CC BY
131
ЛЕКЦИИ
ОБЩАЯ РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ МИКОЗОВ ПОЛОСТИ РТА
Лобко С.С.1, Хоменко А.И.2
'Белорусский государственный медицинский университет, Минск белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Lobko S.S.', Khomenko A.I.2
'Belarusian State Medical University, Minsk 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Common rationally pharmacotherapeutics of oral fungal diseases
Резюме. Приведена химическая классификация противогрибковых средств, показания к их применению и режим дозирования. Лечение микозов полости рта проводят врачи-интернисты.
Ключевые слова: микозы полости рта, противогрибковые средства, показания, режим дозирования.
Современная стоматология. — 2016. — №3. — С. 10-16.
Summary. There are all groups of antifungal drugs, evidences for use and doses we can see in this article. Lead susceptibility antifungal drug. Common treatment of oral fungal diseases carry on a general practitioner.
Keywords: oral fungal infections, oral conidia's, antifungal drug susceptibility of oral chemotherapy of fungal diseases, doses antifungal drugs. Sovremennaya stomatologiya. — 2016. — N3. — P. 10-16.
По данным эпидемиологического обследования пациентов, обратившихся за консультацией на 1-ю кафедру терапевтической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета в течение 2009-2014 гг., отмечается рост числа заболеваний, обусловленных микроскопическими грибами, которые составляют приблизительно 28% от всех диагнозов. Во многом это объясняется широким внедрением в медицинскую практику новых технологий лечения бактериальной и вирусной инфекции, часто приводящих к различным иммуно-дефицитным состояниям, что может вызвать активацию условно-патогенной микрофлоры ротовой полости, в том числе и инвазивных микозов [3, 7]. По данным ВОЗ, каждый пятый человек планеты перенес различные формы микозов или страдает ими [9, 13].
Клиническая картина симптоматики микозов многообразна и зависит от локализации инфекции и степени иммунодефицита пациента. Одновременно с увеличением количества микозов прогрессивно увеличивается и тяжесть клинических проявлений грибковых поражений. Наиболее часто возбудителем системных микозов являются C. spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans [2, 7, 23].
В последние десятилетия достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении грибковых инфекций человека.
Этому способствовала разработка современных противогрибковых средств и их внедрение в клиническую практику. Список антимикотиков включает более 10 системных и десятки местных препаратов, но наибольший прогресс в лечении микозов наблюдался после внедрения в клиническую практику противогрибковых средств III-IV поколений [10, 12]. Только благодаря их появлению стало возможным проводить профилактику и лечение ряда глубоких микозов, не дожидаясь микробиологического подтверждения, их излечение происходит в сравнительно короткие сроки [11].
Основной этиологический фактор орофарингеального кандидоза - грибки вида C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis. У здоровых взрослых людей из ротовой полости в 30-45% случаев выделяется С. albicans. У пациентов с протезами доля его носительства увеличивается до 65%. Увеличение носительства грибков в ротовой полости связывают с многочисленными факторами риска, такими как ношение протезов, повышение адгезии грибков на поверхности протезов, вредные привычки (курение, потребление большого количества углеводов) [14]. Несоблюдение гигиены полости рта, снижение значений pH ротовой полости, снижение количества выделяющейся слюны (слюна дает эффект разведения и смывает микроорганизмы со слизистой оболочки глотки и полости рта)
также повышают процент носительства [2, 4]. Развитие кандидозов полости рта может быть вызвано использованием лекарственных средств (глюкокортикои-ды, цитостатики, антибиотики широкого спектра действия) [11].
Клиническая картина кандидоза ротовой полости определяется локализацией патологического процесса. Микотические поражения могут носить характер местной острой или хронической инфекции в месте первичной локализации возбудителя в пределах слизистой оболочки (поверхностные поражения) либо инвазией в подлежащие ткани. Часто процесс заболевания варьирует от бессимптомного течения до развития воспаления и болезненности в ротовой полости, жжения языка и дисфагии [3].
Фармакотерапия кандидозов ротовой полости бывает системной или местной и должна быть направлена на причину заболевания (носить этиотропный характер) [17]. Объем и характер применения анти-микотических лекарственных средств во многом зависит от тяжести заболевания. Однако эрадикация возбудителя в полости рта - первое лечебное мероприятие, после которого можно переходить к профилактике рецидивов и коррекции местных и общих предрасполагающих факторов [5, 6].
