CC BY
14ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
https://doi.org/10.17116/terarkh20178912211-215 © Коллектив авторов, 2017
Общая вариабельная иммунная недостаточность у взрослых — в фокусе пульмонологические осложнения
Д.С. ФОМИНА1, 2, Е.Н. БОБРИКОВА2, Д.О. СИНЯВКИН2, В.В. ПАРШИН2
'Кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2Центр аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ, Москва, Россия
Аннотация
Общая вариабельная иммунная недостаточность — наиболее частая форма первичных иммунодефицитов у взрослых больных. Лидирующие позиции занимают пульмонологический осложнения. Одной из основных причин смерти и инвали-дизации больных считается именно развитие рецидивирующих бронхолегочных воспалительных заболеваний. Представляя два клинических случая с большим опозданием в установлении диагноза, мы стараемся привлечь внимание специалистов смежных специальностей, что позволит минимизировать развитие необратимых осложнений у пациентов с данным заболеванием.
Ключевые слова: общая вариабельная иммунная недостаточность, первичные иммунодефициты, пульмонологические осложнения, иммуноглобулины для внутривенного введения.
Common variable immune deficiency in adults: focus on pulmonary complications
D.S. FOMINA1,2, E.N. BOBRIKOVA2, D.O. SINYAVKIN2, V.V. PARSHIN2
1Department of Clinical Allergology, Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Center of Allergology and Immunology, City Clinical Hospital Fifty-Two, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Common variable immune deficiency is the most common form of a group of primary immunodeficiencies in adult patients. Pulmonary complications occupy leading positions. It is the development of recurrent bronchopulmonary inflammatory diseases that is considered to be one of the main causes of death and disability in patients with this disease. By presenting two clinical cases with long diagnostic delays, the authors try to attract the attention of specialists of related professions, which will minimize the development of irreversible complications in the patients.
Keywords: common variable immune deficiency, primary immunodeficiencies, pulmonary complications, intravenous immuno-globulins.
ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ПИД — первичные иммунодефициты
В последнее десятилетие в публикациях по проблемам первичных иммунодефицитов (ПИД) основное внимание обращено на позднюю диагностику этих состояний и отсутствие у клиницистов настороженности в отношении их у взрослых пациентов [1—3]. Именно несвоевременная верификация диагноза может привести к инвалидизации и развитию необратимых, часто смертельных, осложнений. Между тем даже при своевременной верификации диагноза в детстве нерешенным остается вопрос об отсутствии утвержденных федеральных медицинских стандартов и порядка оказания медицинской помощи взрослым пациентам [2]. Квалифицированная помощь взрослым больным с ПИД оказывается по медицинским стандартам не основного заболевания, а его осложнений и вторичных проявлений. В связи с нарушением регистрации обращений искажаются данные статистики, эпидемиологии. ПЦД — более распространенные нозологии, чем принято считать в медицинской среде, и их частота сравнима с частотой лейкемии у детей. Отсутствие федеральных регистров также осложняет оценку истинной распространенности данной группы заболеваний [4].
Сведения об авторах:
Бобрикова Е.Н. — зав. консультативно-диагностическим отд-нием центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ Cuнявкин Д.О. — врач центра аллергологии и иммунологии Паршин В.В. — врач центра аллергологии и иммунологии
В настоящей работе мы проиллюстрируем эти проблемы на примере двух клинических случаев общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) — наиболее частой формой ПИД у взрослых. Их объединяет история долгого пути к диагнозу, несмотря на неоднократные обращения за медицинской помощью к клиницистам разных специальностей. Постановка диагноза при имеющихся тяжелых осложнениях (бронхоэктатическая болезнь, онкологическое заболевание), которые и могут являться основными причинами угнетения иммунитета, сопряжена с ошибками на этапе подтверждения природы изменений — первичных или вторичных.
