CC BY
89
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
УДК 519.6
И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева
ОБ ОДНОМ ЧИСЛЕННОМ МЕТОДЕ МОДЕЛИРОВАНИЯ ЗАДАЧ ИММУНОЛОГИИ
Аннотация.
Актуальность и цели. Исследование математических моделей иммунологии является в настоящее время активно развивающимся направлением, находящимся на стыке медицины, биологии и математики. Предложены многочисленные модели развития реакции иммунной системы на различные внешние воздействия, из которых наиболее близкие к клинической практике модели Марчука и их обобщения. Модели описываются системами обыкновенных дифференциальных уравнений высокого порядка с различными запаздываниями и их решение в аналитической форме невозможно. Поэтому актуальной является разработка численных методов решения систем нелинейных дифференциальных уравнений с несколькими запаздываниями в нелинейных операторах.
Материалы и методы. Вычислительные схемы основаны на предложенном в работе экспоненциальном представлении решения, позволяющего построить итерационный метод с неотрицательными приближениями на каждом шаге.
Результаты. Предложен итерационный метод решения систем нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений с запаздываниями, моделирующих иммунные реакции на вирусные и бактериальные заболевания. Исследованы способы проведения различных терапий на примере базовой (простейшей) модели.
Выводы. Построен приближенный метод исследования математических моделей иммунологии, имеющий неотрицательное приближение на каждом шаге итерационного процесса. Метод может быть использован при исследовании аналогичных моделей техники, экологии и экономики (модели типа Воль-терра).
Ключевые слова: математические модели иммунологии, численные методы, итерационные методы.
I. V. Boykov, Yu. F. Zakharova, A. A. Dmitrieva
ON ONE NUMERICAL METHOD OF IMMUNOLOGY PROBLEMS MODELING
Abstract.
Background. Research of mathematical models of immunology at the present time is an actively developing field, located in the junction of medicine, biology and mathematics. There have been suggested multiple models of development of immune system reactions to various external influences, among which the closest to clinical practice are the Marchuk models and generalizations thereof. The models are described by systems of regular differential equations of high order with various delays, and solution thereof in the analytical form is impossible. Therefore, the development of numerical methods for solving nonlinear differential equation systems with various delays in nonlinear operators is topical relevant.
Materials and methods. Computing schemes are based of the exponential representation of solution, suggested in the article, allowing to form the iteration method with nonnegative approximations at each step.
Physical and mathematical sciences. Mathematics
91
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
Results. The authors suggested the iteration method for solving nonlinear regular differential equation systems with delays, modeling immune reactions to viral and bacterial diseases. The researchers studied the ways of implementing various therapies by the example of the basic (simple) model.
Conclusions. The researchers developed the approximate method of researching mathematical models of immunology, featuring nonnegative approximation at each step of the iteration process. The method may be used in the research of similar models in engineering, ecology and economy (Volterra type models).
Key words: mathematical methods of immunology, numerical methods, iteration method.
Введение
Эффективность лечения инфекционных заболеваний, а также подавление аллергических реакций в первую очередь зависит от состояния и функционирования иммунной системы.
Развитие иммунного ответа на различные инородные вмешательства в работу организма сопровождается сложной и многокомпонентной последовательностью реакций, направленных на распознавание, запоминание, лизиро-вание и элиминацию возбудителя из организма и восстановление гомеостаза.
Для исследования основных процессов, протекающих во время иммунного ответа на различные внешние воздействия, предложены математические модели, основанные на различных принципах [1-5].
Наиболее общие закономерности функционирования иммунной системы организма человека при различных внешних воздействиях включены в математические модели, предложенные Г. И. Марчуком в 1975 г. [1]. Эти модели основаны на фундаментальных механизмах иммунной защиты, сформулированных в клонально-селекционной теории Ф. Бернета [6].
В монографии Г. И. Марчука [1] предложена простейшая (базовая) модель заболевания и модели иммунного ответа на бактериальные и вирусные заболевания.
В простейшей модели иммунологии задействованы следующие переменные, которые являются непрерывными функциями: V(t) - концентрация антигенов (част./мл); C(t) - концентрация плазматических клеток (клетка/мл); F(t) - концентрация антител (част./мл); m(t) - относительная характеристика пораженного органа (доля разрушенных антигеном клеток в пораженной части органа-мишени, влияющая на ослабление жизнедеятельности организма).