В последние годы наиболее рациональной считается следующая тактика фармакотерапии. В легких случаях па-
циентам назначают местные средства (клотримазол), лечение продолжают 2 недели. Полость рта следует обрабатывать 4 раза в день. Высокая кратность применения местных препаратов создает неудобства для пациента, и поэтому не всегда есть уверенность в том, что больной будет четко выполнять режим приема лекарственного средства на протяжении всего 2-недельного курса лечения, особенно при отсутствии клинических симптомов [5, 12].
В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности местной терапии при рецидивирующем кандидозе и угрозе диссеминации инфекции рекомендуется системная терапия противогрибковым средством флуконазолом, который назначают в дозе 100-200 мг 1 раз в день в течение 1-2 недель, но такой прием препарата не всегда эффективен [2]. Для лечения грибковой инфекции ротовой полости широко используются и другие группы противогрибковых средств, механизм действия которых связан с избирательным подавлением роста и размножения грибов [7, 14].
Первые упоминания о применении противогрибковых средств связаны с внедрением в медицинскую практику калия иодида. В 1954 г. была установлена противогрибковая активность полиено-вого антибиотика нистатина, который до настоящего времени применяется для лечения кандидозов. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин (используется с 1958 г.), он и был первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов с 1956 г. используется полиеновый антибиотик амфотерицин В [27].
Крупные успехи в создании новых противогрибковых средств относятся к 1970-м годам. Для лечения микозов, в том числе и ротовой полости, были внедрены производные имидазола -антимикотики II поколения: клотримазол (1969), миконазол, кетоконазол (1978) и др. С 1980-90-х годов применяются антимикотики III поколения (производные триазола - итраконазол (1980), флуконазол (1982)). В последние годы в лечении оральных микозов используются
антимикотики IV поколения (липосо-мальные формы полиеновых антибиотиков - амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол, позаконазол, равуконазол) и производные эхинокандинов (каспофунгин, анидулафунгин) [8, 20, 27].
Поскольку единой общепринятой классификации противогрибковых средств нет, их часто назначают в зависимости от локализации поражения, типа возбудителя и противогрибкового спектра действия [18]. Более общепринятым принципом лечения грибковых поражений считается применение препаратов с учетом механизма действия и избирательности действия на различные виды грибов. Необходимо также учитывать особенности фармакокинетики и токсичность лекарственных средств. Классификация противогрибковых средств основана на химическом строении, так как их можно применять для лечения не только при местных грибковых поражениях, но и при системных заболеваниях [11, 19].
Химическая классификация противогрибковых средств
Группа полиеновых антибиотиков (антимикотики природного происхождения) -амфотерицин В, нистатин, натамицин, микогептин, леворин
Общим для группы полиеновых антибиотиков является их взаимодействие с эргостеролом клеточной мембраны грибов, что нарушает ее целостность, приводя к потере клеточных макромолекул, ионов и в конечном итоге к лизису клетки. Для них характерен широкий спектр противогрибковой активности in vitro. Ам-фотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрож-жеподобных, мицелиальных и диморфных
грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на С. spp., активны они в отношении некоторых простейших -трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза, устойчивы дерма-томицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydii и др.
Амфотерицин В (амфолин, фунги-зон). Молекула амфотерицина содержит 35-членный гаптеновый лактонный цикл, включающий десять гидроксильных групп, способных к образованию водородных связей. Амфотерицин В, связываясь со стероловым компонентом, внедряется в клеточную мембрану вдоль стероида, повышает текучесть мембраны грибков, приводя к разрушению ее однородности и нарушениям барьерной функции. Увеличивается проницаемость мембраны преимущественно для ионов калия, ассоциированного с активностью №/К-АТФ-азы, ингибируется высвобождение аминокислот; что способствует лизису грибов.
Обладая противогрибковым эффектом в отношении большинства дрожжевых, мицелиальных и диморфных грибов - возбудителей различных глубоких и системных микозов, амфотерицин В, вводимый внутривенно, поскольку не всасывается из желудочно-кишечного тракта, является средством выбора при лечении системных микозов, таких как кандидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидио-идомикоз, бластомикоз, криптококкоз, зигомикоз, споротрихоз, применяется для эмпирической антифунгальной терапии. При кандидомикозе кожи и слизистых оболочек препарат может назначаться
Увеличение носительства грибков в ротовой полости связывают с многочисленными факторами риска, такими как ношение протезов, повышение адгезии грибков на поверхности протезов, вредные привычки (курение, потребление большого количества углеводов). Несоблюдение гигиены полости рта, снижение значений рН ротовой полости, снижение количества выделяющейся слюны (слюна дает эффект разведения и смывает микроорганизмы со слизистой оболочки глотки и полости рта) также повышают процент носительства. Развитие кандидозов полости рта может быть вызвано использованием лекарственных средств
местно в виде мазей, орошений, кремов и ингаляций [20].