Распространенность ОВИН в среднем варьирует от 1:25 000— 1:50 000. Врожденный дефект гуморального иммунитета ОВИН характеризуется снижением синтеза антител классов IgG, IgA и/ или IgM вследствие дефицита В-лимфоцитов и плазматических клеток. ОВИН выявляется и у мужчин, и у женщин, характеризуется частыми бактериальными осложнениями, имеет благоприятный прогноз при своевременном назначении рациональной терапии [5]. При анализе недавно проведенных когортных иссле-
Контактная информация:
Фомина Д.С. — к.м.н., доцент каф. клинической аллергологии РМАНПО, рук. Центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ; 123182, Москва, ул. Пехотная, 3; e-mail: daria_fomim@ mail.ru
дований [6, 7] определены 6 основных фенотипов ОВИН, которые представлены следующими группами [8]:
1-й без осложнений;
2-й с аутоиммунным компонентом;
3-й с энтеропатиями;
4-й с поликлональной лимфоцитарной инфильтрацией;
5-й с различными опухолевыми процессами;
6-й с бронхолегочными поражениями.
Наиболее часто встречается 6-й фенотип с клинической картиной поражения респираторного тракта [7, 9]. Второе место (2—50%) среди всех осложнений занимает поражение пищеварительной системы, включая онкологические заболевания [6, 7, 10].
Клинический случай 1. Пациент К., 1964 года рождения, обратился в консультативно-диагностическое отделение Центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ с направительным диагнозом: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), обострение.
При поступлении пациент предъявлял жалобы на слабость, одышку, кашель с трудно отделяемой мокротой серо-зеленого цвета, снижение массы тела.
В анамнезе у пациента частые простудные заболевания после 40 лет, частые обострения, левостороннего среднего отита, длительность курения 30 лет.
В 1983—1984 гг. перенес туберкулез верхней доли правого легкого, получал специфическое лечение (снят с учета). В 1994 г. перенес пневмонию, осложненную отеком легких, и с 2010 г. отмечает ежегодные до 2—3 раз в год заболевания пневмонией с тяжелым течением различной локализации со стационарным лечением. Диагноз ХОБЛ установлен в 2008 г., и пациент начал наблюдаться у пульмонолога, получая симптоматическую бронхо-литическую терапию с ежедневной потребностью в применении до 10 раз в сутки. Пульмонологом по месту жительства в 2014 г. зарегистрировано значительное снижение уровней иммуноглобулинов всех классов, общего белка до 55 г/л (66—83 г/л), 0,01 г/л (0,7—4 г/л), ^М 0,07 г/л (0,4—2,3 г/л), ¡80 0,36 г/л (8—20 г/л). Данные изменения расценены как вторичные.
Данные архивных компьютерных томограмм в период с 2012 по 2014 г. свидетельствуют о выраженном прогрессе формирования фиброзных и бронхоэктатических изменений в легочной ткани (см. рисунок).
Аллергологический анамнез не отягощен, но во время лечения в стационаре фтизиатрического профиля дважды отмечалась реакция по типу токсикодермии на прием аспирина и сульфоди-метоксина.
С ноября 2015 г. пациент ощутил значительное ухудшение состояния: выраженную слабость, нарастающую одышку, субфе-брильную лихорадку, снижение работоспособности и массы тела до 6 кг за 3 мес (масса тела 69 кг при росте 191 см), ежедневные диспепсические явления. В сентябре 2016 г. после амбулаторного обследования пациент был госпитализирован в отделение аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ и до конца января 2017 г. перенес 4 госпитализации для дообследования и коррекции терапии. Данные обследования во время всех пребываний в стационаре представлены в таблице.
С учетом анамнеза, клинико-функциональных и лабораторных данных, включая консультации смежных специалистов, установлен предварительный диагноз: первичный иммунодефицит, общая вариабельная иммунная недостаточность? ХОБЛ, III С, фаза обострения; бронхоэктатическая болезнь с локализацией в нижней доле правого и левого легкого. Дыхательная недостаточность I степени. Хронический средний правосторонний отит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Гепа-тоспленомегалия.
Диагноз соответствует диагностическим критериям ОВИН.
Пациент получал комплексную терапию ХОБЛ (ИГКС/ ДДБА — фиксированная комбинация форматерол/будесонида 4,5/160 мкг по 2 вдоха 2 раза + тиотропиа бромид 2,5 мкг по 2 вдоха 1 раз в день, короткий курс антибактериальной терапии макролидами 500 мг/сут и муколитическую терапию).
