клеточного цикла, в результа-
те которого клетка приобретает способность к неограниченному количеству делений и перестает реагировать на регуляторные сигналы. Затем наступает стадия промоции. Суть ее заключается в приобретении клоном злокачественных клеток возможности преимущественного выживания среди нормальных клеток ткани. Промоции способствуют дефекты Т-системы иммунитета, нарушение механизмов апоптоза, гормональный дисбаланс, стрессы, сопутствующая патология и др. факторы.
Достижения молекулярной генетики последних лет позволили однозначно доказать, что ведущую роль в развитии опухолей играют нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) вирусов - онкогены, и интегрированные как симбионты в геноме клетки-хозяина протоонкогены, которые в результате мутирования превращаются в клеточные онкогены. В развитии ряда опухолей имеет значение нарушение баланса онкогенов и антионкогенов-супрессоров, изменение которого также является результатом мутаций.
Онкоген - генетический компонент, белковый продукт который отвечает за превращение нормальной клетки в опухолевую. Вирусные онкогены являются частью вирусного генома и могут либо сразу после внедрения оказывать канцерогенный эффект, либо инактивироваться, встраива-
ясь в ДНК клетки хозяина и превращаться в протоонкогены. Таким образом, протоонкогены - результат экспансии вирусов в течение всей эволюции человеческого генома. По результатам клонирования генома человека протоонкогены составляют до 10% смысловой ДНК. Под влиянием различных стимулов протоонкогены мутируют, превращаясь в клеточные онкогены, и начинают продуцировать онкобелки. На сегодняшний момент изучено около 100 протоонкогенов. Большинство протоонкогенов являются ростовыми факторами, участвуют в процессах эмбриогенеза и дифферен-цировки клеток. Многие из них являются ферментами, часть - рецепторами, сигнальными молекулами. При малигнизации аберрантные аналоги протоонкогенов - онкогены синтезируя онкобелки нарушают сигнальную систему клетки, она теряет зависимость от окружающей среды и не поддается регуляции со стороны организма. Поэтому протоонкогены называют "миной замедленного действия".
Онкогены классифицируют на основе их клеточной локализации и функции кодируемых ими онкобелков. Различают онкогены, относящиеся к факторам роста, ГТФ - связывающим белкам, по-стрецепторным тирозинкиназам, белкам апоптоза и др. Общее количество онкогенов превышает 40.
В организме существует несколько механизмов трансформации протоонкогенов в онкогены, которые запускают генетический процесс озлока-чествления.
1. Вирусный геном внедряется в хромосому вблизи протоонкогена и происходит избыточная экспрессия, сопровождающаяся синтезом онкобелков (вставочный инсерционный мутагенез)
2. Под действием внешних мутагенов происходит множественное копирование протоонкогена с образованием большого количества соответствующих онкопротеинов (амилификацнонный мутагенез).
3. Прямые мутации в кодирующих последовательностях протоонкогенов могут приводить к их трансформации в онкогены и экспрессии он-когенных белков.
4. Хромосомные транслокации, приводящие к сближению или гибридизации протоонкогенов и регуляторных генов с последующей их активацией (аберрантная активация).
Механизмы опухолеобразования не сводятся только к действию онкогенов. Существует особый класс аутосомно-доминантных генов - опухолевых супрессоров (антионкогенов). Функция антионкогенов - продукция белков, регулирующих клеточный цикл, "запускающих" механизм апоптоза, подавляющих пролиферацию клеток. При мутировании антионкогенов начинается неконтролируемая пролиферация клеток.
У человека и млекопитающих наиболее изучен антионкоген р53, который является "блюстителем генома" и локализован в коротком плече 17 хромосомы (17р 13). Его генопродукт останавливает клеточный цикл в момент перехода клетки из пре-синтетического в синтетический период интерфазы, если геном клетки поврежден. Происходит активация репаративных процессов, и если ДНК восстанавливается, то клетка переходит в синтетический период, а затем в митоз. Если восстановление генома не происходит, то "запускается" апоптоз и мутантная клетка элиминируется. Таким образом, антионкоген р53 сохраняет целостность генома и предотвращает опухолевый рост (рис.1).
Мутации гена р53 регистрируются в 50-60% всех новообразований и являются плохим прогностическим признаком. Они позволяют трансформированным клеткам сохранять жизнеспособность в митозе и активно пролиферировать.