Липосомапьный амфотерицин В - современная лекарственная форма ам-фотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфоли-пидов), отличается лучшей переносимостью. Липосомальная форма способна долго находиться в системном кровотоке, оставаясь интактной в отношении нормальных тканей. Высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба после попадания в ткани, пораженные грибковой инфекцией. В отличие от амфотерици-на В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения составляет 4-6 дней. При длительном использовании возможно увеличение периода выведения до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным препаратом возникают реже.
Показания к применению липосомаль-ного амфотерицина В: тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата или не купируемые премедикацией выраженные реакции на внутривенное введение.
Обычная доза амфотерицина В, вводимого внутривенно, составляет 0,5-1 мг/ кг массы на один прием. Длительность курса лечения определяется тяжестью заболевания [24].
Нистатин (тержина) губителен для большинства мицелиальных и дрожжевых грибков рода Candida, простейших при микозах ротовой полости, эзофагитах, вагинитах. Практически не действует на бактерии. Механизм избирательного противогрибкового действия нистатина связывают с различиями во взаимодействиях между холестерином мембран животных клеток и растительными сте-ринами в мембранах грибов. Наличие в химической структуре антибиотика большого количества двойных связей обусловливает высокую тропность нистатина к эргостерину и цитостерину
цитоплазматической мембраны грибов. Молекула нистатина встраивается в мембрану грибковой клетки с образованием множества каналов, способствующих неконтролируемому транспорту воды, электролитов внутрь клетки, что приводит к воздействию внешних осмотических сил, потере ее устойчивости и последующему лизису. Действует на патогенные дрожжевые и плесневые грибы, а также на аспергиллезы [25].
Применяется нистатин для профилактики и лечения кандидозов слизистых оболочек рта, влагалища, кожи, при эзо-фагитах. Обычно при приеме внутрь назначается в дозе от 500 тыс. до 1 млн ЕД в таблетках, которые принимаются не разжевывая. Средняя продолжительность лечения - до 2 недель.
Натамицин (пимафуцин, пимафукорт) относится к противогрибковым средствам широкого спектра действия, благодаря наличию четырех двойных связей в химической структуре молекула натамицина встраивается в мембрану грибков. Препарат наиболее эффективен только в отношении дрожжей и дрожжевых грибов, менее чувствителен против аспергилле-зов. Активен в отношении трихомонад. При приеме внутрь натамицин не оказывает системного воздействия, оказывает только местное действие.
Натамицин назначается для лечения заболеваний слизистых оболочек, включая псевдомембранозный и атрофический кандидоз, кандидоз кожи, ногтей, кишечника, влагалища. Обычная доза при приеме внутрь составляет 0,1 г 4 раза в сутки. Таблетка натамицина не разжевывается, глотается целиком [26].
Леворин (леворидон) обладает высокой тропностью к стериновым образованиям цитоплазматической мембраны грибов, что способствует усилению обмена компонентов цитозоля с внешней средой с последующим лизисом грибковой клетки. Активен не только против кандид, но и против ряда простейших (амеб, трихомонад). Леворин практически не всасываются при приеме внутрь, не оказывает системного действия, поэтому его принимают внутрь или используют местно. Средняя продолжительность лечения составляет 10-12 дней. Назначается в дозе 500 тыс. ЕД.
При поражениях слизистой оболочки ротовой полости леворин назначают в виде полосканий водной суспензии препарата в дозе 1:500, которую готовят непосредственно перед применением. Полоскать ротовую полость следует 2-4 раза в сутки в течение 10-20 дней. При кандидозах слизистой оболочки рта, стоматитах и кандидоносительстве используют защечные (трансбуккальные) формы препарата.
Побочные эффекты полиеновых антибиотиков при местном применении встречаются сравнительно редко, хотя возможны тошнота и диарея. При системном применении могут быть проявления нефротоксичности с последующей дегенерацией почечных канальцев, гипокалиемия, повышение температуры тела, головная боль, тромбофлебиты, аллергические реакции.
Производные азолов - кетоконазол, миконазол, клотримазол, изоконазол
Для производных азолов характерен общий механизм действия, которой связан с нарушением целостности мембраны клетки гриба за счет инги-бирования цитохром Р450-зависимых ферментов, в том числе 14-альфа-де-метилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, приводя к нарушениям синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект и активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая C. spp. (в том числе C. albicans, С. tropicalis), Cryptococcusneoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам малочувствительны или резистентны C. glabrata, C. krucei, Aspergillus spp, Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). На бактерии и простейших азолы не действуют, за исключением Leishmania major.
