CC BY
199
Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Обострение хронической обструктивной болезни легких: эпидемиология, основы диагностики, режимы антибактериальной терапии
А.А. Зайцев, Е.В. Крюков
Актуальной проблемой ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) являются диагностика и лечение обострений заболевания. Частота обострений определяет темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, качество жизни больных и является независимым фактором риска смертности пациентов с ХОБЛ. В статье рассматриваются вопросы эпидемиологии и диагностики, а также режимы антимикробной терапии обострений ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострение, эпидемиология, антибактериальные пре параты.
Актуальность проблемы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является одной из наиболее актуальных проблем практического здравоохранения. Результаты современных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ХОБЛ страдает 4-15% взрослого населения развитых стран [1-4]. Например, согласно данным исследований BOLD (примерно 10 тыс. респондентов из 12 стран) и PLATINO (963 респондента старше 40 лет), распространенность ХОБЛ составила 12 и 8-19% соответственно [5, 6]. Предполагают, что число больных ХОБЛ в мире достигает 600 млн.
По официальной статистике Министерства здравоохранения РФ, в России количество больных ХОБЛ составляет приблизительно 3 млн., однако данные отдельных эпидемиологических исследований свидетельствуют о более широкой распространенности заболевания, и ряд авторов утверждают, что реальное число больных дости-
Андрей Алексеевич Зайцев - докт. мед. наук, главный пульмонолог ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны РФ, главный пульмонолог Минобороны РФ, Москва. Евгений Владимирович Крюков - докт. мед. наук, профессор, член-корр. РАН, начальник ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны РФ, Москва.
Контактная информация: Зайцев Андрей Алексеевич, [email protected]
гает 16-20 млн. [7]. В широкомасштабном исследовании GARD при проведении спирометрического обследования диагноз ХОБЛ был установлен у 21,8% респондентов. Экстраполируя эти данные на общую популяцию, можно предположить, что доля больных со спирометрически подтвержденным диагнозом ХОБЛ составила бы 15,3% населения России, или 21 986 100 человек. Полученный результат более чем в 9,3 раза превышает официальные статистические данные (2 355 275 человек) [7].
По данным Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ является 3-й причиной смертности в мире (среди населения стран со средним и высоким уровнем дохода). Каждый год от этого заболевания умирает более 3 млн. человек [8]. Например, A.M. Minino et al. установили, что в США ежедневно умирает 377 больных ХОБЛ, причем летальность превышает таковую от инфаркта миокарда [9]. Согласно прогнозам, к 2020 г. общемировая распространенность ХОБЛ переместится с 12-го на 5-е место, а смертность от этого заболевания к 2030 г. удвоится.
Кроме всего прочего, ХОБЛ является лидером по величине расходов на ведение больных среди всех заболеваний органов дыхания. При этом при анализе экономических расходов на ведение больных ХОБЛ становится понятно, что значительная доля затрат приходится на обострения заболевания. Например, крайне высокое мате-
риальное бремя ХОБЛ в США обусловлено затратами, связанными с лечением обострений в условиях стационара, - более 40 млрд. долл. США (44,2% от всех затрат) [10].
Под обострением ХОБЛ понимают ухудшение состояния пациента, возникающее остро, сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и служит основанием для модификации терапии.
Частота обострений является важным параметром, который определяет темпы прогрессиро-вания бронхиальной обструкции, качество жизни больных и представляет независимый фактор риска смертности больных ХОБЛ. Так, в исследовании J. Soler-Cataluña et al. было показано, что важнейшим прогностическим фактором, коррелирующим со смертностью, у пациентов с ХОБЛ является частота обострений [11]. Наибольший риск летального исхода наблюдался у пациентов, переносящих 3 обострения и более в течение года. Еще в одном исследовании увеличение частоты обострений было тесно связано с более быстрым темпом снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) [12].
Важно понимать, что существенная часть пациентов с ХОБЛ подвержены частым обострениям заболевания. Так, в исследовании D. Price et al., включавшем 24 957 больных ХОБЛ, у 61% течение заболевания было без обострений, но у 16,9% регистрировалось 2 обострения и более в год [13]. Похожие результаты были получены в исследовании, проведенном в Испании: из 3125 пациентов с ХОБЛ у 19% наблюдались частые обострения заболевания [14]. В российском исследовании SUPPORT было отмечено, что чаще встречаются пациенты с тяжелой ХОБЛ и при этом у большинства (51%) из них имеют место частые обострения [15]. Еще в одном исследовании, проведенном российскими авторами, было проанализировано 439 историй болезни пациентов с ХОБЛ. Оказалось, что у 39% пациентов имелось 2 обострения и более в год. В половине случаев лечение проводилось в условиях стационара, при этом в 30,1% случаев имела место одна госпитализация, в 11,4% - две [16].