Дополнительно назначена заместительная терапия 10% раствором нормального иммуноглобулина человека из расчета 0,8 г на 1 кг массы тела согласно схеме насыщения, максимальная доза
определялась имеющимися осложнениями, крайне низкими исходными показателями уровней иммуноглобулинов всех классов, учитывалась также степень гипопротеинемии. При необходимости высокодозной заместительной терапии у взрослых предпочтение рационально отдать 10% растворам иммуноглобулина, что позволит снизить нагрузку объемом, сократить время инфу-зии препарата и является предпочтительным для высокодозной терапии на регулярной основе. Несмотря на улучшение состояния пациента (купирование диареи, прибавка массы тела на 4 кг, положительная динамика уровня ^О в крови) на фоне высоко-дозной терапии целевого претрансфузионного уровня ^О (ми-ниум 600 мг/дл) за 3 мес достичь не удалось. Кроме того, сохранялись выраженная одышка, обильное выделение гнойной мокроты, высокая потребность в бронхолитических средствах. Пациент продолжал получать заместительную терапию, но уровня насыщения достигнуть не удавалось. Были приняты следующие меры: санационная бронхоскопия, исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости с определением чувствительности флоры к антибактериальным препаратам. В качестве оптимальной антибактериальной терапии выбрана таблетированная форма левоф-локсоцина 500 мг/сут. Режим и доза ^О не менялась, но дополнительные терапевтические меры, по всей видимости, привели к уменьшению потерь ^О в рамках персистирующего воспалительного процесса и позволило перейти на схему поддерживающей заместительной терапии ввиду достижения оптимального биологического уровня ^О. Последней тенденцией при выборе объема и режима терапии иммуноглобулинами при ПИД является уход от общих шаблонов и подбор индивидуальных схем в каждой конкретной клинической ситуации [11, 12]. Предлагается введение новой формулировки: «оптимальный биологический уровень ^О», т.е. уровень, на котором контролируются инфекционные процессы. На фоне лечения через 6 мес бронхоэктати-ческий процесс в легких по данным компьютерной томографии не имел отрицательной динамики, что расценено как положительный результат.
Таким образом, более 30 лет пациент последовательно получал лечение по поводу минимум трех инфекционных заболеваний: туберкулеза легких, рецидивирующей пневмонии, хронического отита. Рецидивирующие инфекции, трудно поддающиеся терапии, осложненные тяжелой ХОБЛ с исходом в брон-хоэктатическую болезнь и со стремительным прогрессировани-ем заболевания, являются фактором, побуждающим к проведению дифференциальной диагностики. Симптомы в начале заболевания соответствовали 6-му фенотипу, а затем присоединились симптомы 3-го клинического кластера. Наличие необратимых тяжелых осложнений не предполагает благоприятного прогноза у данного пациента, хотя систематическое диспансерное наблюдение, своевременная коррекция терапии позволит достигнуть удовлетворительного течения заболевания. ОВИН отнесен экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов с преимущественным нарушением антителобразования, однако выявлено много изменений количества, соотношения основных субпопуляций и функций Т-лимфоцитов. Пациенту планируется более подробная оценка клеточного звена иммунитета и впоследствии он может быть отнесен к подгруппе с комбинированным иммунодефицитом.
Клинический случай 2. Пациентка П., 1953 года рождения Считает себя больной с 2002 г., когда стала отмечать рецидивирующие обострения хронического бронхита, пневмонии до 2 раз в год. Получала лечение длительными курсами антибактериальных средств из-за отсутствия полного ответа на терапию. В 2012 г. перенесла хирургическое вмешательство по поводу аденокарци-номы желудка. Послеоперационный период протекал с осложнениями, отмечалась выраженная гипертермия на фоне внутривенного и внутримышечного введения антибактериальных препаратов. Несмотря на терапию, постоперационная рана нагноилась и сформировался абсцесс подпеченочного пространства. Троекратно проводилась ревизионная лапаратомия. В связи с тяжелыми осложнениями в послеоперационный период проводились трансфузии плазмы. На фоне многокомпонентной антибактериальной терапии и инфузии плазмы состояние пациентки удалось стабилизировать.
Архивные компьютерные томограммы (а—г) пациента К., 1964 года рождения.
