CC BY
35УДК 618.2:543.253:612.017
ОБЩАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ, УРОВЕНЬ ФЕРМЕНТА ПЕРВОЙ ЛИНИИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЦИТОКИНА ИЛ-10 ПЛАЗМЫ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ
Безрукова О. С.1, Павлюченко И. И.1, Коков Е. А.2, Зобенко В. Я.3, Есауленко Е. Е.4, Кокова Л. Н.2
кафедра биологии с курсом медицинской генетики
2кафедра клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС Зкафедра общественного здоровья, здравоохранения и истории медицины
4кафедра фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения РФ (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России), 350063, ул. Седина 4, Краснодар, Россия
Для корреспонденции: Коков Евгений Александрович,к.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет, e-mail: kokovea@gmail.com
For correspondence: Evgeny Kokov, PhD, associate Professor of clinical immunology, Allergology and laboratory diagnostics of the faculty of the Kuban state medical University, e-mail: kokovea@gmail.com
Information about author:
Bezrukova O. S., https://orcid.org/0000-0002-3810-3203 Pavlyuchenko I. I., https://orcid.org/0000-0001-7080-7641 Kokov E. A., https://orcid.org/0000-0001-5239-0846 Zobenko V. Ya., https://orcid.org/ 0000-0002-2561-8136 Esaulenko E. E., https://orcid.org/0000-0002-9386-8049 Kokova L. N., https://orcid.org/0000-0001-8995-5572
РЕЗЮМЕ
Во время беременности происходит увеличение уровня оксидативной нагрузки на организм беременной, индукция образования дополнительных количеств активных форм кислорода с формированием различной степени выраженности окислительного стресса, что представляет опасность как для беременной, так и для плода.
Важным аспектом дополнительного мониторинга течения беременности и профилактики различных ее осложнений является определение показателей системы антиоксидантной защиты и уровня различных цитокинов, которые помимо основных своих функций, в том числе и играют важную роль в поддержании окислительного гомеостаза. Это в первую очередь относится к противовоспалительным цитокинам, так как блокируя воспалительные реакции, они снижают оксидативную нагрузку на органы и ткани. Учитывая это, в работе проведено изучение общей антиоксидантной активности плазмы крови, определение уровня основного фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 методами ИФА в различные триместры физиологически протекающей беременности. Ключевые слова: беременность, цитокины, антиоксиданты, активные формы кислорода.
GENERAL ANTIOXIDANT ACTIVITY, ENZYME LEVEL OF THE FIRST LINE OF
ANTIOXIDANT PROTECTION OF SUPEROXID DISMUTASE AND ANTI-INFLAMMATORY CYTOKINE IL-10 BLOOD PLASMA IN PREGNANT WOMEN DIFFERENT TERMS
Bezrukova O. S., Pavlyuchenko I. I., Kokov E. A., ZobenkoV. Ya., Esaulenko E. E., Kokova L. N.
Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
SUMMARY
During pregnancy, there is an increase in the level of oxidative load on the body of a pregnant woman, the induction of the formation of additional amounts of reactive oxygen species with the formation of different degrees of oxidative stress, which is dangerous for both the pregnant woman and the fetus. An important aspect of additional monitoring of pregnancy and prevention of various complications is to determine the indicators of the antioxidant defense system and the level of various cytokines, which in addition to their main functions, including play an important role in maintaining oxidative homeostasis. This primarily applies to anti-inflammatory cytokines, as blocking inflammatory reactions they reduce the oxidative load on organs and tissues. Given this, this paper presents a study of total antioxidant activity of blood plasma, the determination of the level of the main antioxidant enzymes - superoxide dismutase and antiinflammatory cytokine IL-10 by ELISA in different trimesters physiological pregnancy. Key words: pregnancy, cytokines, antioxidants, reactive oxygen species.
Во время беременности происходят значи- меостатические системы организма на новый тельные метаболические перестройки в орга- уровень баланса для поддержания нормально-низме женщин. Активация метаболических го ее течение. Так, физиологически протекаю-процессов при беременности выводит все го- щая беременность сопровождается усилением
энергетического обмена, что необходимо для обеспечения энергией не только организма матери в особых условиях, но и растущего плода. Одновременно с повышением продукции энергии митохондриями в период беременности, повышается продукция активных форм кислорода (АФК), необходимых в небольших концентрациях для поддержания нормальной жизнедеятельности и реализации клеточного сигналинга [1, 2]. Это вызывает дополнительную нагрузку на систему антиоксидантной защиты и от ее адекватного реагирования на изменяющиеся условия зависит поддержание окислительного гомеостаза на должном уровне.
