CC BY
33
УДК 618.11-006.6:[612.017.1-06:616-008]-07-085:28-039.34.(045)
и.в. НЕЙФЕЛЬД1, И.Е. РОГОЖИНА1, У.В. СТОЛЯРОВА1, А.В. ДАНИЛИНА2, И.Н. СКУПОВА1, О.В. ТИХАНИНА1
1Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112
2цНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
Обоснование коррекции иммунологических нарушений у онкогинекологических пациенток в процессе цикловой химиотерапии
Нейфельд Ирина Вольдемаровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Рогожина Ирина Евгеньевна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППС, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: itg.r@yandex.ru1
Столярова Ульяна Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Данилина Анна Валентиновна — старший научный сотрудник лаборатории иммунологии и биотехнологии, тел. (495) 672-11-29, e-mail: kafed-ra@yandex.ru2
Скупова Ирина Николаевна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1 Тиханина Ольга Владимировна — студентка 6-го курса, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Изучены механизмы иммунологических нарушений у 37 женщин с раком яичников в процессе цикловой химиотерапии (ХТ). Показано, что включение в ХТ имунофана (основная группа) позволило улучшить показатели иммунологической реактивности, способствовало повышению переносимости всего объема специфической терапии. Завершенность цикловой ХТ в основной группе составила 94,7%, в группе сравнения — 72,2%.
Ключевые слова: рак яичников, химиотерапия, иммуномодулирующая терапия.
I.V. NEYPHELD1, I.E. ROGOZHINA1, U.V. STOLYAROVA1, A.V. DANILINA2, I.N. SKUPOVA1, O.V. TIKHANINA1
1V.I.Razumovsky,Saratov State Medical University,112Bolshaya Kazachya St.,Saratov,
Russian Federation 410012
2Central Scientific-Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, 3a Novogireevskaya St.,
Moscow, Russian Federation 111123
Rationale correction of immunological disorders in patients with gynecologic and oncologic problems during cyclic chemotherapy
Neyfeld I.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of Advanced Training Faculty and Professional Retraining of Specialists, тел. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Rogozhina I.E. — D. Med. Sc., Assistant Professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology of Advanced Training Faculty and Professional Retraining of Specialists, tel. (8452) 51-67-98, e-mail: itg.r@yandex.ru1
Stolyarova U.V. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of Advanced Training Faculty and Professional Retraining of Specialists, tel. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Danilina A.V. — Senior Research Associate of the Laboratory of Immunology and Biotechnology, tel. (495) 672-11-29, e-mail: kafed-ra@yandex.ru2 Skupova I.N. — Assistant at the Department of Obstetrics and Gynecology of Advanced Training Faculty and Professional Retraining of Specialists, tel. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Tikhanina O.V. — Student of the 6th year, tel. (8452) 51-67-98, e-mail: kafed-ra@yandex.ru1
Were studied the mechanisms of immunological disorders in 37 women with ovarian cancer in the process of cycle chemotherapy (CT). It is shown that the inclusion of OT imunofan (treatment group) has improved the immunological reactivity, contributed to increasing the total volume of specific therapy. Completeness of cycle chemotherapy in the study group was 94.7%, in the comparison group — 72.2%. Key words: ovarian cancer, chemotherapy, immunomodulating therapy.
Актуальность сложной и многоплановой проблемы, рака яичников (РЯ) обусловлена, с одной стороны , высокими покозателями заболеваемости, с другой, иб всех злокачественных опухолей женских половых органов именно РЯ становится наиролее частой присбной летальных исходов [1-3]. Хирургичеякое олешательство, с кбторого обычно начинается ком-Тинировоноое лечение, као праоило, имеет циььре-дтктивный характер, и химиотерапия (ХТ) является бьоовным методом, посредством которого удается достичь не только бродолжстельной клиничесяий ремиясии, но и повысить ьроцент выживаемости [4]. Розьииающие при эеом сопутствующие оялож-юения значительно ухудшают результаты лечения и качество жизни пациенток, а также являются причиной перерыва или прекращения лемт-ния [1, 3, 4].
Цель исслерования — побышение сффективно-сти лечения пациенток с РЯ путем коррекции имму-нологичеситх нарушений о процессе цикловой ХТ.