Следующая особенность данной химической группы противогрибковых средств - проявление нежелательных реакций при совместном введении, быстрое развитие перекрестной устойчивости ко
Достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении грибковых инфекций человека. Этому способствовала разработка современных противогрибковых средств и их внедрение в клиническую практику. Список антимикотиков включает более 10 системных и десятки местных препаратов, но наибольший прогресс в лечении микозов наблюдался после внедрения в клиническую практику противогрибковых средств Ш-1У поколений у у
всем производным азолов при длительном применении [13, 21].
Кетоконазол (ливарол, микозорал, низорал, ороназол) тормозит синтез эргостерола, триглицеридов и фосфоли-пидов. Одновременно препарат снижает активность окислительных ферментов клеток системы цитохром Р450, 51А1 (тормозит активность ланостерол-14-альфа-деметилазы) и ферментов, тормозящих образование свободных радикалов. В результате в клетках грибов накапливаются токсические концентрации перекиси водорода, это приводит к изменению проницаемости клеточной мембраны, повреждению внутриклеточных орга-нелл и нарушениям образования нитей и колоний.
Кетоконазол высокоэффективен в отношении дерматофитов, дрожжеподоб-ных грибков рода Candida, плесневых грибков, возбудителей системных микозов и эумицетов. Показан для лечения системных и поверхностных микозов кожи, волос, ногтей, вызванных дер-матофитами или дрожжами, микозов слизистой оболочки ротовой полости, глаз, системных микозов (кандидоз, паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, бластомикоз), кожного лейшманиоза. Назначается кетоконазол пациентам с иммунодефицитом. Препарат высокоэффективен как при приеме внутрь, так и при поверхностном применении. При приеме внутрь кетоконазол хорошо всасывается, быстро попадает в системный кровоток.
Обычная терапевтическая доза - 200400 мг 1 раз в сутки. Таблетка применяется внутрь во время еды. Длительность курса лечения - до 1 месяца.
При применении кетоконазола в сыворотке крови может повыситься активность печеночных ферментов, отмечаться желтуха, гепатит, так как препарат ингибирует систему микросомальных цитохромов. Блокада микросомальных цитохромов способствует замедлению метаболизма многих лекарственных средств и появлению токсических эффектов при совместном введении с атипичными антидепрессантами, антиэпилептическими средствами и другими группами лекарственных веществ, при частом употреблении алкоголя.
Миконазол (дактанол, дактодерм, дактарин, клион-Д 100) обладает противогрибковым действием в отношении дер-матомицетов, дерматофитов, дрожжевых грибков и антибактериальным действием на некоторые грамположительные бактерии. Препарат нарушает встраивание эргостерина в цитоплазматическую мембрану грибов, изменяет липидный состав клеточной стенки, ее проницаемость, приводя к лизису клетки. Наиболее чувствительны к миконазолу дерматомице-ты, дерматофиты и дрожжевые грибки. Высокая эффективность препарата при патологии, вызываемой некоторыми грам-положительными бактериями, кокками и Coccidioides immitis, C. albicans.
Миконазол применяется для лечения грибковых (трихофития, эпидермофития) поражений ладоней, стоп, туловища, при кожном кандидозе, кандидозе желудочно-кишечного тракта и ротовой полости, при смешанных грибково-бактериальных поражениях и поражениях слизистой оболочки, вызванных некоторыми грам-положительными бактериями.
Миконазол токсичнее кетоконазола, поэтому обычно назначается местно в виде мази (2%) и геля. Курс лечения может доходить до полутора месяцев. Для лечения и профилактики микозов полости рта препарат необходимо как можно больше задерживать в ротовой полости [13].
Клотримазол (амиклон, канестен, клофан, фунгинал) оказывает противогрибковое действие, антибактериальное против некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, обладает противопротозойным и трихомонацидным эффектом. Для клотримазола характерен широкий спектр противогрибковой активности. Препарат активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибков рода Candida, плесневых грибков, разноцветного лишая, возбудителя эритразмы.
Механизм действия связан с разрушением цитоплазматической мембраны микроорганизмов за счет нарушения синтеза эргостерина и образованием вакуолей внутри клетки. Одновременно происходит распад нуклеиновых кислот, выход из бактериальной клетки калия и внутриклеточных соединений фосфора.
Показания к назначению клотримазола: грибковые поражения слизистых оболочек (в том числе ротовой полости), кожи, микозы стоп, кистей, волосистой части головы, вызванных дерматофитами, плесневыми и дрожжеподобными грибами, при разноцветном лишае и трихомониазных поражениях.