При дисбалансе в системе про- /антиокси-данты возможно развитие состояния, характеризующегося как окислительный стресс (ОС), что опасно для организма беременной и плода, так как изменяется работа целых систем. Установлено, что ОС наиболее распространённый из всех видов стресса, и он имеет место при многих физиологических и патологических состояниях [3, 4]. При этом сам ОС может являться фактором развития различных отклонений в течение беременности и служить причиной различных осложнений, в том числе, это возможно, преждевременные роды, преэклампсия, синдром задержки роста плода и др. [5, 6, 7, 8, 9].
Развитие ОС с высоким уровнем АФК и продуктов свободно-радикального окисления у беременной особо опасно для плода. Для защиты организма беременной и плода от избытка АФК в норме происходит компенсаторное усиление функционирования системы антиоксидантной защиты (АОЗ) [10, 11], но при этом важно сохранения баланса в системе про- /антиоксидан-ты, учитывая и физиологическую роль АФК.
Во время беременности также отмечаются различные сдвиги в системе цитокинового баланса. Имеются данные, что при беременности дополнительно фетоплацентарные ткани спонтанно секретируют цитокины, угнетающие клеточный иммунный ответ и способствующие гуморальному ответу, это интерлейкины 4, 5, 10 и трансформирующий ростовой фактор бета [12]. Происходят изменения в содержании отдельных цитокинов как на местном, так и на системном уровне, причем индивидуально в различные периоды беременности [13] и в зависимости от течения беременности. Так имеются сообщения, что концентрация «противовоспалительного» ИЛ-10 повышается при беременности. ИЛ-10 продуцируется человеческим эндометрием во время менструального цикла и ранней беременности и цито-трофобластом на всех стадиях беременности. Данный интерлейкин обнаружен в человече-
ских ооцитах и эмбрионах, при этом отмечается, что ИЛ-10 плаценты способствует, в том числе, и успешному исходу беременности [14].
Однако исчерпывающих данных, отражающие динамику процессов, происходящих в системе антиоксидантной защиты в различные сроки физиологически протекающей беременности, в литературе нет или они носят противоречивый характер. При этом в диагностический процесс в акушерско-гинеколо-гической практики вводятся дополнительные исследования, отражающие изменения в регу-ляторных и защитных системах организма. Это относится и к изучению как отдельных показателей системы антиоксидантной защиты, так и определению общей антиоксидантной активности [15, 16], а также определению уровня отдельных цитокинов и цитокинового профиля.
Целью настоящего исследование явилось -сравнительное изучение общей антиоксидант-ной активности крови, уровня основного анти-оксидантного фермента системы АОЗ - суперок-сиддисмутазы (СОД) и противовоспалительного цитокина - ИЛ (1Ь)-10 в крови в различные сроки физиологически протекающей беременности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 45 здоровых беременных, состоявших на учете по беременности в женской консультации, средний возраст группы составил (26,2±2,4) года, беременность которых согласно данным их наблюдения в специализированных медицинских учреждениях протекала без осложнений. Критериями исключения являлись наличие у пациенток хронических заболеваний, например, гипертонической болезни, сахарного диабета, почечной или сердечной патологии, аномалий развития репродуктивной системы, наличие генетических и анатомических дефектов развития плода. Изучение показателей системы АОЗ и ци-токинов проводились в различные триместры беременности. Контрольную группу составили условно здоровые волонтеры женского пола сопоставимого возраста с беременными (п=34). Для оценки состояния системы АОЗ наблюдаемых изучалась общая антиокислительная активность (АОА) плазмы крови универсальным способом, а также уровень фермента первой линии антиоксидантной защиты - СОД крови. Для определения АОА плазмы крови использовались стандартные наборы реактивов МХ 2331, 2332. Измерения проводили на автоматическом биохимическом анализаторе "8ирег7". Общий антиоксидантный статус сыворотки определяется присутствием антиоксидантных ферментов (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза,