б
а
г
в
После выписки из стационара пациентка ежемесячно госпитализировалась в отделение отоларингологии по поводу хронического синусита, перенесла 6 госпитализаций за 2013 г. в в связи с пневмониями различной локализации с формированием бронхоэктазов. Во время очередной госпитализации в декабре 2013 г. в пульмонологическом отделении зафиксировано снижение уровня общего белка до 55 г/л и уровней IgA, IgM, IgG. После консультации главного аллерголога-иммунолога Москвы установлен диагноз: первичный иммунодефицит: общая вариабельная иммунная недостаточность. Бронхоэктатиче-ская болезнь с локализацией в нижней доле и язычковых сегментах левого легкого. Эмфизема легких. Диффузный пневмо-склероз. Дыхательная недостаточность I степени. Состояние после гастрэктомии по поводу аденокарциномы желудка, спле-нэктомии в 2012 г. Рекомендована заместительная терапия иммуноглобулином по схеме заместительной терапии из расчета 0,4 г/кг ежемесячно.
С 2015 г. наблюдается на базе отделения аллергологии и иммунологии ГКБ №52, в настоящее время используется схема заместительной терапии в прежнем объеме. Отмечен положительный клинический эффект, уровень IgG в сыворотке крови достиг 700 мг/дл. Антибактериальная терапия проводится только при обострении хронического бронхита на фоне ОРВИ короткими курсами.
В данном случае кажется, что мы видим поздний дебют симптомов ПИД, но при более детальном сборе анамнеза удалось вы-
яснить, что в детстве и юности пациентка, считая себя относительно здоровой, страдала обострениями синусита до 3—4 раз в год. Воспалительные заболевания всегда носили затяжной характер, сопровождались фебрильной температурой и обусловливали необходимость назначения антибактериальных препаратов.
Клинические проявления у пациентки соответствуют сочетанию 5-го и 6-го фенотипов. Особенностью случая является то, что при онкологическом анамнезе и выраженными длительно существовавшими инфекционными проявлениями пациентка достигла оптимального уровня IgG без высокодозной схемы замещения.
Обсуждение
Приведенные клинические примеры подтверждают, что большинство практикующих врачей либо не знакомы с проблемой ПИД, либо не учитывают этот диагноз в дифференциальном ряду у взрослых больных. Наиболее распространенная форма ин-фекционно-зависимых первичных иммунодефицитов ОВИН имеет относительно благоприятный прогноз при своевременной диагностике и назначении адекватной терапии. Для понимания того, что рецидивирующая инфекция служит проявлением ПИД, требуется определенная клиническая настороженность врача. Другая причина позднего диагноза ОВИН заключается в том, что существует мнение, что диагнозы ПИД определяются при рождении или в раннем возрасте. Во втором клиническом примере па-
Данные обследования пациента в ГКБ №52, клинический случай №1
Параметр
Госпитализация, дата обследования
1-я
2-я
3-я
4-я
Дата госпитализации Общий анализ крови НЬ, г/л
Лейкоциты, •109/л
Эритроциты, •1012/л Ig, мг/дл А М О
Общий белок, г/л
ФВД
РУС, % РЕУр % РЕУ1, % РУС КТ органов грудной клетки
15.09.16—20.09.16
06.09.16 144 (130,0—160,0)
7,09 (4,0—9,0)
6,16 (4,00—5,00) 19.09.16 1 (130—170) 9 (210—290) 214 (1000—1400) 19.09.16 54,9 (66—83) 15.09.16 20.09.16
63 74
33 37
42,12 39,98
08.09.16. Картина бронхоэкта-тической болезни, с признаками хронического воспалительного процесса в обоих легких с видимой отрицательной динамикой по сравнению со снимками от 2012 г.