Обычная (терапевтическая) доза клотримазола - по 0,1-0,2 г 1-2 раза в день, продолжительность лечения может составлять до 1 месяца.
Изоконазол (травоген, травокорт) обладает широким спектром действия: фунгистатическим и фунгицидным - на дерматофиты, дрожжи, дрожжевидные и плесневые грибы; антибактериальным - на грамположительные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, микрококки). Спектр действия итрако-назола включает C. spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, дерматофи-ты, Malassezia furfur, грибы Dematiaceae, Pseudallescheria boydii и все виды диморфных возбудителей микозов.
Производные триазолов - флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол
Препараты этой группы нарушают синтез эргостерола в клеточной мембране грибов за счет ингибирования 14-а-деметилазы. Самый широкий спектр действия среди пероральных триазоловых антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба препарата отличаются от других триазолов активностью в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итрако-назола высокой активностью в отношении
C. krusei и C. grabrata, а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.
Флуконазол (флукозан, дифлюкан, флюкостат, дифлазон, микосист) ингиби-рует синтез грибковых стеролов, угнетая стерольную 14-а-деметилазу, в системе микросомального цитохрома Р450, что приводит к блокаде синтеза эргостерина.
Флуконозол, имея 2 атома фтора, обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, быстро попадает в системный кровоток и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Для флуконазола характерен широкий спектр действия, включающий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis. Среди грибов рода Candida наиболее чувствительны к флуконазолу C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis (МПК составляет в среднем 1 мг/л).
Устойчивыми к флуконазолу считают штаммы C. krusei, в меньшей степени - C. glabrata. Однако при лечении флу-коназолом кандидоза следует учитывать вид возбудителя, поскольку не все виды Candida одинаково чувствительны к препарату. Как правило, определять чувствительность до начала лечения кандидоза не требуется, если заболевание вызвано C. albicans, так как устойчивость штаммов C. albicans в ходе лечения развивается редко, хотя при длительном лечении хронических форм кандидоза, в частности у пациентов со СПИДом и долгое время получающих малые дозы флуконазола, может развиться резистентность.
При кандидозе, вызванном другими видами Candida, следует определить чувствительность до назначения препарата. Изредка приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans наблюдается у пациентов с иммунодефицитом, получающих длительную поддерживающую терапию.
Используется флуконазол для лечения криптококкозов (включая и криптокок-ковый менингит), системных кандидо-зов, глубоких эндемических микозов, для профилактики грибковых инфекций
у больных со злокачественными заболеваниями и у пациентов со СПИДом, при инвазивных поражениях ЦНС. Может использоваться для профилактики развития грибковой инфекции при применении лекарственных средств, подавляющих иммунитет.
Высока эффективность флуконазола при кандидозах кожи, слизистых оболочек, ротовой полости и пищевода, онхомикозах, вульвовагинитах, крипто-коккозах, дерматомикозах, отрубевид-ном лишае, системных трихоспорозах, малассезиозах. Может назначаться для эмпирической антифунгальной терапии, профилактики инвазивного кандидоза и предотвращения кандид-ной колонизации желудочно-кишечного тракта. В этом случае его применяют в небольших дозах.
Флуконазол вводится внутрь и внутривенно. Доза подбирается индивидуально, обычно она составляет от 50 до 400 мг в сутки, длительность лечения может
продолжаться до 10 недель. В связи с длительным периодом полувыведения препарат назначают 1 раз в сутки.
При орофарингеальном кандидозе длительность лечения составляет от 3 дней до 2 недель. Для проведения эмпирической антифунгальной терапии и профилактики инфазивного кандидоза доза препарата - 0,4 г в сутки.
Итраконазол (орунгал, румикоз) нарушает синтез эргостерола, блокируя стерольную 14-а-деметилазу в системе микросомального цитохрома Р450, что вызывает выраженный фунгицидный эффект. При приеме внутрь итраконазол быстро проникает в системный кровоток и распределяется почти по всем органам и тканям организма.
Активен итраконазол в отношении дерматофитов, дрожжевых и мицелярных грибов, плесневых грибов, возбудителей эндемичных микозов, действует на некоторые клостридии. Спектр дей-
ствия итраконазола включает C. spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., дерматофиты, Malassezia furfur, грибы Dematiaceae, Pseudallescheria boydii и все виды диморфных возбудителей микозов. Устойчивость к итраконазолу описана в единичных случаях. Определять чувствительность до начала лечения не требуется.