Простейшая математическая модель построена на основе соблюдения баланса для каждой переменной, участвующей в иммунном ответе, и имеет вид
^ = ф-yF (t ))V (t),
dC (t)
dt
t,(m)aV (t-t) F (t-t)-|ic (C-C*),
dF (t)
dt
pC(t)-(^f -njV(t))F(t),
dm Tr, . . .
— = oV (t) -Hmm(t),
dt
(1)
92
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
где т - время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток.
Роль коэффициентов, входящих в систему (1), подробно описана в [1], а их значения при различных формах заболеваний приведены в табл. 1, воспроизводимой по [7].
Таблица 1
Параметр Значения при различных формах заболевания Размерность
субклинич. острая хроническая лет. исход
в 8 2 1 2 О 1
Y 10 0,8 0,8 0,8 мл част • сут
а 10000 10000 1000 10000 клет • мл част • молек • сут
Pc 0,5 0,5 0,5 0,5 о 1
P 0,17 0,17 0,17 0,17 молек клет•сут
n 10 10 10 10 молек част
P f 0,17 0,17 0,17 0,5 О 1
а 10 10 10 700 мл част • сут
Pm 0,12 0,12 0,12 0,12 о 1
C* 1 1 1 1 клет мл
T 0,5 0,5 0,5 0,5 сут
Модель (1) послужила предметом многочисленных исследований и обобщений [8]. Устойчивость модели (1) исследована в [1, 9].
В работах [10, 11] исследована устойчивость модели (1) с коэффициентами, зависящими от времени. Необходимость в таком исследовании обусловлена тем, что в течение болезни параметры модели меняются. Как видно из табл. 1, при переходе от одной формы заболевания к другой меняются коэффициенты в, у, а, рf, а.
В связи с этим представляет значительный интерес построение численных методов решения нелинейных уравнений иммунологии с коэффициентами, зависящими от времени. В работе [12] предложено и обосновано несколько таких методов.
В данной работе предложен численный метод решения систем нелинейных уравнений иммунологии, основанный на предварительном представлении системы дифференциальных уравнений в виде системы нелинейных интегральных уравнений, правые части которых составлены из неотрицательных операторов. Подобное представление позволяет доказать утверждения о неотрицательности решений простейшей математической модели и ма-
Physical and mathematical sciences. Mathematics
93
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
тематических моделей иммунного ответа на вирусные и бактериальные заболевания.
2. Вычислительные схемы простейшей (базовой) модели иммунологии
Рассмотрим базовую модель
dC (t)
dt
^ = (P(t )-Y(t )F (t ))V (t),
dt
, *
= ^(m)a(t)V(t - t)F(t -t) -\lc (t)(C(t) - C ),
dF (t)
dt
p(t )C (t) - (p f (t) + n(t) Y (t )V (t)) F (t),
dm(t) dt
= c(t)V(t) -Цт (t)m(t).
Представим систему (2) в виде
V(t) = V0 exp j J ((3(u) - Y(u)F(u))du \,
(2)
I 1 If 4 *
C(t) = expj —Jp(u)du l Co + J(C pc(u) +
\ u
\
+^(m(u))a(u)V(u-t)F(u -t))exp j Jp(s)ds|du F(t) = exp j — J (p f (u) + r\(u)Y(u)V(u))du l X
x
Fo + Jp(u)C(u)exp j J (pf (s) + n(s)y(s)V(s))ds ldu
(3)
m
l ' If ' \u 1 ^
(t) = exp j —J pm (u)du l mo + J a(u)V(u)exp j J pm (s)ds l du
\ 0 \ 1 0 10 \
где V0, F0, C0, m0 - начальные значения переменных V(t), C(t), F(t), m(t) при t = 0.
Очевидно, что V0 > 0, F0 > 0, C0 > 0, m > 0.
Кроме того, в живом организме C > 0.
Из представления (3) вытекает следующее утверждение.
Теорема 2.1. Пусть V0 > 0, F0 > 0, C0 > 0, m0 > 0, C* > 0. Тогда система уравнений (2) имеет неотрицательное решение.
94
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
Представление (3) позволяет построить итерационный процесс, на каждом шаге которого получаем неотрицательное приближение к решению.
В качестве шага итерационного процесса возьмем положительное число h, равное целой части запаздывания т: h = т/m, m = 1,2,...
Для определенности положим h = т .