21.11.16—25.11.16
21.11.16
130 (130,0—160,0)
5,3 (4,0—9,0)
5,39 (4,00—5,00) 21.11.16 1 (130—170) 7 (210—290)
338 (1000—1400) 21.11.16 65,1 (66—83) 21.11.16 25.11.16
63 83
33 38
41,75 36,62
Верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме за счет массивного спаечного и фиброзного процесса, локализующегося преимущественно в S1. На этом фоне определяются несколько кальцинированных очажков, а также единичных очажков, диаметром 2—3 мм, мягкотканной (50—53 Ни) плотности. Корень легкого смещен кверху за счет тяжей, идущих к апикальной плевре. В SУI справа множественные цилиндрические бронхоэк-тазы, полностью воздушные. В нижней доле
имеются кальцинаты, диаметром до 3 мм, расположенные диффузно. Нижняя доля левого легкого уменьшена в объеме за счет массивного саечного и фиброзного процесса, локализующегося преимущественно в SУI. Структура фиброзированной ткани неоднородна за счет множественных мелких (2—3 мм) воздушных полостей. На этом фоне в нижней доле определяются множественные кальцинированные очажки, диаметром 3—4 мм с тенденцией к слиянию в более крупные (5—6 мм). Корень легкого смещен латераль-но за счет тяжей, идущих к фиброзирован-ной ткани. Легочный интерстиций с обеих сторон неравномерно деформирован — подчеркнуты междольковые перегородки, определяется невыраженная парасептальная эмфизема. Внутригрудные лимфатические узлы всех групп с достаточно четкими контурами,
диаметром 10—13 мм. Заключение: КТ-картина посттуберкулезных фиброзных изменений в паренхиме обоих легких. Деформация легочного интерстиция с формированием бронхоэктазов и эмфиземы, множественных кальцинатов. Полостные изменения в нижней доле левого легкого, возможно, бронхоэктазы в фиброзе, не исключается
формирование полостей распада. Внутри-грудная лимфаденопатия. КТ-картина не исключает реактивации туберкулезного процесса
21.12.16— 27.12.16
22.12.16 120 (130,0— 160,0)
24.01.17— 30.01.17
25.01.17 124 (130,0— 160,0)
4,2 (4,0—9,0) 4,8 (4,0—9,0)
4,98 (4,00—5,00) 21.12.16 2 (130—170) 12 (210—290) 460 (1000—1400) 22.12.16 62,5 (66—83)
69 35 40
5,42 (4,00—5,00) 25.01.17 1 (130—170) 9 (210—290) 630 (1000—1400) 25.01.17 64,1 (66—83)
71 38 42
Заключение: КТ-картина без отрицательной динамики за 6 мес
Примечание. ФВД — функция внешнего дыхания» РУС — форсированная жизненная емкость легких; РЕУ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; КТ — компьютерная томография.
циентка в детском возрасте страдала рецидивами синусита, но не была соответствующим образом обследована.
В представленных клинических ситуациях следует обратить внимание, что инициирующая терапия у пациентов предполагала проведение высокодозной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов. Применение данных схем предполагает обоснованный с позиции эффективности и безопасности выбор препарата, с минимальным риском развития нежелательных явлений. На этапе стационарного лечения терапия начата 10% препаратом привиджен (иммуноглобулин для внутривенного введения), после чего пациенты получали плановую заместительную терапию в условиях дневного стационара.
Эффективность и безопасность привиджена изучались в ходе многочисленных клинических исследований по всему миру с участием большого числа пациентов с различной патологией [13]. Крупное ретроспективное исследование по оценке безопасности (H. Divan и соавт., 2013), проведенное по инициативе Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США на территории 14 штатов США с включением 14 944 пациентов, указывает на высокий профиль безопасности препарата.