В ряду большого количества проблем, связанных с ведением пациентов с обострением ХОБЛ, с практической точки зрения следует выделить чрезвычайно важный момент, а именно необходимость проведения правильной антимикробной терапии. Исходя из данных многочисленных фармакоэпидемиологических исследований, известно, что при обострении ХОБЛ антибиотики нередко назначаются при отсутствии показаний,
а выбор в пользу того или иного препарата осуществляется без учета современных рекомендаций [17, 18]. В то же время следует признать, что правильное назначение антибиотиков при обострении ХОБЛ является непростой задачей для практических врачей, и необходима актуализация современных подходов к антимикробной терапии обострений заболевания.
Диагностика обострений ХОБЛ
В патогенезе обострений ХОБЛ выделяют инфекционные и неинфекционные факторы. Среди неинфекционных факторов, провоцирующих развитие обострений ХОБЛ, на 1-е место можно поставить пренебрежение врачебными предписаниями - низкий комплайнс пациентов. Обострение могут вызывать такие факторы, как нахождение в районах с загрязнением воздуха (промышленные объекты, задымление и пр.), декомпенсация сопутствующих заболеваний внутренних органов, ятрогении (неадекватное использование седативных препаратов, ß-блокаторов), травмы грудной клетки. Довольно частой причиной обострения является тромбоэмболия ветвей легочной артерии.
Однако в подавляющем большинстве случаев (75-80%) обострения ХОБЛ имеют инфекционную природу, из них примерно в 50% случаев они вызваны бактериальными патогенами и в 30% - вирусами [19-21]. Доминирующее значение имеют такие бактериальные возбудители, как Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Реже при обострении ХОБЛ встречаются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae. Частота обнаружения Myco-plasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae у пациентов с обострением ХОБЛ составляет порядка 5%. В 30% случаев обострение ХОБЛ ассоциировано с вирусной инфекцией (вирусы гриппа, коронавирусы, риновирусы и пр.) [21].
Этиология обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания представлена в таблице.
Классические признаки обострения ХОБЛ -это появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты [22]. Наличие всех трех указанных критериев описывается как I тип обострения заболевания, двух из них - как II тип, одного - как III тип.
Назначение антибактериальных препаратов является оправданным у пациентов с I типом обострения ХОБЛ, так как в этом случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения.
Этиология инфекционного обострения ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания [2]
Тяжесть течения ОФВ1, % Наиболее частые
ХОБЛ от должного микроорганизмы
Легкое,
среднетяжелое
без факторов риска >50 H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae C. pneumoniae M. pneumoniae
с факторами риска* >50 H. influenzae M. catarrhalis Пенициллинрезистентные S. pneumoniae
Тяжелое 30-50 H. influenzae M. catarrhalis Пенициллинрезистентные S. pneumoniae Энтеробактерии, грамотрицательные бактерии
Крайне тяжелое <30 H. influenzae Пенициллинрезистентные S. pneumoniae Энтеробактерии, грамотрицательные бактерии P. aeruginosa
* Возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год).
Кроме того, показаниями к назначению антимикробной терапии являются II тип обострения ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение заболевания, требующее госпитализации.
В настоящее время для решения вопроса о необходимости антимикробной терапии при обострении ХОБЛ можно также использовать определение концентрации С-реактивного белка (СРБ). Впрочем, справедливости ради следует заметить, что большинство работ, посвященных оценке уровня СРБ при ХОБЛ, было направлено на дифференциальную диагностику пневмонии и обострения ХОБЛ [23-26]. Так, в исследовании J. А1ш1га11 а1. пороговое значение СРБ, позволившее разделить больных внебольничной пневмонией и пациентов с обострением ХОБЛ, составило 33 мг/л (чувствительность 83%, специфичность 44%) [24]. У больных с обострением ХОБЛ, с бронхиальной астмой значение СРБ >48 мг/л обладало чувствительностью 91% (95% доверительный интервал (ДИ) 80-97%) и специфичностью 93% (95% ДИ 86-98%) для выявления больных пневмонией [25]. В отечественном исследовании при диагностике пневмонии у больных ХОБЛ пороговое значение СРБ составило >51,5 мг/л [26].
В исследовании Y. Li а1. в группе с инфекционным обострением ХОБЛ уровень про-
кальцитонина достигал 2,52 ± 2,89 нг/мл, а СРБ - 73,81 ± 18,27 мг/мл, тогда как в группе с неинфекционным обострением заболевания, не требующим приема антибиотика, уровень про-кальцитонина и СРБ составил 0,17 ± 0,07 нг/мл и 7,91 ± 3,01 мг/л соответственно [27].