глутатионредуктаза и др.) и антиоксидантов неферментного действия (в их числе: альбумин, трансферрин, металлотионеины, мочевая кислота, липоевая кислота, глутатион, убихинол, витамины Е и С, каротиноиды, компоненты полифеноловой структуры, поступающие с растительной пищей, включая флавоноиды, и пр.). Определение общего антиоксидантного статуса помогает клиницисту глубже оценить состояние организма наблюдаемого и потенциальные его защитные резервы при определенных физиологических и патологических состояниях. Определения содержания СОД в плазме крови проводили с использованием наборов реактивов ООО «Цитокин» (Россия). Проводился «сэндвич»-вариант твердофазного ИФА. При этом определяемый уровень СОД отражает, как общий уровень фермента СОД в крови, так и степень экспрессии соответствующих генов, кодирующих внеклеточную СОД. Определение активности СОД не достаточно специфично, т.к. во многих методиках предусмотрено определение общей супероксиддисмутазной активности биологических жидкостей и тканей, которая характерна не только для СОД, но и для других компонентов крови. Также, не всегда количество фермента коррелирует с его активностью и наоборот. Для оценки состояния противовоспалительного звена иммунной системы в работе определяли уровень ИЛ-10 методом твердофазного ИФА. В исследованиях использовались стандартные на-
боры реактивов для проведения твердофазного ИФА фирмы "Вектор БЕСТ" (Россия) в которых указано, что у здоровых доноров референтный уровень ИЛ-10 лежит в пределах 0-20 пг/мл, в среднем 5 пг/мл. Забор крови беременных производился во время их обращения для консультации специалиста при плановом обследовании.
При работе с данными применяли методы описательной статистики: определяли точечные оценки среднего (М), стандартного отклонения (8Б). Проверку на нормальность значений показателей в выборках делали графически и с помощью критерия Шапиро-Уилкса. При отклонении распределений значений в выборках от нормального распределения применяли непараметрический критерий Манна-Уитни для независимых выборок и критерий Вилкоксона для зависимых выборок для различных сроков беременности.
Использовали программу Ехсе1 (М8-2013), встроенный в Ехсе1 «Пакет анализа», надстройку к Ехсе1 АИе81а1, версия 12.0.5, программу Б1а11811са, V. 10.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате проведенных исследований выявлены особенности изменения отдельных изучаемых показателей защитно-регуляторных систем организма в различные триместры физиологически протекающей беременности. В целом эти изменения можно характеризовать как адаптивно-приспособительные (таблица 1, рис.1-3).
Таблица 1
Средние значения показателей И-10, СОД и АОА в различные сроки наблюдения (М±БО) в основной
группе и контрольной группах
Сроки наблюдения Показатели
1Ь-10 (пг/мл.) СОБ (пг/мл.) АОА (усл.ед.)
Контроль(п=34) 6,34±1,79 350,55±20,41 1,53±0,38
1-й трим (п=45) 6,93±0,92л 390,21±285,89л 1,72±0,25л
2-й трим (п=45) 7,06±0,95л 701,01±373,33*л 1,84±0,29*л
3-й трим (п=45) 7,43±0,82*л 687,82±326,96Л 2,03±0,31*л
Примечания: где - л статистические значимые отличия значений показателей от значений показателей контрольной группы по критерию Манна-Уитни (р<0,05); - * статистические значимые отличия значений показателей от значений показателей предыдущего срока наблюдения основной группы по критерию Вилкоксона (р<0,05)
Средние значения противовоспалительного цитокина 1Ь-10 и изучаемых показателей системы АОЗ беременных - СОД и АОА статистически значимо отличались от значений аналогичных показателей контрольной группы. При этом установлены отличия для различных показателей и в динамическом ряду в зависимости от сроков наблюдения.