Используется для лечения поражений полости рта, глаз, влагалища, вызванных дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами, микозов кожи, онихомикозов, может применяться при смешанных инфекциях кожи и слизистых оболочек. Особенно показан препарат при лечении аспергиллезов.
При дерматомикозах, орофарингеаль-ном микозе доза препарата составляет 0,1-0,2 г в сутки, длительность лечения -до 2 недель. Для лечения кандидозов ротоглоточной области можно начинать с назначения дозы 0,1 г 1 раз в день в течение 15 дней [28].
Вориконазол (вифенд) ингибирует в микробных клетках фермент ланостерол-14-а-деметилазу системы цитохром Р450, 51А1, что приводит к нарушениям трансформации ланостерола в эргостерол и синтезу нормальной клеточной стенки грибков.
Вориконазол обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь. Метаболи-зируется в печени ферментами системы цитохрома Р450: CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Встречающийся генетический полиморфизм цитохрома CYP2C19 может обусловливать медленный и быстрый метаболизм вориконазола, что иногда требует индивидуальной коррекции дозировки препарата. Высокоэффективен против всех видов грибков Candida, в том числе резистентных к флуконазолу. Действует на все виды аспергиллеза, криптококкоза, возбудителей эндемичных микозов.
Назначается вориконазол при системных микозах, инвазивном аспергиллезе,
Фармакотерапия кандидозов ротовой полости бывает системной или местной и должна быть направлена на причину заболевания. Объем и характер применения антимикотиче-ских лекарственных средств во многом зависит от тяжести заболевания
кандидозе, кандидемиях, при кандидозах ротовой полости и пищевода; в случаях тяжелых микозов, при непереносимости к другим антифунгиальным средствам. Проявляет эффективность против плесневых грибов. Вориконазол признается препаратом выбора с позиций доказательной медицины для лечения инвазивного аспергиллеза [26].
Вориконазол следует принимать с осторожностью при повышенной чувствительности к другим азолам, а также при назначении лекарственных средств, являющихся субстратами фермента CYP3A4, при почечной недостаточности, во время беременности. После начала лечения вариконазолом кормление грудью необходимо прекратить.
Препарат назначают внутривенно или через рот. Целесообразно в первый день начать лечение с насыщающей дозы внутривенно 3-6 мг/кг массы тела
2 раза либо по 400 мг в рот за 1 час до приема пищи, либо через 1 час после приема пищи. Далее дозу вариконазола необходимо снизить: внутривенно - до
3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, в таблетках - до 0,1-0,2 г 2 раза в сутки [25].
Позаконазол (ноксафил) активен в отношении грибов рода Candida, против штаммов Candida, резистентных к флу-коналозу и итраконазолу, аспергиллеза, в том числе штаммов, резистентных к итраконазолу и амфотерицину В. Действует против возбудителей ангомикоза и эндемичных микозов.
При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 3 часа. Из организма выводится очень медленно, так как период полувыведения составляет 35 часов, слабо подвергается метаболическим превращениям системой цитохрома Р450.
Основные показания к применению позаконазола: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, инвазивный аспер-гиллез, фузаридоз, хромобластомикоз и мицетома, кокцидиомикоз у пациентов с заболеваниями, резистентными к амфоте-рицину В, итраконазолу или флуконазолу, и при непереносимости амфотерицина В, итраконазола и флуконазола. Используется для профилактики инвазивных грибковых инфекций, при продолжительной нейропении, трансплантации органов
и стволовых гемопоэтических клеток и на фоне проведения химиотерапии острого миелобластного лейкоза [28].
При орофарингеальном кандидозе по-законазол является препаратом первой линии у пациентов с тяжелыми заболеваниями либо с подавленным иммунитетом.
Обычная доза позаконазола у пациентов с резистентными инвазивными грибковыми инфекциями - 0,2 г 4 раза в сутки. Профилактическая доза - 0,2 г 3 раза в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания.
При орофарингеальных кандидозах лечение начинают с назначения загрузочной дозы 0,2 г 1 раз в день, со второго дня дозу снижают до 0,1 г длительность лечения обычно составляет 2 недели. При устойчивых формах орофарингеального кандидоза к итраконазолу или флуконазолу можно применять позаконазол, но при этом его дозу необходимо увеличить до 0,4 г 2 раза в день. Таблетка позако-назола принимается во время или сразу после приема пищи [27].
Имидазольные и триазольные производные широко используются в клиниках мира в качестве противогрибковых средств. Оба класса этих соединений объединяет схожий противогрибковый спектр действия и молекулярный механизм действия. В то же время чувствительность ферментных систем у млекопитающих к имидазолам и тиазолам намного ниже, чем у грибов.