Имеются и другие антионкогены, расположенные в разных хромосомах, мутации которых приводят к развитию различных злокачественных опухолей. Но, так как антионкогены доминантны,
Рис. 1. Белок р53, ключевой элемент пути ответа на повреждение ДНК. Эта простейшая модель не учитывает ни внутриклеточного, ни экстраклеточного окружения. Л - апоптоз
то их мутации у одного из родителей не приведут к возникновению опухоли. Происходит своеобразная страховка индивида, получившего мутантный антионкоген от одного из родителей, так называемая конституциональная гетерозигот-ность. Однако в процессе онтогенеза в соматических клетках идет мутационный процесс и может появиться клон гомозиготный по определенному антионкогену. Это явление называется потерей врожденной гомозиготности и оно ведет к развитию злокачественных новообразований. Чаще всего для малигнизации бывает недостаточно только потери конституциональной гомозиготности антионкогена. Необходимы еще мутации в протоонкогенах, приводящие к образованию и активации клеточных онкогенов. В таблице 1 представлены злокачественные новообразования человека, связанные с потерей гетерозиготноети и активацией онкогенов.
На канцерогенез, кроме перечисленных факторов. влияют и эпигенетические процессы. Во-первых, это активность теломераз - ферментов, восстанавливающих концевые участки хромосом (теломеры) после каждого митоза. Известно, что теломеры состоят из 15 тыс. нуклеотидных пар, представляющих собой повторы двух триплетов ТТЛ (четыре повтора) и ГГЦ (восемь повторов). Через 30-50 делений в теломерах остается 2-3 тыс. нуклеотидных пары и клетка вступает в апоптоз. Если мутируют гены, регулирующие теломераз-ную активность, то укорочения теломеров после деления не происходит и возникает иммортализа-ция (бессмертие) клеток. В нормальных условиях теломераза активна в стволовых клетках, керати-ноцитах, клетках эпителия кишечника, клетках эндометрия, клетках сперматогенного эпителия и др. В нормальных дифференцированных клетках ее активность крайне мала. В клетках доброкачественных опухолей регистрируется повышение теломеразной активности до 20-30%, а в клетках злокачественных новообразований - до 70-100%.
Во-вторых, одним из важнейших факторов, влияющих на процесс малигнизации, является механизм активации и инактивации генов путем метилирования цитозина (геномный импринтинг). Чем сильнее метилирование, тем менее активны гены, и наоборот. Показано, что экспрессия генов зависит от активности фермента метилазы, и му-
тации, изменяющие ее активность, могут приводить к превращению протоонкогенов в онкогены.
Таблица 1.
Синдромы и злокачественные опухоли с потерей гетерозиготноети
Синдром или опухоль Хромосомная локализация
Ретинобластома 13q
Остеосаркома 13q,l 7р
Опухоль Вильмса lip
Рак почки Зр
Болезнь Хиппеля-Линдау Зр
Рак мочевого пу зыря 9q,llp,l 7р
Рак легких Зр, 13q, 17р
Рак молочной железы lq,3p,13q,17p
Синдром Беквита-Видеманна Зр,lip,13q,l 7р
Рабдомисаркома lip
Рак печени lip
Гепатоцеллюлярный рак lip
Рак желудка 13q
Семейный аденоматозный полипоз 5q
Колоректальный 5q,17p,18q
Нейрофиброматоз 1-го типа 17q
Нейрофиброматоз 2-го типа 22q
Менингеома 22q
Множественная эндокринная 11 q
неоплазия 1 типа
Инсулинома 11 q
Медуллярный рак щитовидной iq
железы
Феохромоцитома Iq
Имеются и другие генетические механизмы озлокачествления, такие как нарушение процессов репарации ДНК, генетически обусловленный биохимический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков (эстеразы, оксигеназы, цитохром - Р450).
Всегда следует помнить, что для возникновения опухоли необходимо несколько генетических событий (мутаций) и поэтому патогенез опухолевого роста складывается из многих генетических и негенетических звеньев.
THE GENETIC BASIS OF CANCER
I. J. Seminsky (Irkutsk State Medical University)
From the materials of the lecture students learn about the genetic events accompanying process ofcancero-genesis of cells. Cancerogenesis represents a chain of events occuring on molecular, and then at a cellular level which finally results in occurrence of a clone of the transformed mutant somatic cells capable to autonomy. Genetic principles of tumoral growth basically are connected to of transformation of protooncogens in oncogens. Genetically determined infringements of telomerase activity and mechanisms of metylations genes -regulators of mitotic activity also have significance.