Построим итерационный процесс для решения системы уравнений (3), располагая начальными значениями V0, С0, F0, m0 и V(t) = no(t), F(t) = П1 (t) при —т < t < 0, тогда
n—1
h X (P(kh)—y(kh )V(kh))
V(nh) = V0e k=0 ,
C(nh) = e
n—1
h X Vc (kh)
k=0
( k—1 Л
n—1 h Xvc (/h)
C0 + h X S(rn)a(kh)V((k — 1)h)F((k — 1)h)e /=0
V k=0
X
n—1
—h X (v f (kh)+n(kh)y(kh)V(kh))
F (nh) = e k=0 X
( k—1 ^
n—1 h X (v f (/h)+n(/h)Y(/h)V(/h))
F0 + h X p(kh)C(kh)e '=0
k=0
(4)
m(nh) = e
n—1
h X Vm (kh )
k=0
( k—1 Л
n —1 h X Vm (kh )
m0 + h X o(kh)V (kh)e 1=0
V k=0
n = 1, 2, ...
Здесь V (—h) = П0(—т), F (—h) = гц(—т).
В итерационном процессе (4) все сомножители при экспонентах по определению неотрицательны. Поэтому появление при вычислениях отрицательного сомножителя является вычислительной погрешностью. Для того чтобы ослабить влияние вычислительных погрешностей, приводящих к отрицательным значениям, введем оператор Р, определяемый формулой
P[ f (t)] =
f (t), если f (t) > 0, 0, если f (t) < 0.
Тогда итерационный процесс можно представить следующим образом:
V (nh) = V0 P
n—1
h X (P(kh)—y(kh)V(kh)) e k=0
C(nh) =P
n—1 /
—h X Vc(kh)
e k=0
c0 +
V
Physical and mathematical sciences. Mathematics
95
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
n-1 " k-1 TV h E Цс(lh)
h E ^(m)a(kh )V ((k - 1)h)F ((k - 1)h) • P e i=0 _
_ k=0 -J
F (nh) = P
n-1
-h E (цf (kh)+n(kh)y(kh)V(kh)) e k=0 X
f k-1 V
n-1 h E (Цf (ih)+n(ih)Y(ih)V(ih))
Fo + P h E (p( kh)C (kh)) P _ k=0 _e 1=0 _
V )_
m(nh) = P
n-1 f ' k-1 “ "\
-h E Цm (kh) n-1 h Em(kh)
e k=0 m0 + P h E °(kh)V(kh) • P e 1=0
V k=0 -)
(5)
n = 1, 2, ...
Напомним, что V(—h) = По(-h), F(-h) = гц(-h).
Вычислительные эксперименты продемонстрировали устойчивость и быстродействие вычислительной схемы.
Простейшая математическая модель позволяет исследовать влияние различных способов проведения терапии на характер протекания болезни.
Рассмотрим базовую модель, в которую включен оператор, отвечающий за проведение терапии. Для простоты предположим, что терапия проводится введением донорских антител. В этом случае модель представима в виде
dVjtL = (P(t) - Y(t) F (t))V (t) - y(t)V(t) F (t)V (t) + P(t)¥l(t)V0,
dt
dC (t)
dt
= ^(m)a(t)V( t - t)F( t -т) -ц ( t)(C(t) - C ),
dF (t)
dt
p(t )C (t) - (ц f (t) + n(t) Y (t )V (t)) F (t),
^ = °(t )V (t) -Цт (t )m(t), (6)
dt
где функция y(t) определяет динамику введения донорских антител или другой терапии; функция ^(t) определяет динамику заражения; константа
V о определяет концентрацию антигенов в зоне заражения.
96
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
Функция y(t) может быть импульсной в случае, если лечение проводится уколами, или кусочно-постоянной, если лечение проводится капельницами.
Функция ^(1) определяет способ заражения организма. Она может быть импульсной в случае единичных заражений. Отметим, что единичные заражения могут также задаваться начальными условиями.
Система уравнений (6) позволяет определить оптимальный способ проведения терапии. Численные эксперименты показывают, что эффективность лечения зависит от функции y(t).
В качестве примера рассмотрим случай разового заражения в момент времени = 0. Будем полагать, что начальное заражение равно
V0 = 2,9 • 10 19 (моль/мл), а максимально возможная для данного антигена
—12
концентрация, после которой наступает летальный исход, равна l = 10 (моль/мл). Положим в = 3, y = 0,8, а = 10000, цс = 0,5, р = 0,17, цу = 0,5,
п = 10, с = 700, цт = 0,12.
Численный эксперимент показывает, что при лечении инъекциями при любой периодичности уколов наступает летальный исход на 120-122-м часе после заражения.
При проведении лечения капельницами (20 капельниц с нарастающей длительностью от 10 до 20 мин в течение 10 суток) происходит полное выздоровление.