Эхинокандины - каспофунгин, мика-фунгин, анидулафунгин
Исследования противогрибковой активности этой группы лекарственных средств начались примерно 20 лет назад. Противогрибковое действие производных эхинокандинов обусловлено нарушением синтеза 1,3-р^-глюкана - составного
компонента клеточной стенки гриба, который отсутствует в клетках млекопитающих. Американским обществом по инфекционным болезням (2009) и Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням (2011) данный класс противогрибковых средств рекомендуется при проведении терапии кандидозных инфекций в качестве выбора при среднетяжелых и тяжелых клинических формах грибковых поражений, а также у пациентов, ранее получавших азоловые производные [22].
Каспофунгин (кансидас) - полусинтетическое липопептидное соединение, механизм действия связан с блокадой синтеза 1,3^^-глюкана. Поскольку в клетках млекопитающих 1,3^^-глюкан отсутствует, каспофунгин воздействует только на грибы, такие как C. spp, в том числе штаммы, резистентные к азолам (флуконазолу, итраконазолу), амфоте-рицину В или флуцитозину, имеющим иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, действует на вегетативные формы Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам может возникнуть в результате мутации гена FKS1. Не отмечено перекрестной резистентности с триазолами и полиенами. Каспофунгин хорошо переносится, а проявление нежелательных реакций обычно не требует отмены препарата.
Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, такую как кандидозы или аспергиллезы. Используется для лечения кандидозов ротоглотки и пищевода, инвазивного кандидоза (в том числе кан-дидемии), инвазивного аспергиллеза при
Поскольку единой общепринятой классификации противогрибковых средств нет, их часто назначают в зависимости от локализации поражения, типа возбудителя и противогрибкового спектра действия. Более общепринятым принципом лечения грибковых поражений считается применение препаратов с учетом механизма действия и избирательности действия на различные виды грибов. Необходимо также учитывать особенности фармакокинетики и токсичность лекарственных средств. Классификация противогрибковых средств основана на химическом строении
неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
После попадания в системный кровоток каспофунгин связывается с альбуминами плазмы крови. Выводится из организма медленно, короткая альфа-фаза наступает непосредственно после инфузии, при бета-фазе период полувыведения составляет 9-12 часов.
Наибольшее выведение происходит в течение первых 30 часов после введения, хотя препарат в организме может находиться до 15 суток.
Каспофунгин применяется только парентерально, при строгом соблюдении правил приготовления раствора. Вводят его внутривенно в 1-й день в дозе 0,07 г затем 0,05 г. Продолжительность лечения определяется тяжестью заболевания и клиническим эффектом. Считается, что эмпирическую фармакотерапию каспо-фунгином следует проводить до тех пор, пока после полного разрешения нейтропе-нии не пройдет 72 часа. При подтверждении грибковой инфекции лечение должно продолжаться не менее 14 дней [21].
Анидулафунгин (эраксис) - липопеп-тидное противогрибковое средство, механизм действия связан с ингибированием фермента 1,3-р^-глюкансинтетазы клеточной стенки грибов. Данный фермент отвечает за синтез 1,3-р^-глюкана -углевода, необходимого для поддержания целостности структуры грибковой клетки. Анидулафунгин обладает высокой фунгицидной активностью в отношении всех грибов рода Candida, включая резистентные штаммы к азолам. Высокоактивен в отношении клинических штаммов Candida, образующих пленки, менее чувствителен в отношении штаммов C. parapsilosis и C. Guilliermondii, неэффективен в отношении криптоккоков и возбудителей зигомикозов.
кандидоз служат причиной назначения наибольшего количества системных противогрибковых препаратов [10]. Данные микозы поражают миллионы людей ежегодно. Инвазивные микозы встречаются редко и, как правило, их лечение проводят только в специализированных стационарах [9].
Задача большинства клиницистов, работающих с проблемами микозов, -совершенствование терапии уже име-
Анидулафунгин признается препаратом выбора для фармакотерапии инвазивного кандидоза, кандидемии и кандидоза пищевода. Его рекомендовано применять пациентам в возрасте старше 18 лет. Детям анидулафунгин следует назначать только в тех случаях, когда польза превышает риск терапии. В целом препарат хорошо переносится, однако иногда может отмечаться повышение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, гипокалиемия, диарея. Анидулафунгин применяется только внутривенно, при соблюдении всех предписаний приготовления раствора для парентерального применения [1].