Так, средние показателя 1Ь-10 были статистически значимо повышены относительно контрольной группы во все сроки беременности (таблица 1, рис.1)
В 1-м триместре беременности средний показатель уровня 1Ь-10 оказался статистически значимо выше значения контрольной группы в среднем на 9,2%, во 2-м триместре его уровень
SOD
Йю,о% 1пг%
| зоо,<м
В
£ 140,0*
й iao,o?4 in.за
I ™ М Ш
* 100,™
1 ео,ож
Е ■ II
■ ■ ■ ■
s О,Ой
контроль 1-й трим 2-й трим 3-йтрим
срони наблюдения
Рис. 2. Показатель СОД в различные сроки наблюдения
Рис. 1. Показатель IL-10 в различные сроки наблюдения
стал еще выше и превышал контрольный уровень на 11,4%. В 3-м триместре установлены наиболее высокие значения показателя ^-10 и его уровень превышал значения контрольной группы на 17,1% (р<0,05) Разница средних показателей уровня ИЛ-10 между 1-м и 2-м триместрами носила статистически незначимый характер, при этом изменения в 3-м триместре уже имеют статистически значимую разницу в сравнении со значениями 2-го триместра.
Для показателя СОД отмечена наиболее выраженная динамика изменения в различные сроки беременности (таблица 1, рис. 2) в сторону повышения во все наблюдаемые сроки беременности. Так, в 1-м триместре средние значения оказались статистически значимо выше показателей контрольной группы, в среднем на 11,3%. Во 2-м триместре значения показателя статистически значимо и более существенно
увеличиваются и относительно контроля и относительно показателя 1-го триместра.
Средние значения этого показателя достигают во 2-м триместре двукратного увеличения относительно контрольных значений и практически сохраняются на таком уровне до конца беременности. При этом разница в показателях 2-го и 3-го триместров не велика и статистически не значима (р>0,05).
Для показателя АОА крови характерна своя динамика изменений (таблица 1, рис. 3). В 1-м триместре средние значения этого показателя, отражающего общую емкость системы АОЗ организма, включающую ферментные и неферментные факторы, статистически значимо выше значений контрольной группы и это повышение составляет 12,3%. Во 2-м триместре отмечается дальнейшее повышение показателя АОА и по отношению к показателям контрольной груп-
пы, и по отношению к данным 1-го триместра. В среднем повышение показателя АОА составляет 20,0% относительно контрольной группы, при этом его значения статистически значимо отличаются и от значений 1-го триместра и
контроля. В 3-м триместре значения показателя еще более увеличиваются, при этом повышение относительно данных контроля в среднем составляет 33,0% и это статистически значимая разница.
Рис. 3. Показатель АОА в различные сроки наблюдения
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные исследования показали, что все изучаемые показатели наблюдаемых беременных с физиологически протекающей беременностью оказались выше показателей контрольной группы не беременных женщин соответствующего возраста, но наиболее значимо изменяются показатели системы АОЗ.
В различные сроки беременности наблюдаются индивидуальные изменения в показателях, характеризующих состояние системы АОЗ.
Установлено, что в большей степени происходит увеличение уровня СОД в крови беременных, отмечается практически двукратное статистически значимое увеличение показателя СОД и относительно данных контрольной группы и относительно ранних сроков беременности, при этом максимум показателя приходится на 2-3 триместр.
Изменения показателя АОА носит менее выраженный характер, повышение общей антиоксидантной активности крови беременных составляет 12,3-33,0%, максимум увеличения показателя приходится на 3-й семестр.
Уровень изучаемого противовоспалительного цитокина - ИЛ-10 претерпевает наименьшие изменения, хотя и этот показатель повышается у беременных в ходе нормально протекающей беременности относительно показателей контрольной группы не беременных женщин срав-
нимого возраста. Максимальное статистически значимое повышение отмечено в 3-м триместре беременности, и это повышение составило 17,1%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В системе АОЗ беременных наблюдаются изменения, которые направлены на нивелирование прооксидантной нагрузки вызванной перестройкой всех обменных процессов на более высокий уровень и это, прежде всего, связано с повышением уровня энергетического обмена, что необходимо для покрытий энергетических затрат как самой беременной, так и плода, что отмечено и в имеющихся литературных источниках. При этом интенсификация окислительно-восстановительных реакций и процессов тканевого дыхания сопровождается дополнительной продукцией различных АФК, которые с одной стороны играют важную физиологическую роль выполняя функцию индукторов и мессенджеров в различных метаболических процессах, с другой стороны требуют активации системы АОЗ беременной, для предотвращения их патологических воздействий [1; 2].