На рис. 1 представлена динамика размножения антигенов в течение первых пяти суток после заражения, по истечении которых наступает летальный исход. Терапия проводилась уколами.
На рис. 2 представлена динамика размножения антигенов в течение первых 10 суток после заражения при проведении лечения капельницами.
Из рис. 2 видно, что на 6-е сутки происходит перелом в состоянии больного и на 10 сутки происходит полное выздоровление.
Physical and mathematical sciences. Mathematics
97
Рис. 2
3. Вычислительная схема противовирусного иммунного ответа
Для простоты описания вычислительной схемы представим модель противовирусного иммунного ответа в следующем виде:
dVf (t)
dt
+
(Ivf (t)F(t) + 1vmm(t) + 1vc (t)(C — CV(t) - m(t))Vf (t):
= v(t )Cv (t) + nbcE (t )C V (t) E (t), dMv (t)
dt
+
aM(t) mv (t) _ Imv (t )M (t )Vf(t)’
+(bHE )(t) Mv (t) + b{pHE )(t) Mv (t) E (t) + a(HE )(t)) He (t ) = = bHE\(m(t))pH )(t) Mv (t-t(HE )) He (t -t(HE )) + a(HE )(t) HE,
LH >^^H
-p w—k w~w ' UH \4lv^\t) + aHl'
= bHB ^( m(t ))p(H )(t) Mv (t-T(H)) HB (t-T(H)) + a(H )(t) H*B,
+ (b(pHB )(t) Mv (t) B(t) + bHB )(t) Mv (t) + a(B )(t)) Hb (t ) =
^ + (b(E)(t) Mv (t) He (t) + Ьес (t )Cv (t) + ae (t)) E (t ) = dt r
= t’P')(t)"%(m(t))pE (t)MV (t — TE )HE (t — TE )E(t — TE ) + aE (t)E >
+(b(pB)(t) Mv (t) Hb (t) + aB (t)) B(t ) = dt
= bP)(tШm(t))pB (t)MV(t — TB)HB(t — TB)B(t — TB) + aB(t)B >
+ap (t) P(t ) =
dt
= ap (t )P* + bpp)(t %(m(t ))p p (t )Mv (t — Tp) Hb (t — Tp) B(t — Tp), (7)
98
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
dF (t) dt
+
(УFV (t)Vf (t) + aF (t))F(t) - pF (t)P(tX
dCv (t) dt
+
(a(t)Vf (t) + Ьсе (t)E(t) + bm (t))Cv (t) - o(t)Vf (t)C - o(t)Vf (t)m(t),
dm(t) dt
+ am (t)m(t) _ bCE (t)CV (t)E(t) + bm (t)CV (t)•
Пусть в момент времени t - 0 функции Vf (t), Mv (t), HB (t), E(t), B(t), P(t), F(t), Cv (t), m(t) принимают значения Vf (0) > 0, Mv (0) > 0, HB (0) > 0, E(0) > 0, B(0) > 0, P(0) > 0, F(0) > 0, Cv (0) > 0, m(0) > 0.
Пусть H - max(T*H),),Те ,Tв,Tp).
Пусть Mv (t) -Vmv (t), He (t) -Vhe (t), Hf (t) -Vhb (t),
E (t) = Ve (t), B(t) -у в (t) при -H < t < 0. Здесь уmv (t), Vhe (t), Vhb (t), Уе (t), Ув (t) - непрерывные неотрицательные функции, определенные на сегменте. Отметим, что Mv (0) -Уму (0), Не (0) -УнЕ (0),
Нв(0) -Унв (0), E(0) -Уе(0).