При кандидемии, инвазивном канди-дозе в первые сутки водят 200 мг затем - по 100 мг; сроки терапии зависят от клинического ответа пациента на проводимую фармакотерапию, но должны быть не менее 14 дней. При кандидозе пищевода или ротоглотки в первые сутки анидулафунгин назначается однократно в дозе 100 мг в последующем - по 50 мг в сутки; длительность лечения не менее 7 и не более 14 дней [26].
Заключение
Представленные в статье лекарственные средства охватывают почти весь список противогрибковых средств, широко используемых в мире для лечения дерматофитий и кандидозов. Именно эти заболевания, особенно оральные формы кандидоза, онихомикозы и вагинальный
ющимися антимикотиками, уточнение показаний к их назначению и разработка новых доказательных стандартов фармакотерапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Веселов А.В. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. - 2012. - Т.14, №3. - С.222-234.
2. Диагностика и лечение микозов / Под ред. Д.Р. Хоспентала, М.Дж. Ринальди. - М., 2013.
3. Казеко Л.А., Александрова Л.Л., Довнар А.Г. // Мед. новости. - 2013. - №2. - С.21-25.
4. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. - 2-е изд. - М., 2008. - 336 с.
5. Латышева С.В. // Соврем. стоматология. -2008. - №3. - С.22-26.
6. Лопатин А.С., Овчинников А.Ю. // Вестн. ото-ларин. - 2010. - Т.26, №6. - С.26-30.
7. Луцина Ю.В., Токмачева С.И. // Пробл. стоматологии. - 2012. - №2. - С.30-33.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -16-е изд. - М., 2010. - 1216 с.
9. Сергеев А.Ю, Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. - 2-е изд. - М., 2008. - 480 с.
10. Рациональная фармакотерапия в стоматологии. Рук-во для практ. врачей / Под ред. М. Барера. - М., 2006. - 568 с.
11. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. - 10-й вып. / Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. -М., 2009. - 896 с.
12. Энциклопедия лекарств. - 12-й вып. / Под ред. Г.В. Вышковского. - М., 2005. - 1440 с.
13. Яремчук А.А, Половко Н.П. и др. // Вестн. фармации. - 2010. - Т.47, №1. - С.56-60.
14. Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration (FDA) Summary Review: application 22404 0rig1s000; NDA22-404, Oravig (miconazole) for oropharyngeal candidiasis. US Center for Drug Evaluation and Research; 2010.
15. Coco B.J., Bagg J., Cross L.J., et al. // Oral. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol.23. - P.377-383.
16. Curtis D., Collins C., Cookinham S., Smith J. // Patient. Prefer. Adherence. - 2011. - Vol.5. -P.369-374.
17. Coronado-Castellote L., Jimenez-Soriano Y. // J. Clin. Exp. Dent. - 2013. - Vol.5, N12. - P.279-286.
18. Dahlen G. // Acta Odontol. Scandinav. - 2006. -Vol.64. - P.164-168.
19. Dangi YS., SoniM.S., Namdeo K.P. // Int. J. Pharm. Sci. - 2010. - N1. - P.36-41.
20. Farah C.S., Lynch N., McCullough M.J. // Aust. Dent. J. - 2010. - Vol.55. - P.48-54.
21. Goodman and Gilmans's. The Pharmacological Basis of Therapeuticas. - McGraw, 2010. - Chapter 48.
22. Horgan M.M., Powderiy W.G. // In: E.J. Anaissie, M.R .McGinnis, M.A. Pfaller (ed.) Clinical mycology. Churchill Livingstone. - New York, 2003. - Р.443-455.
23. KanliA, DemirelF, Sezgin Y// Aging Clin. Exp. Res. - 2005. - Vol.17. - P.502-507.
24. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D. // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol.48, N5. - P.503-535.
25. Parihar S. // Webmedcentral Dent. - 2011. -Vol.2. - P.1-18.
26. Sharon V., Fazel N. // Oral. Dermatol. Ther. -2010. - Vol.23, N3. - P.230-242.
27. Singh A, Verma R., Murari Agrawal A. // Oral Maxillofac. Pathol. - 2014. - Vol.18, N9 (Suppl. 1). -P.81-85.
28. Skiest D.J., Vazquez J.A., Anstead G.M. // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol.44, N8. - P.607-614.
29. Yagiela J, Neidle T, Dowd .Pharmacology and therapeutics for dentistry. - 1998. - 5 ed. - Chapter 37.
Поступила 08.07.2015
Задача большинства клиницистов, работающих с проблемами микозов, - совершенствование терапии уже имеющимися анти-микотиками, уточнение показаний к их назначению и разработка новых доказательных стандартов фармакотерапии у у