Активация системы АОЗ у беременных подтверждена в проведенных исследованиях, при этом необходимо отметить, что наиболее существенно идет индукция образования дополнительных эндогенных факторов антиок-сидантный защиты, что относится в первую очередь к ферментным системам. Этим объ-
ясняется практически двукратное увеличение уровня СОД в ходе беременности с максимальными показателями во 2-м и 3-м триместре. Данный факт необходимо учитывать при изучении состояния АОЗ у беременных с патологическим течением или коморбидными состояниями, ведя сравнения не с контрольной группой условно здоровых доноров, а контрольной группой женщин с физиологически протекающий беременностью и без установленных у них сопутствующих заболеваний.
Повышение уровня противовоспалительных цитокинов, отмеченное по изменению уровня ИЛ-10 с максимумом в 3-м триместре, также свидетельствует об активации защитных компенсаторных систем организма беременных, что может быть связано и с дополнительным образованием данного интерлей-кина тканями фетоплацентарного комплекса, что отмечается в других публикациях [14].
Исследования цитокинового и про-/антиок-сидантного баланса важны для дополнительного биохимического мониторинга течения беременности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Conflict of interest. The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. SriBalasubashini Muralimanoharan, Alina Maloyan, James Mele, Chunming Guo, Louise G. Myatt. MIR-210 Modulates Mitochondrial Respiration In Placenta With Preeclampsia. Placenta 2012;33(10):816-823. doi: 10.1016/j.placenta.2012.07.002
2. Venegas, V. M.C. Halberg. Measurement of mitochondrial DNA .Methods Mol Biol. 2012;837: 327-335. doi: 10.1007/978-1-61779-504-6_22
3. Мартусевич А. К., Карузин К. А. Окислительный стресс и его роль в формировании дизадаптации и патологии. Биорадикалы и антиоксиданты. 2015;2(2):5-14.
4. Павлюченко И. И., Дыдышко Е. И., Охремен-ко О.С. Сравнительный анализ показателей системы антиоксидантной защиты у пациентов с гипотиреозом и ХОБЛ. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;24(5):59-62.
5. Duhig K., Chappell L.C., Shennan A.H. Oxidative stress in pregnancy and reproduction. Obstet Med. 2016.;9(3):113-116. doi: 10.1177/1753495X16648495
6. Genc H, Uzun H, Benian A, Simsek G, Gelisgen R, Madazli R, GQralp O.Evaluation of oxidative stress markers in first trimester for assessment of preeclampsia risk . Arch Gynecol Obstet. 2011;284:1367 - 1373. doi: 10.1007/s00404-011-1865-2
7. Ghaebi M, Nouri M, Ghasemzadeh A, Farzadi L, Jadidi-Niaragh F, Ahmadi M, Yousefi M. Immune regulatory network in successful pregnancy and reproductive failures.
Biomed Pharmacother. 2017;88:61-73. doi: 10.1016/j. biopha.2017.01.016
8. D'Souza V, Rani A, Patil V, Pisal H, Randhir K, Mehendale S, Wagh G, Gupte S, Joshi S.Increased oxidative stress from early pregnancy in women who develop preeclampsia . Clin Exp Hypertens. 2016;38(2):225-232. doi: 10.3109/10641963.2015.1081226
9. Janssen BG, Gyselaers, Byun HM, Roels HA, Cuypers A, Baccarelli AA, Nawrot TS. .Placental mitochondrial DNA and CYP1A1 gene methylation as molecular signatures for tobacco smoke exposure in pregnant women and the relevance for birth weight.Transl Med. 2017;15(1)5. doi: 10.1186/s12967-016-1113-4
10. Bahinipati J., Mohapatra P. C. Ischemia Modified Albumin as a Marker of Oxidative Stress in Normal Pregnancy . Clin Diagn Res. 2016;10(9):15-17. doi: 10.7860/JCDR/2016/21609.8454
11. Knapen M. F. [et al.] Glutathione and glutathione-related enzymes in reproduction . Eur. J Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1999;82:171-184.
12. Баев О. Р., Александрова Н. В. Ранние этапы становления мать - плацента - плод. Журнал Акушерство и гинекология. 2011;(8):4-8.
13. Колесникова Н.В.. Цитокиновый статус беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью (Обзор литературы)/ Российский иммунологический журнал. 2010; 4(13):343-351.
14. Алешкин В. А., Ложкина А. Н.,. Загородняя Э. Д. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работниковю В.А. Алешкин. Чита; 2004.