При этих начальных значениях решение системы уравнений (7) имеет
вид
Vf (t) - exp
L
-J(yVF(u)F(u) + yvM (u)M(u) + yVC (u)(C* - Cv(u) - m(u)jjdu > x
x
Vf (0) + J(v(u)CV(u) + nbCE (u)Cv (u)E(u)) exp J J(yVF (u)F(u)
0 10
+
+YVM (u)M(u) + Yvc (u) (c - Cv (u) - m(u)))du}du
Mv(t) - exp
-J ам (u)du > Mv (0)+J Ymv (u)M(u)Vf (u)exp < J ам (u)du
He (t) - exp
- J bH) (u)Mv (u) + bipHE) (u)Mv (u) E (u) + a(H) (u))du
H
E (0) + J(b^)(u)^(m(u))pH)(u)Mv (u -T^E))He (u -tJE))
+
+a(E)(u)He )exp
J (bH) (u )Mv (u) + b(pHE) (u)Mv (u) E (u) + aH )(u )du
Physical and mathematical sciences. Mathematics
99
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
Hb (t) = exp
- J bppB \u)Mv (u) B(u) + bH\u)My (u) + aH B(u)du
0
d
(
t
x
Hb(0) + J(bHBB(u)^(m(u))p{HB')(u)Mv (u-т^))Hb (u -
l 0
)+
+ a(B\«)H"B
\
exp <
J (bptB B(u)Mv (u) B(u) + bHB')(u)Mv (u) + aH( u)du
E (t) = exp I - J (bp) (u)Mv (u) HE (u) + bEE (u)Cv (u) + aE (u)) du j (Eo
t
+J (b>(fE) (u)^(m(u))pE (u)Mv (u -TE )HE (u - TE )E(u -TE ) +
0
u
J (bp)(u)Mv (u) HE (u) + bEC u))du
+
+aE (u)E ) exp
du
B(t) = exp
- J (bp^ (u)Mv (u) H( (u) + aв (u))du
(Bo +
t
+J(b{pB) (u%(m(u))pB (u)Mv (u - )H( (u -T()B(u -T() +
0
+a( (u)B )exp
J (b(pB)(u) Mv (u) H( (u) + a( (u ))du
P(t) = exp
-J ap (u )du
f t
P0 + J(b(pP) (u)^(m(u))pP (u)Mv (u -tp) x
l 0
x Hв (u — т p) B(u — т p) + ap (u) P
\ u \
exp< J ap (u)du • du
/ 0 /
F (t) = exp
t
- J (Yfv (u)vf (u) + aF (u))du
0
f
F0 +
l
+J P F (u) P(u) exp I J (Yfv (u)vf (u) + aF (u))du
100
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
Cv (t) = exp < -J (c(u)Vf (u) + дув (u) В (u) + bm (u ))du
> C0 +
V
u
+J(o(u)Vf(u)C -o(u)Vf(u)m(u))x
0
u \
x exp< I (c(u)Vf (u) + bCB (u)В(u) + bm (u))du • du
0 /
m(t) = exp<
-J am (u )du
!> x
( { u \
m0 + I (bCB (u)Cv (u)В(u) + bm (u)Cv (u))exp< 1 1 •du
V 0 0 /
(8)
Рассмотрим слагаемое o(u)Vf (u)(C - m(u)) из правой части предпоследнего уравнения.
Так как из биологических соображений следует, что рассмотрение мо*
дели иммунного ответа имеет смысл только при выполнении условия C > 1
*
(C — количество свободных (незараженных) клеток в органе-мишени), а 0 < m(u) < 1 по построению модели, то это слагаемое неотрицательно.
Как следует из системы уравнений (8), решение системы уравнений (7) неотрицательно при всех значениях t, t > 0 .
Теорема 3.1. Математическая модель иммунного ответа на вирусное заражение имеет неотрицательное решение при всех t > 0 .
Приступим к построению вычислительной схемы. Пусть h - наибольшее число такое, что задержки тH), тH),тв,тв,Тр кратны h тН) = n^ )h,
т^ = n((B)h, тв = nBh, тв = nBh, тP = nPh , где n^,nffi,пв,nB,nP - натуральные числа.
Для простоты обозначения в качестве шага вычислительной схемы возьмем h.
Замечание. В случае, если h - достаточно большое число, в качестве шага вычислительной схемы возьмем h = h / N, N - натуральное число.
Интегралы в правых частях системы уравнений (8) будем вычислять по квадратурным формулам левых прямоугольников. Это позволяет построить линейный итерационный метод решения системы уравнений (8). При различных заболеваниях задержки т^), т^р, тв, тв, тр имеют различные длительности [1].