Jin тер ату pa
1. Белушкина H.H. Роль апоптоза в патогенезе заболе- 2. Бочков Н.1І. Клиническая генетика. - М.: ГЗОТЛР-ваний // интернет. - 2002. МЕД. - 2002. - 448 с.
3. Гунин А.Г. Клеточным цикл, аиоитоз // интернет. -2000.
4. Комнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров // интернет. - 2000.
5. Муговин Г.Р. Основы клинической генетики. - М.: Высшая школа. - 2001. - 234 с.
6. Новик А.А., Камилова ТА., Цьган В.Н. Генетика в клинической медицине. - С-П.: ВМедА. - 2001. -219с.
7. Шевченко В.А., Тонорнина Н.А., Стволинская Н.С, Генетика человека,- М.: ВЛАДОС, - 2002. - 240 с.
8. Maeno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J. Pathol. - 1995. - Vol.146, N.I. -P.3-15.
9. Mitelman F. Catalou of chromosorne aberrations in cancer. -N-Y, 1994. -І398 p.
10. Pan H., Yin С., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms // Cancer Surveys. - 1997. - Vol.29. -P. 305-327.
Педагогика
© ГАЙДАРОВ Г.М., КИЦУЛ И.С,, АЛЕКСЕЕВСКАЯ Т.Н. -УДК 614.2.003.33:378
ПРЕПОДАВАНИЕ ЭКОНОМИКИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В МЕДИЦИНСКОМ ВУЗЕ В УСЛОВИЯХ РЕФОРМИРОВАНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Г.М. Гайдаров, И. С. Кицул. Т.И. Алексеевская.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н.. проф. А.А. Майборода, кафедра общественного здоровья и здравоохранения, зав. - д.м.н., проф. Г.М. Гайдаров)
Резюме. В статье представлено обоснование необходимости подготовки специалистов в медицинских высших учебных заведениях по вопросам экономики здравоохранения. Рассмотрены аспекты преподавания дисциплины в условиях реформирования здравоохранения, представлен опыт преподавания экономики здравоохранения в медицинском ВУЗе.
Радикальные реформы экономики и социальной сферы последних лет предопределили существенные преобразования системы здравоохранения. Реализуемая концепция развития здравоохранения в условиях формирования рыночной экономики ориентирует общество на необходимость восприятия медицины не только как юридической категории, а в первую очередь как социально-экономической категории, реальным экономически субъектом в общей инфраструктуре экономики страны. Экономический аспект здравоохранения следует рассматривать как элемент общественного производства в целом в силу того, что в стране практически сформировались рыночные отношения и их объективный характер в отечественном здравоохранении выражается в осознании населением экономической обусловленности своего здоровья, коммерциализации здравоохранения, в увеличении объема платных медицинских услуг, развитии маркетинговых операций и внедрении разнообразных форм предпринимательства.
С введением медицинского страхования появляется реальная основа формирования многообразной конкурентной среды в здравоохранении, меняется экономическое положение практического врача. Все это обусловило для медицинских ВУЗов необходимость введения в число обязательных учебных дисциплин - экономики здравоохранения.
Важность экономических знаний была подчеркнута в докладе министра здравоохранения РФ Ю.Л. Шевченок на расширенной коллегии министерства в 2001 г: "...Управлять здравоохранением должны специалисты, которые специально подготовлены в экономическом плане".
Студент медицинского высшего учебного заведения, будущий врач любой специальности должен но освоению экономики здравоохранения уметь ориентироваться в экономических отношениях в здравоохранении и в первую очередь определить место врача в экономической деятельности органов и учреждений системы охраны здоровья населения, свое личное участие, роль, границы компетентности и возможностей, пределы нрав и ответственности во вновь формирующихся сложных экономических отношениях в обществе в целом и в системе здравоохранения, в частности.
В этой связи преподавание экономики здравоохранения можно условно разделить на две части: теоретическую и практическую. К теоретической части можно отнести предмет экономики здравоохранения; историю экономики здравоохранения; взаимоотношения категорий "экономики" и "здоровья"; взаимоотношение категорий "экономики" и "здравоохранения"; организацию экономики и здравоохранения; организацию систем здравоохранения; системы финансирования здравоохранения; методологию оценки экономической эффективности и др.