В настоящее время значимость СРБ в определении необходимости антимикробной терапии при обострении ХОБЛ требует дальнейшего изучения, но следует упомянуть, что в госпитальной клинической практике антибиотики назначаются, как правило, при уровне СРБ выше 20 мг/л.
Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ
При выборе антибактериального препарата следует руководствоваться подходом, основанным на классификации пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ на группы, различающиеся между собой по этиологической структуре и тактике антимикробной терапии (рисунок). Так, следует выделять больных с наличием факторов риска выявления микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности и без таковых. К указанным факторам относят возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год). Кроме того, отдельную группу составляют пациенты с крайне тяжелым течением ХОБЛ (ОФВХ <30% от должного), имеющие факторы риска синегной-ной инфекции [1, 2, 28].
Антибиотиками выбора у пациентов без факторов риска являются амоксициллин, "современные" макролиды (азитромицин, кларитро-мицин), цефуроксим аксетил, цефиксим.
У больных с обострением ХОБЛ при наличии факторов риска, а также у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1 <50% от должного) рекомендуется применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавула-нат) или респираторных фторхинолонов (ле-вофлоксацин, моксифлоксацин). Такой подход основывается на результатах метаанализа, в котором были продемонстрированы преимущества применения амоксициллина/клавуланата и респираторных фторхинолонов в сравнении с макролидами по влиянию как на сроки регресса симптомов обострения ХОБЛ, так и на продолжительность безрецидивного периода [29].
Очевидно, что наличие у указанных антибиотиков высокой бактерицидной активности в отношении грамположительных и грам-отрицательных микроорганизмов, включая лекарственно-устойчивые штаммы, обеспечивает максимальную степень эрадикации возбудителей обострения ХОБЛ и тем самым способ-
ствует удлинению интервала между обострениями [30].
В данном контексте следует отметить, что в последние годы актуальной проблемой является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к р-лактамным антибиотикам и рост устойчивости к макролидам [31]. Как выявлено в отечественном многоцентровом исследовании ЦЕРБЕРУС, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину, цефалоспоринам III поколения и эритромицину в 2011-2012 годах составил 3,8; 2,8 и 15,4% соответственно, и эта негативная тенденция будет усугубляться [32]. В настоящее время в России частота выявления штаммов пневмококка, резистентных к амоксициллину и амоксицилли-ну/клавуланату, составляет 8,1 и 10,1% соот-
ветственно [32], тогда как уровень устойчивости к антибиотикам из группы макролидов (азитро-мицин, кларитромицин) достигает 40%.
В этой связи применение амоксициллина/кла-вуланата у больных с осложненным обострением ХОБЛ (т.е. с предполагаемым участием в этиологии обострения микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности к антибиотикам) является принципиально важным. Необходимо также отметить, что с целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным содержанием клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг, что позволяет принимать антибиотик 2 раза в сутки, а это, в свою очередь, повышает приверженность к терапии [33].
Список литературы
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2018. Available from: http://goldcopd.org/gold-reports/ Accessed 2018 Mar 22.
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (проект). М.: Российское респираторное общество; 2017. 68 с. Доступно по: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 22.03.2018.
3. Roche N, Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. La Revue Du Praticien 2004 Sep;54(13):1408-13.
4. Fuhrman C, Delmas M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease in France. Revue des Maladies Respiratoires 2010 Feb;27(2):160-8.
5. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P, Mannino DM, Menezes AM, Sullivan SD, Lee TA, Weiss KB, Jensen RL, Marks GB, Gulsvik A, Nizankowska-Mogilnicka E; BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007 Sep;370(9589):741-50.
6. Menezes AM, Perez-Padilla R, Jardim JR, Muino A, Lopez MV, Valdivia G, Montes de Oca M, Talamo C, Hallal PC, Victora CG; PLATINO Team. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet 2005 Nov;366(9500):1875-81.
7. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, Galkin DV, Manak-ov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Sep;9:963-74.
8. Annex Table 3. Deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO Regions, estimates for 1999. In: World Health Organization. The world health report 2000. Health systems: improving performance. Geneva: WHO; 2000: 164-69.
9. Minino AM, Murphy SL, Xu J, Kochanek KD. Deaths: final data for 2008. National Vital Statistics Reports 2011 Dec;59(10):1-126.
10. Agency for Healthcare Research and Quality. Center for financing, access and cost trends. Medical expenditure panel survey. United States, 2012. Available from: http://www.ahrq. gov/ Accessed 2018 Mar 22.