Препарат привиджен представляет собой 10% раствор поливалентного иммуноглобулина человека. Среднее содержание в препарате иммуноглобулинов: IgGj 67,8%, IgG2 28,7%, IgG3 2,3%, IgG4 1,2%. При содержании IgG выше 98% максимальное содержание IgA составляет лишь 0,025 мг/мл — наименьший показатель среди всех иммуноглобулинов для внутривенного введения, что уменьшает до минимума вероятность развития анафилактических реакций. Привиджен содержит L-пролин в качестве единственного стабилизатора. L-пролин является природной амино-
кислотой, содержащийся в организме человека в нормальных условиях и при этом не обладает гиперосмолярными характеристиками, что крайне важно для растворов с повышенной 10% концентрацией иммуноглобулина. Еще одним несомненным преимуществом препарата в современных условиях для пациентов следует признать отсутствие необходимости хранения его в холодильнике и возможности несоблюдения «температурной цепочки» при транспортировке. Многоликость клинической картины, полиморфизм иммунологических изменений, сопутствующие заболевания, возникающие с возрастом, превращают процесс дифференциального диагноза у взрослых пациентов в запутанный ребус. Коморбидный фон, включающий огромный список заболеваний, может приводить к вторичным изменениям иммунного статуса. Снижение уровней иммуноглобулинов с последующим развитием сходных с ПИД осложнений не позволяет выявить первичность или вторичность имеющихся показателей, что порой способствует неминуемым необратимым изменениям. В случае с ОВИН определение фенотипа позволит персонализировать подходы к терапии. Разделение на подгруппы с учетом особенностей клинических проявлений в будущем позволит определить тактику лечения и разработать индивидуальные алгоритмы ведения пациента определенного фенотипа, что приведет к минимуму число осложнений и сократит затраты здравоохранения. Своевременно верифицированный диагноза с привлечением смежных специалистов, доступность современной терапии, выверенная логистика, преемственность педиатрической и терапевтической службы — залог высокого качества жизни пациентов со всеми формами ПИД.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. ESID Registry — Working definitions for clinical diagnosis of PID august 2016.
2. Латышева Е.А. Первичные иммунодефициты: состояние проблемы на сегодняшний день. JMF-центры в России. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(6):73-77. [Latysheva EA. Primary immunodeficiency: status of a problem today. russian network of jmf-centers. Voprosy sovremennoii pediatrii. 2013;12(6):73-77. (In Russ.)].
3. Dantas EO, Aranda CS, Nobre FA, Fahl K, et al. Medical awareness concerning primary immunodeficiency diseases in the city of Sao Paulo, Brazil. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012;129 iss 2 AB86. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.12.648
4. Chapel Н, Prevot J, Gaspar H, Espanol T. Primary immune deficiencies — principles of care Frontiers in immunology. Front Immunol. 2014;5:627. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00627
5. Кондратенко И.В. Первичные иммунодефициты. Медицинская иммунология. 2005;56(7):467-476 © 2005, СПб РО РАА-КИ. [Kondratenko IV. Primary immunodeficiencies. Meditsins-kaya Immunologiya. 2005;56(7):467-476. © 2005, SPb RO RAA-KI. (In Russ.)].
6. Liesch Z, Hmck C, Werth B, Kuhn M, et al. Diarrhea and weight loss in common variable immunodeficiency. Z Gastroenterol. 2004;42:599-603. https://doi.org/10.1055/s-2004-813184
7. Kalha I, Sellin JH. Common variable immunodeficiency and the gastrointestinal tract. Curr Gastroenterol Rep. 2004;6:377-383. https://doi.org/10.1007/s11894-004-0053-y
8. Chapel H, Lucas M, Lee M, Bjorkander J, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical pheno-types. Blood. 2008;112:277-286.
https://doi.org/10.1182/blood-2007-11-124545
9. Guillaume B, Julien B. Cindy Barnig, et al. Thoracic Manifestations of Primary Humoral Immunodeficiency: A Comprehensive Review. RadioGraphics. 2009;29:1909-1920. https://doi.org/10.1148/rg.297095717
10. Agarwal S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:658-664. https://doi.org/10.1016/joaci.2009.06.018
11. Jolles S, Orange S, GardulfA. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease. British Society for Immunology. Clinical and Experimental Immunology. 2014;179:146-160. https://doi.org/10.1111/cei.12485
12. Cunningham — Rundles C. How I treat common variable immune deficiency. Blood .2010;116:7-15. https://doi.org/10.1182/blood-2010-01 -2 54417
13. Латышева Т.В., Латышева Е.А., Мартынова И.А. Место иммуноглобулинов для внутривенного введения в современной клинической практике: Привиджен — новый 10% иммуноглобулин. Терапевтический архив. 2016;88(4):82-87. [Latysheva TV, Latysheva EA, Martynova IA. A place of intravenous immunoglobulins in current clinical practice: Privigen is a novel 10% immunoglobulin. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(4):82-87. (In Russ.)].
Поступила 23.11.17