Вычислительная схема, предназначенная для решения системы уравнений (8), имеет вид
Physical and mathematical sciences. Mathematics
101
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
n-1
Vf (nh) = exp <-h 2 ( Yvf (kh)F(kh) + Yvm (kh)M(kh) + YVC (kh) x
k=0 (
( n-1
x(c* - CV(kh) - m(kh)j) Vf (0) + h 2 (v(kh)CV(kh) + nbCKCV(kh)E(kh)
v
k=0
x
I k *
xexp | h2 (yvf (lh)F(Ih) + Yvm (lh)M(Ih) + Yvc (lh) (c -Cv (lh) -m(lh)
l=0
n-1
Mv(nh) = exp | -h 2 a M(kh)\ x
{ k=0 M I
x
n-1
MV(0)+h 2 YMV(kh)M(kh)Vf (kh)exp\h 2 aM(lh)
k=0
HE (nh) = exp I -h2 ((kh )MVV (kh) + b(E \kh)MV (kh) E (kh) + a^\kh))^x
He (0) + h2 (\kh( (kh )) }(kh))( HE (0)+
k=0
+h 2 ( (kh)t,{m (kh ))p(HE) (kh) )mv (kh -т(Н)) HE (kh -т(Н)) +aJE\kh) H*E) x x exp |h 2 (bH (lh)MV (lh) + b(E) (lh)MV (lh) E (lh) + a(H) (lh));
n -1
HB (nh) = exp - 2 <ь<рнB )(kh)MV(kh)B(kh) + bHB (kh)MV(kh) +
k=0
n-1
k=0
+aHB\kh))\x
H
n -1
B (0) + h 2 (bHB \kh)Z,{m (kh))\kh) Mvikh -V ))x
xHB (kh -THB)) + aHB) (kh)H*B ) x
x
n-1
k=0
HB (0) + h 2 (bHB) (kh)^(m (kh ))p(B) (kh) MV [kh -t(B )lHB[kh -t(B )) +
P)
TB)
TB)
+aV
HB) (kh) H*B) exp1 h 2f bpHB) (lh) MV (lh) B(lh)+bHB\h)MV (lh) + a(H (lh)
l=0
v k=0
102
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
n-1
E(nh) = exp i -h £ (bp)(kh)MV (kh)HE (kh) + bEC (kh)CV (kh) + aE (kh)) j j
к=0
( n-1
>
Eo + h £ (b(\kh)^(m (kh )) e (kh) Mv (kh -Xg) He (kh -Xg) E (kh -Xg)
+
V k=0
aE (kh)E )xexpi h £ () (lh)MV (k)HE (Ih) + bEC (lh)CV (Ih) + aE (Ih)
k
£
l=0
n -1
B(nh) = exp l -h £ (bf\kh)MV (kh)HB (kh) + aB (kh))l x
L k=0 J
(B0 + h£ ibk\khK(k(kh))pB(kh))x
V k=0
x
xMv (kh - Xb )Hb (kh - Xb )B(kh - Xb ) + aB (kh)B ) x
x exp jh £ ( kMV (Ih )HB (Ih) + aB (lh));
l n-1 ] ( n-1 , ( )
P(nh) = exp j -h £ ap (kh) \ xI P0 + h £ (bp \kh)t,(m(kh))pp(kh) x
j k=0 j V k=0
(9)
xMV (kh - Xp)HB (kh - Xp)B(kh - Xp) + ap(kh)P ) x exp \h £ a p (Ih) \;
l=0
n -1
F(nh) = exp i -h £ (((V(kh)Vf (kh) + aF(kh)) \ x
L k=0 J
( n-1
F0 + h £ PF (kh)P (kh) exp jh £ (y(V (lh )Vf (Ih) + a f (lh))
k=0
l=0
n -1
CV(nh) = expi -h £ (c(kh)Vf (kh) + bCE(kh)E(kh) + bm (kh)) \ x
L k=0
( n -1
x
C0 + h £ a(kh)Vf (kh) (c* - m(kh))x
V k=0
r k
x exp i h £ (c(lh)Vf (lh (+ bCE (lh) E (lh) + bm (lh))
L l=0
x
Physical and mathematical sciences. Mathematics
103
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
n-1
m(nh) = exp \ -h £ am (kh) [> x
k=0
X
( n-1 Л
m0 + h £ bCE (kh)CV (kh) E (kh) + bm (kh)CV (kh) k=0
exp<
am (lh)\
\l=0
n = 1, 2, ...
Здесь h - шаг итерационной схемы, выбранной таким образом, чтобы числа 0,6; 2,0; 3,0 были кратны h.
Отметим что при реализации вычислительной схемы (9) в соответствии с табл. 2 были использованы следующие начальные условия: при 0 < t < 0,6
he (t-Тр) = Vhe (t-Th )), Hb (t-tH°) = Vhb (t-ТнЬ и при 0,6 < t <~ значения He (t -tH)) и Hb (t -tH)) определяются из итерационного процесса (9); при 0 < t < 2 E (t-Те ) = ^E (t-Te ), B(t-Tb ) = =Wb (t-Tb ), а при 2 < t <ж значения E(t-Те) и B(t-Tb) определяются из итерационного процесса (9). Аналогично, при 0 < t < 3 значение P(t -Тр) = typ (t -Тр),
а при 3 < t < ^ значения P(t-Тр) определятся из итерационной схемы (9).