11. Soler-Cataluña J, Martínez-García M, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005 Nov;64(11):925-31.
12. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002 0ct;57(10):847-52.
13. Price D, West D, Brusselle G, Gruffydd-Jones K, Jones R, Miravitlles M, Rossi A, Hutton C, Ashton VL, Stewart R, Bichel K. Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life prescribing patterns. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Aug;9:889-904.
14. Miravitlles M, Barrecheguren M, Román-Rodríguez M. Frequency and characteristics of different clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2015 Aug;19(8):992-8.
15. Архипов В.В., Архипова Д.Е., Стукалина Е.Ю., Лазарев А.А. Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению. Практическая пульмонология 2016;3:20-5.
16. Зырянов С.К., Фролов М.Ю., Белевский А.С. Клинико-эко-номическая эффективность применения фиксированной комбинации индакатерол/гликопиррония бромид при лечении хронической обструктивной болезни легких. Практическая пульмонология 2016;4:76-84.
17. Страчунский Л.С., Лещенко И.В., Карпов О.И., Козлов С.Н., Домникова Н.П., Недогода С.В., Кузин В.Б., Лихачева Р.Я., Рачина С.А. Фармакотерапия обострения хронического бронхита в амбулаторной практике: результаты фармакоэпидемиологического исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2001;2:148-55.
18. Зайцев А.А., Миронов М.Б., Федотова О.В., Шепелен-ко А.Ф. Фармакоэпидемиологические аспекты антибактериальной терапии инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких в военном госпитале. Военно-медицинский журнал 2007;328(10):63-4.
19. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(22):2355-65.
20. Diederen BM, van der Valk PD, Kluytmans JA, Peeters MF, Hendrix R. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal 2007 Aug;30(2):240-4.
21. Kherad O, Rutschmann OT. Viral infections as a cause of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbation. Praxis (Bern 1994) 2010 Feb; 99(4):235-40.
22. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Internal Medicine 1987 Feb;106(2):196-204.
23. Зайцев А.А., Овчинников Ю.В., Кондратьева Т.В. Биологические маркеры воспаления при внебольничной пневмонии. Consilium Medicum 2014;16(11):36-41.
24. Almirall J, Bolíbar I, Toran P, Pera G, Boquet X, Balanzó X, Sauca G; Community-Acquired Pneumonia Maresme Study Group. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest 2004 Apr;125(4):1335-42.
25. Bafadhel M, Clark TW, Reid C, Medina MJ, Batham S, Barer MR, Nicholson KG, Brightling CE. Procalcitonin and C-re-active protein in hospitalized adult patients with community-acquired pneumonia or exacerbation of asthma or COPD. Chest 2011 Aug;139(6):1410-8.
26. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Уральский медицинский журнал 2008;13:19-24.
27. Li Y, Xie L, Xin S, Li K. Values of procalcitonin and C-reactive proteins in the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease having concomitant bacterial infection. Pakistan Journal of Medical Sciences 2017 May-Jun;33(3):566-9.
28. Miravitlles M, Anzueto A. Antibiotics for acute and chronic respiratory infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Nov;188(9):1052-7.
29. Siempos I, Dimopoulos G, Korbila I, Manta K, Falagas M. Mac-rolides, quinolones, and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. European Respiratory Journal 2007 Jun;29(6):1127-37.
30. Canut A, Martín-Herrero JE, Labora A, Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007 Sep;60(3):605-12.
31. Biedenbach DJ, Badal RE, Huang MY, Motyl M, Singhal PK, Kozlov RS, Roman AD, Marcella S. Erratum to: in vitro activity of oral antimicrobial agents against pathogens associated with community-acquired upper respiratory tract and urinary tract infections: a five country surveillance study. Infectious Diseases and Therapy 2016 Jun;5(3):405.
32. Отчет по проекту ЦЕРБЕРУС. Смоленск: НИИ антимикробной химиотерапии; 2014. (Из доклада Рачиной С.А. ФГБУ "Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко". Москва, 9 октября 2014 г.)
33. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Комплаентность пациентов с инфекциями дыхательных путей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2008;10(1):50-9.
Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Epidemiology, Diagnosis, Antibiotic Regimens
A.A. Zaitsev and E.V. Kryukov
Diagnosis and treatment of exacerbations is a challenging issue of management of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The frequency of exacerbations determines the rate of progression of bronchial obstruction and quality of life and is an independent risk factor of mortality in COPD patients. The article deals with epidemiology and diagnosis, as well as regimens of antimicrobial therapy of COPD exacerbations.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, exacerbation, epidemiology, antibacterial drugs.