Материал и методы исслемования
В проспекмирное исследование бюти иблючены 37 женщин с эпителиальным РЯ [11-1Т/ ьтадии (ЛЮО, Р997), перенесших цитотедустисную операцию я мснестве первого этапа комбинрртванногс лечения. Всем пацилнркам проводииссь ХТ со схеми СР (цисолатин — в дозе 7и мг[м2, рмьлофосфан — 600 мг/м2 на один курс летенбя) в качестве химиотерапии 1-й лисии. Послеоперационнея ХТ состояла из 6 ку^ов с инмервалом 3 недели, п.ссараты вводи-си внут^бььно в течение несьольких часов с преи постгидратацией. Пациенткам основной группы (п=19) в отличит от группы сравнения (п=18) ХТ мроводилась о сочетании с имунофаном, которыр назначался однократно внутоимышечно по 1 мл 0,005%-ного рассвора через донь, курс лечения 7 инъекци). Лечение имуиофаном начиналось за 3-5 рней до цикловой ХТ (перед 1-м, 3-м, Т-м куримми) и продолжалось во время нее. Группы пациенток были сопоставимы между собой (табл. 1). В контрольную группу вошли 15 практически здоровых
женщин. Средний возраст пьриенток, взяоых в исследование, составил 59,б±1,6 годо. Количтсгво ^лимфоцит— и их субпопуляций, В-лисфоцитов впределяли методом непрямм- иммунофлюорес-ррвции с испольсованием моноьлотальных антител фирмы «Сорбент»; фагоцитарную акоивность оценивали в оесте с живой культриPM Stapl^yloьрccсs иигеью; итмуноглобулины — методом простой радиальной иммнн одиффузии по Манчини [5]. Статистическую обрабоики данных выполняли при помощи Statistica 6.0.
Результаттс о их сбсуждсние
У пациенток с III и IV сиадиями ье абсолютное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов до цьтловой Хт было достосеьно ри>ке по сравнению с сиало-аиьиыми парамелрами группы коньроля (табл. 2) , при -том статислееески достоверной разницы т значениях вышеупомянутых показателей в основной группе и в группе сеетненьв нами не выявлени (р о-к<Р,05; р с-к<0,05; р о-ст0,05). У пациентои роновной группы и группы сравнения модержанис Т-супреиторов было достоверно выше, а значение иммтнорнгуляторного индекса нижм аналогичнын пптвзянелей женщин грэ'уппь^! конироля (р Оь-рсвт0^0Е>; мм с-к<ь,р5; (3 о-с>0,05). ct(г(м■oцкт■(-f-нa(я ^аlн^^иE^(-o<(ть нейтрофилов в спoнтяннoм ттсте досмовернн воз-расвлла у пациенток основтой труппы и группы сравнения в ттличие от значения данннго инране-нрт у здн[говых женщин (р о-к<0,05; р снре0,05; м о-с>в,05); при стимуляиии ларексом антивность н ейтрофилов рыла достов ерро ниже п о сравнетгю с контролем (р о-к;<0,05; р с-к-^0,0р; р о-с>0,05). При нпределении содер>кания В-лимфоцитов и оровня натуралины>р киллеров м пациенток с РЯ отметено их сниженте по сравненгю с контролем (р о-к<с,05; р с-м<0,05); р о-с>0,05).
У пациенток оснонной группы в процессе цькло-нoM ХТ наблюдалась положительная динамика тм-муноломмтеских по^завеетС (табл. р). Так, анализ пoиппPиных результатов показал достоверное увеличение количества CD4 Т-хелперов, в то время как
Тpблицp 1.
СрpвиителoнPP xpppKaepHPaHKp ppppMpapHBpeMbix груп
Орнытнач труппа (н=19) Группа рраеныннч (n = 18) Группа иыннрытч = 15т
Стадия заболевания
н 1—1 1—1 68,4%% 66,7%% -
IV 31,6% 33,3% -
Гистологический тип опухоли
Эндометриоидная аденокарцинома 21,1% 22,2% -
Серозная цистаденокарцинома 57,9% 55,6% -
Недифференцированная аденокарцинома 15,8% 16,7% -
Муцинозная аденокарцинома 5,3% 5,6% -
Таблица 2.
Состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета у пациенток рассматриваемых групп в динамике проводимой цикловой химиотерапии
Показатели Основная группа (п = 19) Группа сравнения (п = 18) Группа контроля (п = 15)
до лечения во время 1-го курса ХТ во время 3-го курса ХТ во время 5-го курса ХТ до лечения во время 1-го курса ХТ во время 3-го курса ХТ во время 5-го курса ХТ
Клеточное звено иммунитета
Лимфоциты 109/л 1,23±0,11 1,25±0,15 1,38±0,18 1,51±0,21 1,24±0,08 * 1,23±0,09 1,22±0,21 1,21±0,09 ** 1,74±0,11
Т-х (СЭ4), 109/л 0,41±0,02 0,42±0,08 0,49±0,03 0,55±0,03 0,41±0,09 * 0,40±0,03 0,39±0,04 0,39±0,06 ** 0,61±0,02
Т-с, (СЭ8), 109/л 0,36±0,04 0,36±0,03 0,35±0,02 0,31±0,03 0,35±0,07 * 0,37±0,07 0,37±0,03 0,38±0,03 ** 0,31±0,01
Тк (СЭ16), 109/л 0,17±0,02 0,18±0,04 0,19±0,09 0,21±0,02 0,18±0,09 * 0,17±0,03 0,16±0,09 0,16±0,04 ** 0,20±0,03
ИРИ 1,14±0,07 1,17±0,05 1,4±0,03 1,77±0,06 1,14±0,03 * 1,11±0,07 1,05±0,05 1,03±0,02 ** 2,03±0,05
Гуморальное звено иммунитета
В-лимфоциты, 109/л 0,32±0,08 0,32±0,06 0,36±0,09 0,39±0,04 0,33±0,06 * 0,33±0,05 0,32±0,03 0,31±0,04 ** 0,39±0,03
1д А, г/л 1,58±0,21 1,63±0,19 1,66±0,09 1,8±1,04 1,59±0,12 * 1,61±0,09 1,59±0,2 1,57±0,11 ** 1,93±0,31
ЦИК, ед. опт. плотн. 0,028±0,03 0,026±0,06 0,024±0,08 0,019±0,03 0,028±0,04 * 0,028±0,09 0,031±0,03 0,033±0,05 ** 0,02±0,01
К, гем. ед. 40,6±2,9 40,9±1,8 41,7±1,2 43,2±1,1 40,9±3,1 * 41,1±2,7 40,3±1,8 39,8±0,9 ** 45,2±2,2
Фагоцитарное звено иммунитета
Лейкоциты, 109/л 4,19±0,6 4,28±0,2 4,39±0,1 4,85±0,4 4,17±0,7 * 4,15±0,3 4,11±0,6 4,09±0,2 ** 5,39±0,3
ФА 39,2±0,09 39,8±0,05 40,3±0,02 41,1±0,07 38,9±0,11 * 39,0±0,09 38,1±0,06 37,7±0,04 ** 41,6±2,09
ФЧ 3,2±0,4 3,3±0,6 3,5±0,2 3,7±0,6 3,3±0,6 * 3,3±0,2 3,1±0,3 2,8±0,4 ** 3,8±0,7
НСТ с.,% 21,1±0,6 21,2±0,5 22,4±0,4 24,3±0,3 20,9±0,8 * 21,1±0,7 22,3±0,6 22,6±0,3 ** 14,4±1,2
НСТ и.,% 36,4±2,1 38,6±1,9 43,2±1,7 44,9±1,9 36,9±2,4 * 36,8±2,1 36,1±1,9 35,7±1,7 ** 45,2±1,2
Примечание: Т-кл-ки — Т-клетки; Тх — Т-хелперы; Тс — Т-супрессоры; Тк — Т-киллеры; ИРИ — имму-норегуляторный индекс; ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы; К — комплемент; ФА — фагоцитарная активность; ФЧ — фагоцитарное число, НСТс — НСТ спонтанный; НСТи. — НСТ индуцированный; * — отсутствие достоверных отличий в аналогичных параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения (р о-с >0,05); ** — наличие достоверных отличий в аналогичных параметрах у пациенток основной группы и группы сравнения (р о-с<0,05)
у пациенток группы сравнения к 5-му курсу ХТ отмечено их снижение (р<0,05). Повышенный уровень CD8 Т-супрессоров у пациенток основной группы в отличие от женщин группы сравнения постепенно снижался и к 5-му курсу ХТ средняя величина этого показателя практически не отличалась от нормы (р о-к>0,05). Под влиянием проводимой иммунокорригирующей терапии у женщин основной группы достоверно возросло содержание В-лимфоцитов (р<0,05), повысился уровень 1д А (р<0,05), в то же время у пациенток основной группы отмечено снижение уровня ЦИК (р<0,05). По окончании курсов ХТ в группе сравнения не происходило нормализации показателей гуморального звена иммунитета (табл. 2).
Согласно полученным результатам, комплиментарная активность была снижена у пациенток с РЯ
до начала лечения (р о-к<0,05; р с-к<0,05; р о-с>0,05). У пациенток основной группы на фоне назначения имунофана она достоверно возрастала, но при этом не достигала нормальных величин (р о-к<0,05). В то время как у женщин группы сравнения данный показатель имел небольшую тенденцию к снижению, хотя данное снижение относительно первоначального значения было не достоверным (р>0,05). В ходе анализа нами отмечено повышение поглотительной активности фагоцитов у пациенток основной группы (р<0,05), что свидетельствует об ускорении элиминации ЦИК фагоцитирующими клетками. При завершении цикловой ХТ у пациенток основной группы активность ней-трофилов в спонтанном НСТ-тесте возросла, а при активации латексом средняя величина этого показателя не отличалась от нормы (р о-к >0,05); в то
Рисунок 1.