Таблица 2
Параметр, размерность Границы допустимых значений Выбранное значение параметра
о н 0,4-0,8 0,6
ТН^, сут 0,4-0,8 0,6
о н 2-3 2
Тв , сут 2-3 2
Тр, сут 3-4 3
Вычислительные эксперименты продемонстрировали устойчивость и быстродействие вычислительной схемы (9).
4. Вычислительные схемы иммунного ответа на бактериальное заболевание
Приведенные выше рассуждения распространяются на математические модели иммунного ответа на бактериальные заболевания. В связи с этим ниже ограничимся постановкой задачи и формулировкой результата.
В модели Г. И. Марчука иммунного ответа на бактериальные заболевания основными переменными являются: K(t) - количество патогенных бактерий в органе мишени; Mk(t) - количество стимулированных макрофагов в лимфоидной ткани органа-мишени; HB(t) - количество T-клеток-помощников данной специфичности; B(t) - количество B-лимфоцитов данной специфичности; P(t) - количество плазматических клеток, вырабатывающих
104
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
антитела данной специфичности; F(t) - количество специфических антител; m(t) - доля пораженных клеток органа-мишени.
Модель иммунного ответа на бактериальные заболевания имеет вид
dK (t)
dt
dMк (t)
dt
- (P(t) -Jkmm (t)-Y KF (t) F (t)) K (t) - 0 + aM(t) mk (t) = Imk (t )M (t) K (t X
+(biB)(t) Mk (t) + bfB )(t) Mk (t) B(t) + a H (t)) HB (t ) =
- bHB ^( m)pH\t) Mk (t -T(HB)) Hb (t-T(H)) + aH (t) HB,
+ (b(pB)(t) Mk (t) Hb (t) + ав (t)) B(t ) =
dt
- b<f)(tЖm)Pв(t)MK(t -TB)HB(t -TB)B(t -TB) + aв(t)B , dd + ap (t)P(t) - b{pp) (tШт)Мк(t -TP)HB (t - tp )B(t -tp ) + aP (t)P*,
dF (t) dt
+ (f(t)yFK(t)K(t) + aF(t))F(t) _ PF(t)P(t),
dd + am (t)m(t) = o(t)K(t). (10)
dt
Представляя решение системы (10) в виде, аналогичном тому, в котором в предыдущем разделе была представлена система (7) (система уравнений (8)), приходим к следующему утверждению.
Теорема. 4.1. Пусть коэффициенты системы уравнений (10) неотрицательны. Тогда решение системы уравнений (10) при неотрицательных начальных условиях неотрицательно.
Вычислительная схема решения системы уравнений (10) строится по той же схеме, что и вычислительная схема решения системы уравнений (7) и по этой причине не выписывается.
Список литературы
1. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты / Г. И. Марчук. - М. : Наука, 1991. - 304 с.
2. Nowak, M. A. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and virology / M. A. Nowak, R. M. May. - Oxford University Press, 2000. - 237 p.
3. Murray, J. D. Mathematical Biology / J. D. Murray // I. An Introduction. - 3rd edition. - Springer, 2002. - 576 р.
4. Murray, J. D. Mathematical Biology / J. D. Murray // II. Spatial Models and Biomedical Applications. - 3rd edition. - Springer, 2003. - 830 p.
5. Wodarz, D. Killer Cell Dynamics Mathematical and Computational Approaches to Immunology / D. Wodarz. - Springer Science + Business Media, LLC, 2007. - 220 p.
Physical and mathematical sciences. Mathematics
105
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
6. Бернет, Ф. М. Клеточная иммунология : пер. с англ. / Ф. М. Бернет. - М. : Мир, 1971. - 542 с.
7. Болодурина, И. П. Оптимальное управление динамикой взаимодействия иммунной системы человека с инфекционными заболеваниями / И. П. Болодурина, Ю. П. Луговскова // Вестник Самарского государственного университета. Сер. Естественнонаучная. - 2009. - № 8 (74). - С. 138-153
8. Ро манюха, А. А. Анализ данных и моделирование инфекционных заболеваний / А. А. Романюха, С. Г. Руднев, С. М. Зуев // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т. 2. Математическое моделирование / под ред. В. П. Дымникова. - М. : Наука, 2005. - С. 352-404.
9. Белых, Л. Н. Анализ математических моделей в иммунологии / Л. Н. Белых ; под ред. Г. И. Марчука. - М. : Наука, 1988. - 190 с.