15. Fraser R, Whitley GS, Johnstone AP, Host AJ, Sebire NJ, Thilaganathan B, Cartwright JE.Impaired decidual natural killer cell regulation of vascular remodelling in early human pregnancies with high uterine artery resistance..Pathol. 2012;228(3):322-332. doi: 10.1002/path.4057
16. Agarwal A. [et al.] Oxidative stress in applied basic research and clinical practice . Studies on Women's Health. 2013:1-31.
REFERENCES
1. SriBalasubashini Muralimanoharan, Alina Maloyan, James Mele, Chunming Guo, Louise G. Myatt. MIR-210 Modulates Mitochondrial Respiration In Placenta With Preeclampsia. Placenta 2012;33(10):816-823. doi: 10.1016/j.placenta.2012.07.002
2. Venegas, V. M.C. Halberg. Measurement of mitochondrial DNA .Methods Mol Biol. 2012;837: 327-335. doi: 10.1007/978-1-61779-504-6_22 (In Russ)
3. Martusevich A.K., Karuzin K.A. Oxidative stress and its role in the formation of maladaptation and pathology. Bioradicals and antioxidants. 2015 T. 2, no. 2.5 - 14. (In Russ)
4. Pavlyuchenko I.I., Dydyshko E.I. Okhremenko O.S. Comparative analysis of indicators of the antioxidant defense system in patients with hypothyroidism and COPD
/ Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;24(5):59-62. (In Russ)
5. Duhig K., Chappell L.C., Shennan A.H. Oxidative stress in pregnancy and reproduction. Obstet Med. 2016.;9(3):113-116. doi: 10.1177/1753495X16648495
6. Genc H, Uzun H, Benian A, Simsek G, Gelisgen R, Madazli R, Guralp O.Evaluation of oxidative stress markers in first trimester for assessment of preeclampsia risk . Arch Gynecol Obstet. 2011;284:1367 - 1373. doi: 10.1007/s00404-011-1865-2
7. Ghaebi M, Nouri M, Ghasemzadeh A, Farzadi L, Jadidi-Niaragh F, Ahmadi M, Yousefi M. Immune regulatory network in successful pregnancy and reproductive failures. Biomed Pharmacother. 2017;88:61-73. doi: 10.1016/j. biopha.2017.01.016
8. D'Souza V, Rani A, Patil V, Pisal H, Randhir K, Mehendale S, Wagh G, Gupte S, Joshi S.Increased oxidative stress from early pregnancy in women who develop preeclampsia . Clin Exp Hypertens. 2016;38(2):225-232. doi: 10.3109/10641963.2015.1081226
9. Janssen BG, Gyselaers, Byun HM, Roels HA, Cuypers A, Baccarelli AA, Nawrot TS. .Placental mitochondrial DNA and CYP1A1 gene methylation as molecular signatures for tobacco smoke exposure in pregnant women and the relevance for birth weight.Transl Med. 2017;15(1)5. doi: 10.1186/s12967-016-1113-4
10. Bahinipati J., Mohapatra P. C. Ischemia Modified Albumin as a Marker of Oxidative Stress in Normal Pregnancy. Clin Diagn Res. 2016;10(9):15-17. doi: 10.7860/JCDR/2016/21609.8454
11. Knapen M. F. [et al.] Glutathione and glutathione-related enzymes in reproduction . Eur. J Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1999;82:171-184.
12. Baev O.R., Alexandrova N.V. The early stages of the formation of the mother - placenta - fetus. Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011;(8):4-8. (In Russ)
13. Kolesnikova N.V. Cytokine status of pregnant women with chronic placental insufficiency (Literature review) / Russian Immunological Journal. 2010; 4(13):343-351. (In Russ)
14. Aleshkin V.A., Lozhkina A.N.,. Zagorodnaya E.D. Immunology of reproduction: a manual for doctors, residents and researchers V.A. Aleshkin. Chita; 2004. (In Russ)
15. Fraser R, Whitley GS, Johnstone AP, Host AJ, Sebire NJ, Thilaganathan B, Cartwright JE.Impaired decidual natural killer cell regulation of vascular remodelling in early human pregnancies with high uterine artery resistance..Pathol. 2012;228(3):322-332. doi: 10.1002/path.4057
16. Agarwal A. [et al.] Oxidative stress in applied basic research and clinical practice . Studies on Women's Health. 2013:1-31.