Показатели объективного эффекта при лечении пациенток рассматриваемых групп (схема СР в качестве химиотерапии 1-й линии)
время как в группе сравнения нормализации показателей фагоцитарного звена иммунитета не происходило (табл. 2).
В основной группе одна пациентка по причине лей-коцитопении выбыла из исследования, при этом завершенность всех курсов цикловой ХТ в основной группе составила 94,7%. В то время как в группе сравнения 5 (27,8%) пациенток не завершили курсы лечения: 2 женщины (11,1%) прекратили лечение из-за выраженных диспепсических явлений, 2 пациентки (11,1%) — из-за развившегося грибкового фарингита, 1 (5,6%) пациентка — из-за неподдающейся коррекции лейкоцитопении. Таким образом, в группе сравнения полностью завершили курсы лечения 72,2% больных.
В целом при проведении курса ХТ возникновение диспепсических проявлений, требующих медикаментозной коррекции, у пациенток с раком яичников в основной группе было в 2 раза ниже, чем в группе сравнения. Так, тошнота диагностирована у 4 (21,1%) больных, рвота — у 1 (5,3%) пациентки в основной группе, в то время как в группе сравнения эти показатели составили 6 (33,3%) и 4 (22,2%) соответственно. Инфекционный синдром в основной группе проявлялся в виде стоматита у 2 (10,5%) больных; у пациенток группы сравнения отмечены 4 (22,2%) случая стоматита, один случай (5,6%) — рожистого воспаления и два (11,1%) — грибкового фарингита. Развившиеся осложнения потребовали назначения системной антибактериальной и противовоспалительной терапии. После 3-го курса ХТ уровень лейкоцитов в основной группе был снижен у 3 (15,8%) пациенток, которым была проведена с успехом медикаментозная коррекция. Однако одна пациентка из основной группы не смогла полностью завершить лечение в виду выра-
женной лейкоцитопении к 4-му курсу цикловой ХТ. В группе сравнения по окончании 3-го курса ХТ снижение лейкоцитов наблюдалось у 10 (55,6%) пациенток, которым было назначено медикаментозное лечение для стимуляции лейкопоэза, одна пациентка, как было отмечено выше, вынуждена была прекратить курс ХТ.
Несмотря на выявленные нами различия в динамике некоторых показателей состояния клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета у пациенток основной группы и группы сравнения во время цикловой химиотерапии, статистически достоверных различий в средней продолжительности ремиссии (р о-с>0,05) и выживаемости (р о-с>0,05) пациенток нами не выявлено. Анализ показателей объективного эффекта проводимой терапии у пациенток рассматриваемых групп также не выявил существенных различий (рис. 1).
Таким образом, полученные данные позволяют сделать заключение о том, что изначально наблюдаемые изменения в иммунологическом статусе у больных раком яичников довольно быстро в процессе цикловой ХТ прогрессируют, требуют своевременного применения средств, улучшающих показатели иммунологической реактивности и способствующих улучшению переносимости всего объема специфической терапии и завершению ее в оптимальные сроки.
Согласно полученным в работе результатам имуно-фан позволяет сохранить показатели иммунного гомеостаза на достаточно высоком уровне на протяжении всего курса цикловой ХТ, не оказывая при этом стимулирующего влияния на опухолевый рост. Кроме этого, анализ полученных в исследовании данных, показал, что иммуномодулирующее лечение имунофаном хорошо переносится больными, не оказывает побочных эффектов, не вызывает развитие аллергических реакций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. — 2003. — Т. 4, №3. — С.127-130.
2. Radke J., Schmidt D., Bohme M. et al. Leukocytes and lymphocyte subsets in peripheral blood and malignant ascites of patients with ovarian cancer // Geburt.und Frauenh. — 1994. — Vol.54, № 12. — P.675-678.
3. Кадагидзе З.Г. Современные возможности клинической имму-нологиивонкологии //ВестникРАМН. — 2002. — №1.—С.4-8.
4. Горбунова В.А. Современные возможности лекарственнойтерапии рака яичников // Современные экспериментальные и клинические подходы кдиа-гностике и рациональномулечению рака яичников. — М., 2001.— С. 66-67.
5. Mancini G., Carbonara A., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antitgens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. — 1965.—Vol. 2,№3. — Р.235-254.