10. Бойков, И. В. Устойчивость моделей противовирусного и противобактериального иммунного ответа / И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико-математические науки. - 2008. - № 4. - C. 47-61.
11. Бойков, И . В . Устойчивость решений дифференциальных уравнений / И. В. Бойков. - Пенза : Изд-во ПензГУ, 2008. - 244 с.
12. Бойков, И. В. Численные методы моделирования иммунного ответа на внешнее воздействие / И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева // Математическое и компьютерное моделирование естественнонаучных и социальных проблем : сб. ст. V Междунар. науч.-техн. конф. молодых специалистов, аспирантов и студентов. - Пенза : Изд-во ПГУ, 2014. - С. 101-109.
References
1. Marchuk G. I. Matematicheskie modeli v immunologii. Vychislitel'nye metody i eksper-imenty [Mathematical models in immunology. Computing methods and experiments]. Moscow: Nauka, 1991, 304 p.
2. Nowak M. A., May R. M. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and virology. Oxford University Press, 2000, 237 p.
3. Murray J. D. I. An Introduction. 3rd edition. Springer, 2002, 576 p.
4. Murray J. D. II. Spatial Models and Biomedical Applications. 3rd edition. Springer, 2003, 830 p.
5. Wodarz D. Killer Cell Dynamics Mathematical and Computational Approaches to Immunology. Springer Science + Business Media, LLC, 2007, 220 p.
6. Bernet F. M. Kletochnaya immunologiya: per. s angl. [Cellular immunology: translation from English]. Moscow: Mir, 1971, 542 p.
7. Bolodurina I. P., Lugovskova Yu. P. Vestnik Samarskogo gosudarstvennogo universi-teta. Ser. Estestvennonauchnaya [Bulletin of Samara State University. Series: Natural sciences]. 2009, no. 8 (74), pp. 138-153
8. Romanyukha A. A., Rudnev S. G., Zuev S. M. Sovremennye problemy vychislitel'noy matematiki i matematicheskogo modelirovaniya. T. 2. Matematicheskoe modelirovanie [Modern problems of calculus mathematics and mathematical modeling. Vol. 2. Mathematical modeling]. Moscow: Nauka, 2005, pp. 352-404.
9. Belykh L. N. Analiz matematicheskikh modeley v immunologii [Analysis of mathematical models in immunology]. Moscow: Nauka, 1988, 190 p.
10. Boykov I. V., Zakharova Yu. F., Dmitrieva A. A. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Fiziko-matematicheskie nauki [University proceedings. Volga region. Physical and mathematical sciences]. 2008, no. 4, pp. 47-61.
11. Boykov I. V. Ustoychivost' resheniy differentsial'nykh uravneniy [Stability of differential equation solutions]. Penza: Izd-vo PenzGU, 2008, 244 p.
106
University proceedings. Volga region
№ 2 (34), 2015
Физико-математические науки. Математика
12. Boykov I. V., Zakharova Yu. F., Dmitrieva A. A. Matematicheskoe i komp’yuternoe modelirovanie estestvennonauchnykh i sotsial’nykh problem: sb. st. V Mezhdunar. nauch.-tekhn. konf. molodykh spetsialistov, aspirantov i studentov [Mathematical and computer modeling of natural-science and social problems: proceedings of V International scientific and technical conference of young specialists, postgraduates and students]. Penza: Izd-vo PGU, 2014, pp. 101-109.
Бойков Илья Владимирович
доктор физико-математических наук, профессор, заведующий кафедрой высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: [email protected]
Захарова Юлия Фридриховна
кандидат физико-математических наук, доцент, кафедра высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: [email protected]
Дмитриева Алла Аркадьевна старший преподаватель, кафедра высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет (Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)
E-mail: [email protected]
Boykov Il'ya Vladimirovich Doctor of physical and mathematical sciences, professor, head of sub-department of higher and applied mathematics, Penza State University (40 Krasnaya street,
Penza, Russia)
Zakharova Yuliya Fridrikhovna Candidate of physical and mathematical sciences, associate professor, sub-department of higher and applied mathematics, Penza State University (40 Krasnaya street, Penza, Russia)
Dmitrieva Alla Arkad'evna Senior lecturer, sub-department of higher and applied mathematics, Penza State University (40 Krasnaya street,
Penza, Russia)
УДК 519.6 Бойков, И. В.
Об одном численном методе моделирования задач иммунологии /
И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико-математические науки. - 2015. -№ 1 (33). - С. 91-107.
Physical and mathematical sciences. Mathematics
107
